Les antifongiques ANEPF ANEPF ANEPF. Chapitre 2. ANEPF Antifongiques 23/10/02 15:49 Page 1 NEPF ANEPF

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1 ntifongiques 23/10/02 15:49 Page 1 Chapitre 2 N N F Les antifongiques N 1 PF PF

2 ntifongiques 23/10/02 15:49 Page 2 Chapitre 2 : Les antifongiques Troisième Partie N N NE F. INTRODUCTION Le choix d'un antifongique repose de préférence sur l'identification de l'agent pathogène isolé à partir des lésions. L'examen mycologique doit être effectué avant l'administration de tout traitement, ou après 15 jours d'arrêt de celui-ci en cas d'antifongique topique, et 2 mois d'arrêt en cas de solution filmogène ou de traitement systémique. En pratique, cet examen est à effectuer systématiquement avant de débuter un traitement par voie générale (principalement pour les onyxis, les teignes, et les candidoses buccales des sujets immunodéprimés), et devant une lésion d'aspect inhabituel, particulièrement s'il peut y avoir un doute sur l'agent responsable 1. RPPEL SUR LES MYCOSES a. candidoses Ce sont des affections fongiques cosmopolites dues à des champignons levuriformes du genre Candida, champignon unicellulaire et dont l'espèce la plus fréquente est Candida albicans, qui est saprophyte du tube digestif et des voies génitales de la femme. Plusieurs facteurs peuvent favoriser l'apparition de ces candidoses : l'âge (nouveau né et personnes âgées surtout), la grossesse, le diabète, l'obésité, les médicaments (corticoïdes, immunosuppresseurs, antibiotiques), mais aussi des facteurs locaux (humidité, macération, acidité). On a deux grands types de candidose : superficielle, viscérale ou systémique. Les candidoses cutanéo-muqueuses : - sur la peau : au niveau des plis (intertrigo) ; grand plis inguinal et sous mammaire ; petit plis digito-palmaire (3 ème espace interdigital puis s'étend) ; sur le visage (granulome à candida) rare, chez le sujet ayant eue une candidose digestive plus petit ou réaction allergique secondaire chez un sujet immunodéprimé, aspect de placard recouvert de croute sur le visage et les mains. - au niveau des ongles : périonyxis, aspect de bourrelet rouge inflammatoire douloureux, à la base de l'ongle - muqueuse buccale : muguet, surtout chez les jeunes enfants, favorisé par l'acidose et la déshydratation, diabète, les appareils dentaires. C'est un enduit crémeux, blanc au niveau de la langue et de la muqueuse buccale, peut facilement coloniser le tube digestif. La perlèche qui atteint la commissure des lèvres (uni ou bilatérale), contagieux, la peau devient sèche et squameuse, l'ouverture de la bouche est douloureuse. - au niveau digestif : atteinte oesophagienne, suite logique du muguet, entraîne des dysphagies, des brûlures. tteinte intestinale, suite a une antibiothérapie, entraîne des diarrhées et une déshydratation. - au niveau génito-urinaire : Vulvovaginite avec leucorrhée blanches abondantes et grumeleuses et prurit intense, balanopostite qui touche souvent le partenaire avec un enduit blanc dans le sillon balano-prepucial et une grande irritation, aussi au niveau péri-anal qui correspond à l'extension d'une candidose digestive avec un érythème très douloureux. Les candidoses systémiques profondes : Soit endogène si le foyer était digestif ou exogène. C'est une septicémie, les champignons colonisent reins, poumons, endocarde, méninges. La fièvre est forte, l'état général est très altéré, mortel si non traité. F N PF 2 N N

3 ntifongiques 23/10/02 15:49 Page 3 NE PF PF FPF N 3 F NE N N N On a aussi des candidoses allergiques, qui ont des manifestations respiratoires, cutanées (eczéma), conjonctivites, digestives, urinaires, articulaires. b. spergilloses Ce sont des mycoses le plus souvent respiratoires provoquées par des champignons filamenteux du genre aspergillus. Le plus souvent opportuniste, ces affections sont parfois mortelles. La contamination est aérienne, elle est favorisé par le nombre de spore présente dan s le milieu ambiant, les conditions climatiques (tropicales ou tempéré chaud), l'état de l'hôte (diminution de l'état général ou immunitaire, présence de prothèse ou de cavité résiduelle. Les aspergilloses respiratoires : - spergillome pulmonaire : développement dans une cavité tuberculeuse, provoque une toux, expectoration, fièvre, amaigrissement, hémoptysie récidivante pouvant être mortelle. - Bronchite aspergillaire : toux, expectoration - spergillose pulmonaire invasive ou septicémique : c'est la forme la plus grave, surtout chez le sujet immunodéprimé, résiste aux