Méthodes d explorations de la fonction rénale Intérêt et limites des formules permettant d estimer la fonction rénale

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1 Méthodes d explorations de la fonction rénale Intérêt et limites des formules permettant d estimer la fonction rénale Bertrand DUSSOL Faculté de Médecine - Marseille Septembre 2010

2 Moyens pour évaluer la fonction rénale Dosages sanguins de molécules éliminées par le rein : urée sanguine créatininémie cystatine C β2 microglobuline Mesure de la clairance de la créatinine endogène Formule permettant d estimer la clairance de la créatinine endogène (= formule de Cockcroft) Formules permettant d estimer le DFG (MDRD et CKD- EPI) [egfr] Mesures de référence isotopiques ou non isotopiques

3 Quelques rappels Fonction rénale = débit de filtration glomérulaire = quantité de sang filtré par les reins par unité de temps Débit de filtration glomérulaire (DFG) = 120 ml/min/1,73m 2 Le DFG reste assez stable dans le temps Conditions nécessaires pour qu une molécule circulant dans le sang soit un bon marqueur de la fonction rénale production constante et non influencée par des paramètres exogènes ou endogènes Élimination exclusive par filtration glomérulaire élimination extrarénale élimination rénale influencée par une sécrétion tubulaire ou une réabsorption tubulaire Aucune des molécules utilisées pour évaluer la fonction rénale (urée, créatinine, cystatine C, β2 microglobuline) ne remplit ces conditions

4 Urée sanguine Très mauvais marqueur de la fonction rénale Production n est pas constante la production augmente en cas : alimentation riche en protéines animales catabolisme musculaire (infection, chirurgie, corticoïdes, hémorragie digestive ) à l inverse, la production diminue si dénutrition, régime végétarien Elimination se fait par filtration glomérulaire mais il existe une réabsorption tubulaire très variable diurèse de faible volume réabsorption polyurie réabsorption A ABANDONNER +++

5 La créatininémie Production : pas constante catabolisme de la créatine du muscle squelettique ++++ chez les bodybuilders, sportifs myopathies, amputation alimentation (protéines animales) *peu de variations de production chez le même sujet à l état stable *variations de production bien moindre que celles de l urée Elimination (chez le sujet sain à fonction rénale normale) : filtration glomérulaire très faible sécrétion tubulaire très faible élimination par voie digestive

6 Facteurs modifiant la production de créatinine Facteur Âge Sexe féminin Race (référence : race blanche) Noire Hispanique Jaune Mode de vie Musculation Amputation, myopathies Obésité Affections chroniques Malnutrition, inflammation (cancer, maladies cardiovasculaires, hospitalisation) Maladies neuromusculaires Régime alimentaire Type végétarien Type carné Type protéine végétale ou poisson ou œuf Effet sur la créatinine sérique Diminution (sarcopénie du sujet âgé) Diminution Augmentation Diminution Diminution Augmentation Diminution Pas de modification Diminution Diminution Diminution Augmentation Pas de modification Masse musculaire Les variations de la masse musculaire (+++) sont le principal facteur de la variation de génération de la créatinine.

7 La créatininémie Influence de la masse musculaire Créatinémie à 115 µmol/l (= 13 mg/l) Cockcroft à 75 ml/min/1.73m 2 chez un homme de 40 ans pesant 80kg/180cm Cockcroft 39 ml/min/1.73m 2 chez une femme de 40 ans pesant 55 kg/155 cm

8 Facteurs modifiant l élimination de la créatinine Facteurs Insuffisance rénale Insuffisance rénale Médicaments (cimétidine, ranitidine et triméthoprime) Effet sur la créatinine sérique Augmentation de la sécrétion tubulaire baisse de la créatinine sérique Augmentation de la sécrétion digestive baisse de la créatinine sérique Diminution de la sécrétion tubulaire augmentation de la créatinine sérique

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10 Créatininémie : méthodes de dosages et standardisation Méthodes de dosage méthode de Jaffé mais interférences avec des chromogènes (protéines, corps cétoniques, bilirubine ) méthode enzymatique : plus spécifique (moins d interférences) valeurs < Jaffé spectrométrie de masse Spectrométrie de masse limitation des biais de mesure standardisation par rapport à des échantillons de référence conservés au National Institute of Standards and Technology (NIST) Les labos américains utilisent la spectrométrie de masse avec des automates calibrés sur les échantillons du NIST

