6. Radiothérapie du sein après chirurgie mammaire conservatrice

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1 6. Radiothérapie du sein après chirurgie mammaire conservatrice La liste des membres du Comité directeur se trouve en page SF94, et la liste des personnes qui ont contribué à la rédaction de ce document, en page SF46. Approuvé par l Association canadienne des radiologistes. Ce guide a fait l objet d un examen par les pairs. Ce guide est une adaptation d un document publié dans Prévention & contrôle en cancérologie 1997;1(3): L adaptation est publiée avec la permission de la Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative, qui détient le droit d auteur du document original. Le Comité directeur des guides de pratique clinique pour la prise en charge et le traitement du cancer du sein Résumé Objectif : Aider les médecins et leurs patientes à choisir les meilleures stratégies d irradiation mammaire après une chirurgie mammaire conservatrice (CMC) pour cancer du sein primaire. Résultats : Contrôle local, survie, qualité de vie, effets secondaires de l irradiation, résultats sur le plan esthétique. Preuves : Revue de la littérature à l aide de MEDLINE (1966 au 1 er janvier 1997) et CAN- CERLIT (1983 au 1 er janvier 1997). Les preuves sont classées en cinq niveaux (page SF3). Avantages : Réduction du nombre de récidives locales. Inconvénients : Effets secondaires de l irradiation. Recommandations : On doit conseiller aux femmes qui subissent une CMC de se soumettre à une radiothérapie postopératoire du sein. Omettre la radiothérapie après une CMC accroît presque toujours le risque de récidive locale. Les contre-indications de l irradiation mammaire comprennent la grossesse, une irradiation mammaire antérieure (notamment par la technique «en mantelet» pour la maladie de Hodgkin) et l incapacité de se coucher à plat sur le dos ou de placer le bras en abduction. La sclérodermie et le lupus érythémateux aigu disséminé constituent des contre-indications relatives. Le schéma le plus courant au Canada est l administration d une dose totale de 50 Gy en 25 fractions sur l ensemble du sein sans surdosage sur le lit de la tumorectomie lorsque les marges sont saines. D autres schémas prévoient des doses variant entre 40 Gy en 16 fractions délivrées à l ensemble du sein avec ou sans surdosage d irradiation et 45 Gy en 25 fractions avec un surdosage de 16 Gy en 8 fractions au niveau du siège de la tumeur primitive. Le rôle du surdosage d irradiation dans le lit de tumorectomie n a pas encore été élucidé. On recommande d irradier l ensemble du sein plutôt qu une partie. Lorsque des décisions thérapeutiques sont prises, il faut que les patientes soient informées des complications aiguës ou tardives éventuelles de la radiothérapie. Les médecins devraient suivre les schémas thérapeutiques standard afin de réduire au minimum les effets secondaires de l irradiation. L irradiation locale du sein devrait commencer le plus tôt possible suivant l intervention chirurgicale et au plus tard douze semaines après la chirurgie, sauf lorsque la radiothérapie est précédée d une chimiothérapie. Toutefois, on n a pas encore déterminé l intervalle idéal entre la CMC et le début de l irradiation. L ordre idéal dans lequel devraient être administrées la chimiothérapie et la radiothérapie n est pas très clair dans le cas des patientes qui sont également candidates à la chimiothérapie. Dans la plupart des centres, la chimiothérapie précède généralement la radiothérapie. Certains centres appliquent des protocoles chimiothérapeutiques particuliers en même temps que la radiothérapie. Rien ne prouve qu une telle pratique améliore les résultats, et les risques de toxicité sont augmentés, en particulier dans le cas des protocoles qui contiennent de l anthracycline. Il importe d offrir aux patientes l occasion de participer à des études cliniques, lorsque c est possible. Validation : Les premières ébauches de ce guide ont été révisées, débattues et approuvées par le Breast Disease Site Group de la Ontario Cancer Treatment and Research Foundation. Le guide a ensuite été révisé par un comité de rédaction, par des lecteurs principaux experts et par des lecteurs secondaires choisis dans toutes les régions du Canada. La version finale a été approuvée par le Comité directeur. Le guide est le fruit d un consensus parmi tous ces collaborateurs, et il a été approuvé par l Association canadienne des radiologistes. Commanditaire : Le Comité directeur des guides de pratique clinique pour la prise en charge et le traitement du cancer du sein a été constitué par Santé Canada. Complété : Le 1 er juillet 1997 SF Association médicale canadienne (texte et résumé)