antiinfectieux, douleur, fièvre, expectoration L'aspergillose auriculaire ou otomycose : développement dans le conduit auditif externe, surtout si lésions préexistante, formation d'un bouchon et très rarement destruction du tympan. S'accompagne de prurit, douleur, bourdonnement voire problème auditif ; Les allergies aspergillaires : - alvéolite allergique extrinsèque : suite à l'inhalation massive de spores, entraîne le syndrome du poumon de fermier avec toux, dyspnée, fièvre, frissons, expectoration purulente. Peut conduire à une insuffisance respiratoire. - asthme aspergillaire c. Dermatophytoses Ce sont des mycoses cosmopolites dues à des champignons filamenteux kératinophyle, qui ne se développent que sur la couche cornée et les phanères. Trois genre sont responsables d'affections chez l'homme : epidermophyton, microsporum, trichophyton. Les dermatophytoses du cuir chevelu : TEIGNES - teignes tondantes qui touche principalement les enfants, provoque des plaques d'alopécie, mais la racine n'est pas atteinte ; disparaît en général à la puberté. - teignes tondantes à grandes plaques : due à microsporum, 1 à 5 plaques allant jusqu'à 5 cm de diamètre, arrondie, avec cheveux cassé court. - teignes tondantes à petites plaques : due à trychophyton, présence de nombreuses plaques de 1 cm de diamètre, d'aspect sale, squameuses. - teignes favique : lésions importante et alopécie définitive, touche enfant, godet favique qui fait tomber définitivement le cheveu. - teignes suppurées : dermatophytes peu adapté à l'homme, réaction inflammatoire, risque de surinfection. Touche cheveux, barbe Les dermatophytoses de l'ongle : ONYXIS Le champignon attaque par le bord libre de l'ongle puis envahit l'ongle. Celui-ci à un aspect épais au départ puis il devient pulvérulent, jaunâtre. Le traitement est très long

4 ntifongiques 23/10/02 15:49 Page 4 PF N N NE 4 N F F N N Les dermatophytoses de la peau glabre : epidermophytoses - en dehors des plis : herpès circiné, lésion erythémato-squameuse évoluant de façon excentrique, circulaire avec un centre clair et une périphérie active. Peut aussi se manifester par un bourrelet erythémato-squameuse prurigineux. - au niveau des grands plis : eczema marginé de HEBR, touche surtout les hommes, au niveau des aiselles et de l'aine. Les lésions sont prurigineuses et squameuses - au niveau des petits plis : au niveau des espaces interdigitaux des mains et des pieds, plus souvent chez l'adulte. Débute au 4 ème espace et évolue d. pityrasis versicolor C'est une affection due à une levure (malassezia furfur) qui représente la plus fréquente et la plus banales des mycoses. Ce champignon est toujours superficiel, il est lipophile (ne pas mettre de produit gras dessus) est affectionne les peau grasses. Caractérisé par des plaques disséminés sur le corps (surtout cou, bras, dos, cheveux), plus claire que la peau (achromiante) ou plus foncé (dyschromainte). Ces plaques s'élargissent, la peau se desquame mais ne saigne jamais. Si cette pathologie est bénigne, elle est néanmoins inesthétique et très récidivante. Le traitement associe des azolés en spray ou champoing et du sulfur de sélénium SELSUN. ttention au soleil, car la peau n'a plus de mélanine, et la repigmentation est longue (1 à 2 ans). B. LES NTIFONGIQUES 1. LES NTIFONGIQUES SYSTÉMIQUES - fluconazole TRIFLUCN cp, sol inj (hopital) Indiqué dans les candidoses buccales, oropharingées, systémiques et les cryptococcoses. Les effets indésirables sont : digestifs (nausées, flatulence, douleur abdominale), hépatique, hématologique, fièvre, alopécie. Interaction : c'est un inhibiteur enzymatique, contre indiqué avec cisapride, halofantrine - itraconazole SPORNOX gelules, sol buvable (PIH) Indiqué pour les mycoses superficielles à aspergillus, pytirasis et les dermatophyties ; les mycoses systémiques ou viscérales (aspergillose, candidose buccale et digestive chez l'immunodéprimé) Effets secondaires : nausées, dyspepsie, douleurs abdominales, constipation. ussi hypokaliémie, alopécie, troubles hépatiques et allergiques. Intéraction : Inhibiteur enzymatique contre indiqué avec bepridil,cisapride, triazolam, halofantrine. Prise pendant les repas. - kétoconazole NIZORL cp Indiqué dans les mycoses systémiques, viscérales, cutanéo-muqueuses, en curatif ou préventif chez l'immunodéprimé. Effets secondaires : troubles digestifs fréquents (nausée, vomissement, diarrhée), troubles hépatiques. Interaction : Inhibiteur enzymatique, contre indiqué avec bepridil,cisapride, statines, halofantrine. Prise pendant les repas.