11 Au total sur la créatininémie Créatinine n est pas un marqueur idéal de la fonction rénale sa production dépend de la masse musculaire +++ et de l alimentation son élimination n est pas strictement par filtration glomérulaire Créatininémie à interpréter en fonction de la masse musculaire (sur-estimation de la fonction rénale chez le sujet peu musclé) mauvais marqueur de l insuffisance rénale débutante Facilité de dosage +++ et standardisation Elle permet : le calcul de la clairance de Cockcroft le calcul du DFG estimé par MDRD et CKD-EPI

12 Cystatine C Initialement : production de cystatine C constante par toutes les cellules nucléées élimination par filtration glomérulaire exclusive Mais : production est influencée par : IMC élevé tabagisme sdr inflammatoire (CRP élevée) dysthyroïdie traitement corticoïdes élimination rénale n est pas exclusive Dosages non standardisés Dosages couteux

13 β2 micro-globuline Production de β2 micro-globuline très variable influencée par : les infections les cancers Elimination par filtration glomérulaire exclusive et aucune élimination extra-rénale Dosages non standardisés Dosages immunologiques couteux

14 Clairance de la créatinine endogène Intérêt théorique : mesure quantitative de la quantité de sang épuré de créatinine en dosant la créatininurie par unité de temps Clairance calculée (U.V/P) : U = [créatinine u] V = vol des urines/j P = [créatinine sg] U.V = la créatinurie sur 24 heures 3 problèmes : le recueil complet des urines (+++) les fluctuations physiologiques de la créatinurie d un jour à l autre problèmes déjà évoqués concernant la production et l élimination extra-rénale de la créatinine EXAMEN à ABANDONNER

15 Formule de Cockcroft (1) Formule de Cockcroft : estimation de la clairance de la créatinine endogène Elle donne une estimation plus précise de la fonction rénale que la créatinémie car elle introduit 2 éléments qui permettent d approcher la masse musculaire : le poids corporel l âge

16 Formule de Cockcroft (2) Chez la femme = (140 - âge) x Poids/créatinine (µmol/l) x 1.04 Chez l homme = (140 - âge) x Poids/créatinine (µmol/l) x 1.23 Influence de l âge.

17 Formule de Cockcroft (3) Etude de Cockcroft : 250 malades hospitalisés (en situation instable) 4% de femmes (le coefficient de correction est arbitraire) âgés de 18 à 92 ans (mais peu de sujets jeunes et de > 70 ans) Bonne corrélation globale entre la clairance de la créatinine endogène et la clairance estimée par la formule

18 Clairance calculée avec la formule de Cockcroft Bonne corrélation entre la clairance de la créatinine endogène et la créatininémie pour l ensemble de la population mais dispersion des valeurs à l échelon individuel Clairance de la créatinine endogène

19 Formule de Cockcroft (4) Il faut rapporter la valeur à la surface corporelle Formule de la surface corporelle : Poids x Taille/3600 Clairance : Cockcroft x Surface/1.73 m 2 Valeur Normale : 120 ml/min/1.73 m 2

20 Quand utiliser la formule de Cockcroft? Chez l adulte entre 25 et 75 ans +++ formule mal évaluée chez le vieillard l enfant et l adolescent la femme enceinte Dont le poids reflète la masse musculaire non oedémateux valeur inconnue pour un indice de masse corporelle > 30 ou < 20 (obèse, anorexique) pas de maladie musculaire ou neuromusculaire non amputé

21 Clairance de Cockcroft (5) Sous estimation de la fonction rénale chez le sujet âgé permet d éviter le piège classique de la surestimation de la fonction rénale Surestimation chez le sujet jeune et l obèse

22 Au total : formule de Cockcroft (6) Elle a plein de défauts estimation de la clairance de la créatinine endogène mise au point chez des hommes d âge moyen elle fait 2 paris : le poids corporel reflète la masse musculaire le vieillissement est associé à une diminution de la masse musculaire dispersion des valeurs à l échelon individuel Malgré ces défauts, il faut UTILISER la FORMULE de COCKCROFT +++ car elle gomme une partie des défauts (encore plus grands) de la créatininémie