5 ntifongiques 23/10/02 15:49 Page 5 F N NEP - flucytosine NCOTIL cp, sol inj Indiqué dans les mycoses systémiques sévères : candidoses, aspergilloses, cryptococcoses. Effets secondaires : allergies, troubles digestifs (nausée, diarrhée, vomissement), troubles hépatiques, cardiaques, hématologiques. Contre indiqué avec tous les médicaments ayant une toxicité hématologique. - griséofulvine FULCINE, GRISEFULVINE Indiqué pour dermatophyties (ongles, cheveux, peau) Effets indesirables : photosensibilisant, troubles cutanés, digestifs ( anorexie, modification du goût, nausée, diarrhée, soif), aussi des troubles hématologiques, hépatiques, neurologiques. Interaction : inhibiteur enzymatique, déconseillé avec ketoconazole et les contraceptifs oraux. Prise pendant un repas. - terbinafine LMISIL Indiqué dans l'onychomycose éte, due, dermatophyties, et les candidoses cutanées. Effets secondaires : troubles cutanées, digestifs ( perte du goût, nausée, anorexie, diarrhée, douleurs abdominales), arthralgie, myalgie, troubles hépatiques et hématologiques. Prise à distance des repas. - amphotéricineb BELCET, MBISONE, FUNGIZONE injectable Indiqué dans les aspergilloses, candidoses systémiques chez l'insuffisant rénal. Effets secondaires : troubles cardiovasculaires, hématologiques, hépatiques, pulmonaires, neurologiques, fièvre, frissons, perte de poids, myalgie, arthralgie. Contre indiqué avec les médicaments donnant des torsades de pointe. NB : pour les formes orales, prise en dehors des repas. 2. NTIFONGIQUES À USGE BUCCL OU DIGESTIF - amphotéricineb FUNGIZONE cp, sol buvable, lotion - nystatine MYCOSTTINE cp, sol buvable Très peu résorbé, indiqué pour les candidoses buccales ou digestives Nausée, vomissement Prise à distance des repas et des pansements gastriques ; - miconazole DKTRIN cp, gel buccal Indiqué dans les candidoses digestives, buccale Très peu resorbe, juste des troubles digestifs (nausée, vomissement) Prise en dehors des repas Interaction : inhibiteur enzymatique, contre indiqué avec astemizole, VK, cisapride, sulfamides hypoglycémiants. 3. NTIFONGIQUES À USGE LOCL - Les azolés : Miconazole DKTRIN, gel, poudre, lotion Econazole PEVRYL, DERMZOL, MYCO- PISYL crème, emulsion, spray, poudre Kétoconazole KETODERM gel moussant, sachet, crème Isoconazole FZOL crème, emulsion, poudre Sulconazole MYK creme, poudre, lotion, solutionfilmogène Omoconazole FONGMIL crème, poudre, lotion 5 F NE F N N

6 ntifongiques 23/10/02 15:49 Page 6 PF N N NE 6 N F F N N Oxiconazole FONX crème, spray, poudre Fenticonazole LOMEXIN crème Bifonazole MYCOR crème, spray, poudre ; MYCHOR ONYCHOSET (+urée donc keratolytique) Clotrimazole CNESTEN crème Sertaconazole MONZOLE crème Indiqué pour les candidoses cutanéomuqueuses (2 à 4 semaines), dermatophyties (2 à 3 semaines), pied d'athlète et intertrigo (2 à 6 semaines), teignes et kerions (1 à 3 mois), onychomychose (MYCOR ONYCHOSET ), pytirasis versicolor et dermatites seborrheiques ( pour le ketoconazole) utres produits : - amorolfine LOCERYL pour les onychomycoses ( 9 mois si orteils, 6 mois si ongles) - ciclopirox MYCOSTER (crème, poudre, solution alcoolique et filmogène) indiqué pour onychomycoses (solution filmogène), dermatophyties (sauf teignes), candidoses cutanées, pytirasis versicolor - terbinafine LMISIL crème Indiqué pour pytirasis versicolor, dermatophytoses (de la peau glabre, pied d'athlète), candidoses cutanées (intertrigo, perlèche, vulvite, balanite) - sulfur de sélénium SELSUN pour pytirasis versicolor, dermatites séborrhéiques. - acide undécylènique MYCODECYL pommade, poudre, solution pour dermatophyties - tolnaftate SPORILINE crème, lotion pour pytirasis versicolor 4. NTIFONGIQUES À VISÉE GYNÉCOLOGIQUE Les molécules : - tioconazole GYNO-TROSYD (prise unique) - febticonazole LOMEXIN (prise unique) - sertaconazole MONZOLE (prise unique) - omoconazole FONGREX (prise unique) - econazole GYNOPEVRYL 150mg et LP (prise unique si Lp, sinon 1 ovule 3 jours consécutifs) - isoconazole FZOL (1 ovules 3 jours consécutifs) - butoconazole GYNOMYK (1 ovules 3 jours consécutifs) - miconazole GYNODKTRIN ovule 100 et 400mg et gel si ovule à 400mg 1prise le soir sur 6 jours, si ovule à 100mg ou gel 1 prise matin et soir 7 jours - fenticonazole TERLOMEXIN 1 prise le soir 3 jours consécutifs - Nystatine MYCOSTTINE, POLYGYNX (avec néomycine et polymixine B) 1 à 2 cp le soir sur 3 semaine Indiqués pour les candidoses et les infections vaginales à bactéries gram négatif (azolés) Effets indésirables : irritation locale (picotement), allergie Contre indication : pour le miconazole avec les VK, les sulfamides hypoglycémiants En général, pour des traitements minutes ou sur de courtes périodes, le renouvellement quelques jours après augmente l'efficacité du traitement ; En cas d'échec ou de récidive, envisager un traitement par voie orale afin d'éliminer tous les foyers. Préférer une utilisation après les règles, et si le traitement à débuter avant les règles, ne pas l'interrompre devant l'apparition de celles-ci. Eviter les rapports, les tampons vaginaux, les savons à PH acide (préférer ceux à PH alcalin comme GYN-HYDRLIN )

7 ntifongiques 23/10/02 15:49 Page 7 F N NEP près avoir placé les ovules, rester couché pendant 15 minutes. Ne pas donner de solution contenant de l'alcool NB : pour POLYGYNX VIRGO, forme effilé adapté pour les jeunes filles ou les femmes vierges. C. STRTÉGIE THÉRPEUTIQUE DNS LES MYCOSES CUTNÉO-MUQUEUSES Trois grandes classes de champignons peuvent être responsables de lésions superficielles : les levures habituellement de type Candida, les dermatophytes et Malassezia furfur, et à chaque classe de champignons correspond un traitement préférentiel Le choix de l'antifongique doit reposer sur une identification du champignon responsable, et ce avant toute initiation du traitement (surtout pour la voie génerale), ou après arrêt de celui-ci (15 jours après un topique, 2 mois après une solution filmogène). 1. LES DERMTOPHYTOSES Seuls la peau et les phanères (ongles et cheveux) peuvent être atteints. Le choix de la voie d'administration de l'antifongique dépend de la localisation des lésions et de leur ancienneté. La voie systémique sera préférée en cas de teigne, d'onyxis avec atteinte matricielle, ou de lésions multiples, anciennes et/ou récidivantes. Parmi les traitements per os, on peut trouver actuellement : La griséofulvine (Griséfuline, Fulcine ), à la posologie de 500 mg à 1 g/j chez l'adulte, 10 à 20 mg/kg/j chez l'enfant le kétoconazole (Nizoral ) possède outre son activité antifongique une activité antiinflammatoire. Ses effets secondaires semblent moins fréquents qu'avec la griséofulvine, mais peuvent être graves (hépatite toxique, cytolytique et cholestatique donc bilan hépatique tous les 15 jours, ainsi que le respect d'un délai d'un mois entre un éventuel traitement par griséofulvine et la prise du kétoconazole. La posologie quotidienne est de 200 à 400 mg. la terbinafine (Lamisil ) est un