23 Estimation du DFG par la formule MDRD MDRD : Modification of Diet in Renal Disease* Essai ayant comparé un régime pauvre en protéine à un régime normal en protéine sur l évolution du DFG chez 840 malades ayant une insuffisance rénale chronique Mise au point de la formule à partir des DFG mesurés (Iothalamate I 125 ) et des caractéristiques cliniques et biologiques (IMC, âge, sexe, créatinémie, urée, albuminémie) * N Engl J Med 1994

24 Estimation du DFG par la formule MDRD avant standardisation du dosage de la créatinine Formule MDRD complète initiale : 170 x créatinine -0,999 ser x age -0,176 x 0,762 ( ) x 1.18 (race noire) x BUN -0,170 ser x Alb +0,318 ser Formule MDRD abrégée initiale : 186,3 x créatinine -1,154 ser x age -0,203 x 0,742 ( ) x (race noire) La créatinine sérique est en mg/dl MDRD n a pas à être corrigée pour la surface corporelle +++

25 Estimation du DFG par la formule MDRD après standardisation du dosage de la créatinine Formule MDRD complète avec dosage créat standardisée : 161,5 x créatinine ser stand -0,999 x age -0,176 x 0,762 ( ) x 1.18 (race noire) x BUN ser -0,170 x Alb ser +0,318 Formule MDRD abrégée avec dosage créat standardisée : 175 x créatinine ser stand -1,154 x age -0,203 x 0,742 ( ) x (race noire)

26 MDRD : avantages et défauts Avantages : estimation du DFG et non pas de la clairance de la créatinine endogène +++ large panel de patients (homme/femme, âge varié) ayant une insuffisance rénale chronique suivi longitudinalement nombreux paramètres (masse corporelle, race..) pris en compte Défauts : toujours basée sur la créatininémie (avec ses défauts impossible à gommer totalement) applicabilité incertaine en l absence d insuffisance rénale défaut technique : complexité

27 r 2 = 0.88 r 2 = 0.83

28 Comparaison MDRD versus Cockcroft Plusieurs grandes études comparent les 2 formules par rapport à une mesure de référence (inuline) Chez le sujet avec fonction rénale normale : MDRD et Cockcroft font match nul Chez le sujet avec DFG < 60 ml/min/1.73m 2 : les résultats sont discordants mais discrète supériorité de MDRD

29 Limites du Cockcroft et de MDRD Fonction rénale normale Valeurs extrêmes de l âge Valeurs extrêmes de poids Diminution de la production de créatinine : maladies du muscle squelettique paraplégie, quadriplégie régime végétarien cirrhose hépatique dénutrition Insuffisance rénale aiguë

30 Estimation du DFG par la formule CKD-EPI 2009; 150: CKD-EPI : Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 26 études au cours desquelles le DFG avait été mesuré par une méthode de référence (iothalamate-i 125 et autres ) chez plus de participants Mise au point de la formule à partir des DFG mesurés et des caractéristiques cliniques et biologiques (âge, sexe, race, et créatinémie standardisée)

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32 Comparaison MDRD versus CKD-EPI Peu d études qui comparent les 2 formules par rapport à une mesure de référence (iothalamate) Chez le sujet avec DFG < 60 ml/min/1.73m 2 : MDRD et CKD-EPI font match nul Chez le sujet avec fonction rénale normale : CKD-EPI plus précise que MDRD quelque soit le type de malade (âge, sexe, diabète, transplanté rénal, IMC) à confirmer par d autres études

33 Mesures de référence isotopiques et non isotopiques Ces techniques sont le Gold standard d évaluation du DFG (clairance de l inuline, iohexol, iothalamate-i 151, clairance de l EDTA-Cr 51 ) Réalisation difficile, coûteux Réservé aux protocoles dans des laboratoires spécialisés maîtrisant les techniques

34 Conclusions L évaluation de la fonction rénale reste un challenge en 2010 Créatininémie et les formules qui l utilisent (Cockcroft, MDRD et CKD-EPI) sont les seuls moyens utilisables en pratique courante Il faut connaître les limites des formules ++++ La fonction rénale doit toujours être intégrée dans un contexte clinique

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