nouvel antifongique de la classe des allylamines, ayant une activité fongicide sur les dermatophytes. Elle est prescrite chez l'adulte à la posologie de 250 mg/j (soit 1 comprimé). La voie locale est souvent suffisante à elle seule, ou bien en complément d'un traitement par voie systémique. Les spécialités disponibles sont nombreuses et appartiennent à des classes pharmacologiques différentes : * les imidazolés en représentent la majorité : bifonazole (mycor ) ; clotrimazole (Trimysten ) ; éconazole (Pévaryl ) ; fenticonazole (Lomexin ) ; isoconazole (Fazol ) ; kétoconazole (Kétoderm ) ; miconazole, (Daktarin ) ; omoconazole (Fongamil ) ; oxyconazole (Fonx ), sulconazole (Myk 1 % ) ; tioconazole (Trosyd ). * la ciclopyroxolamine (Mycoster ) est une pyridone disponible sous différentes formes galéniques. * le tolnaftate (Sporiline ). * l'amorolfine (Locéryl ) représente une nouvelle classe d'antifongiques, les morpholines, * la terbinafine (Lamisil ) représente la classe d'antifongiques, les allylamines. La tolérance locale de tous ces antifongiques est en règle générale excellente. 7 F NE F N N

8 ntifongiques 23/10/02 15:49 Page 8 PF N N NE 8 N F F N N La forme galénique est un critère important de choix : crème, gel, pommade, poudre, lait, et depuis peu solution filmogène et pommade en association à de l'urée sont disponibles selon les spécialités. Les crèmes et pommades sont préférées sur les peaux sèches, hyperkératosiques ; dans les intertrigos et pour les lésions suintantes, on utilise plutôt les gels et les poudres ; enfin les solutions filmogènes et l'association pommade urée sont réservées aux onyxis sans atteinte matricielle. La durée du traitement d'une dermatophytose (que celui-ci soit local ou général) dépend du site de l'infection : au minimum de 3 semaines pour un intertrigo simple ou une dermatophytie unique de la peau glabre, à 6 semaines en moyenne pour une teigne du cuir chevelu, et parfois 12 mois pour une onychomycose des orteils. 2. LES CNDIDOSES Elle peuvent être de localisation cutanée (plis), phanérienne (onyxis avec ou sans périonyxis), ou muqueuse (bucco-pharyngée, génitale). Plusieurs molécules antifongiques sont actives localement sur les Candida species : * les polyènes : amphotéricine B (Fungizone ), nystatine (Mycostatine ), dont l'absorption digestive est nulle ; * les dérivés imidazolés sont nombreux : bifonazole (mycor ) ; clotrimazole (Trimysten ) ; éconazole (Pévaryl ) ; fenticonazole (Lomexin ) ; isoconazole (Fazol ) ; kétoconazole (Kétoderm ) ; miconazole (Daktarin ) ; omoconazole (Fongamil ) ; oxyconazole (Fonx ) ; sulconazole (Myk 1 % ) ; tioconazole (Trosyd ) ; * la ciclopyroxolamine (Mycoster ) ; * l'amorolfine (Locéryl ) ; * la terbinafine (Lamisil ). La forme galénique de ces topiques est adaptée aux lésions candidosiques : * gel buccal pour les candidoses buccales ; * ovules gynécologiques pour les candidoses vaginales ou oropharyngées ; * suspension buvable ou comprimé d'un polyène pour une candidose du tube digestif ; * comprimés de miconazole (peu absorbé quand pris per os) pour une candidose du tube digestif ; * solution filmogène pour un onyxis sans atteinte matricielle ; * gel, solution ou poudre pour une candidose des plis ; * lait et crème pour une candidose des muqueuses et semi-muqueuses ; * l'association pommade à l'urée pour les onyxis. Rarement les candidoses superficielles nécessitent l'adjonction d'un traitement systémique : * les candidoses oropharyngées chez les sujets infectés par le VIH ne répondent pas aux traitements locaux ; il est habituel dans cette population à risque de prescrire du Triflucan (50 mg/j en première intention), ou du Nizoral (400 mg/j) dont l'absorption est souvent diminuée du fait d'une hypochlorhydrie gastrique ; * l'onyxis candidosique avec périonyxis nécessite un traitement par Nizoral (avec toutes les précautions d'usage) au moins jusqu'à stérilisation de la matrice ;

9 ntifongiques 23/10/02 15:49 Page 9 F N NEP * exceptionnellement certaines candidoses vaginales rebelles à tout traitement bien conduit peuvent bénéficier d'un traitement per os (seul le Nizoral est disponible dans cette indication). Il faut rappeler que les décontaminations digestives (à l'aide d'un anticandidosique non absorbable, polyène ou miconazole) peuvent avoir un intérêt dans la prévention des épisodes de candidoses vulvo-vaginales secondaires à la prise d'antibiotiques, mais plus rarement dans la prévention et/ou le traitement des candidoses vulvo-vaginales récidivantes. Cas particulier des onyxis mycosiques (sans préjuger de leur étiologie dermatophytique ou candidosique) : * les onyxis sans atteinte matricielle peuvent être traités localement avec succès : les crèmes ou gels peuvent être employés dans cette indication, mais les solutions filmogènes sont plus adaptées à l'ongle : certaines sont à application quotidienne (Mycoster ), d'autres à application hebdomadaire (Locéryl ). L'hyperkératose sous-unguéale est cependant un facteur limitant au succès d'un traitement par topique seul. L'mycor onychoset présente alors un intérêt en éliminant toute la surface unguéale pathologique en moins de 3 semaines. La durée du traitement varie selon l'étendue des lésions : elle peut aller de 3 mois à 1 an. * en cas d'atteinte matricielle ou éventuellement de périonyxis, le prélèvement mycologique est indispensable ; il permet d'authentifier l'agent responsable et ainsi de choisir l'antifongique par voie systémique le plus adapté. Trois spécialités sont disponibles : Le kétoconazole (Nizoral ) à la posologie quotidienne de 200 à 400 mg/j. Il est efficace, mais impose une surveillance rigoureuse des paramètres hépatiques (bimensuelle). La durée de ce traitement dépend de l'ancienneté des lésions, mais peut être raccourcie si les traitements locaux prennent le relais. La griséofulvine (Fulcine, Griséfuline ) à la posologie quotidienne de 1g/j chez l'adulte. Il semble que la durée totale du traitement soit plus longue qu'avec le kétoconazole et que sa tolérance générale soit souvent médiocre. La terbinafine (Lamisil ) à la posologie quotidienne de 250 mg/j. La durée de traitement parait raccourcie, allant de 6 semaines à 3 mois pour un onyxis des doigts et de 3 à 6 mois pour un onyxis des orteils. 3. PYTIRSIS VERSICOLOR Le traitement local est le plus souvent suffisant. Un dérivé imidazolé, ou la ciclopyroxolamine ou encore le tolnaftate et la terbinafine sont actifs sur cette levure lipophile. Le disulfure de sélénium (Selsun ) possède, outre une activité anti-séborrhéique, une activité antifongique contre cette levure. Les formes galéniques les plus adaptées sont le gel moussant, les lotions (pour les lésions du cuir chevelu associées) ou les solutions. La plupart des formes galéniques (lotions, crèmes, gels...) s'appliquent biquotidiennement pendant 15 jours. Seul le gel monodose (Kétoderm monodose ) est à application unique sur tout le corps y compris le cuir chevelu. 9 F NE F N N