2 Radiothérapie du sein après chirurgie mammaire conservatrice Environ 80 % des femmes qui consultent pour un cancer du sein présentent des lésions traitables par chirurgie mammaire conservatrice (CMC). Des études randomisées ont démontré que sur le plan de la survie, la CMC donne d aussi bons résultats que la mastectomie (voir le guide n o 3) et que cette technique chirurgicale est de plus en plus populaire. Un certain nombre d études cliniques conduites dans les normes et portant sur le rôle de l irradiation mammaire à la suite d une CMC sont maintenant terminées. Le présent guide vise à aider la patiente et ses médecins à prendre les décisions les plus judicieuses sur le plan clinique et les plus acceptables sur le plan personnel concernant la radiothérapie administrée après une CMC d un cancer du sein invasif. Le traitement d un carcinome canalaire in situ est abordé dans un autre guide (guide n o 5). Nous ne traiterons pas non plus, dans le présent document, de l irradiation ganglionnaire axillaire. Le présente guide vise principalement à faciliter la prise de décisions éclairées. Nous avons déjà souligné à quel point il importe de présenter les faits clairement, posément et avec empathie (voir guides 1, 2, 3, 5 et 9) et fait ressortir l importance d un bon soutien psychosocial à toutes les étapes du diagnostic et du traitement (voir guides 2 et 9). Méthode Tel qu indiqué dans l introduction de ce document, ce guide est le fruit d un processus de revues et révisions successives. La version originale se fonde sur le Evidence based recommendation report for breast irradiation following breast conserving surgery rédigé pour le compte du Ontario Provincial Disease Site Group par les auteurs dont le nom figure au présent document. Ce rapport a par la suite été mis à jour et publié 1. Le guide a ensuite été revu par un comité de rédaction composé de six membres du Comité directeur des guides de pratique clinique pour la prise en charge et le traitement du cancer du sein, puis par deux lecteurs principaux experts. Il a enfin été révisé à nouveau et revu par le Comité directeur, puis transmis à 15 lecteurs secondaires choisis dans toutes les régions du Canada, soit des médecins de famille, des infirmières, des patientes atteintes d un cancer du sein et des oncologues (médecins, chirurgiens et radiologistes). À toutes les étapes, les changements ont été revus par le D r Whelan. Le document final révisé et approuvé par l ensemble du Comité directeur est le fruit d un consensus parmi tous ces collaborateurs. Les preuves se basent sur une revue de la littérature de langue anglaise effectuée à l aide des bases de données MED- LINE pour la période de 1966 au 1 er janvier 1997 et CAN- CERLIT pour la période de 1983 au 1 er janvier Les mots clés utilisés étaient les suivants : breast neoplasms, segmental mastectomy, lumpectomy, breast conservation, radiotherapy, irradiation, clinical trials, research design, practice guidelines et meta-analysis. Nous avons également dépouillé les bibliographies accompagnant les recensions publiées récemment et retenu les articles pertinents. La première version de ce guide a été préparée par les mêmes auteurs que le document ontarien; en conséquence, le contenu et les conclusions des deux documents concordent généralement, et les termes de certaines sections sont souvent similaires 1. Recommandations (y compris données probantes et raisons d être) Rôle de la radiothérapie après chirurgie mammaire conservatrice (CMC) On doit conseiller aux femmes qui subissent une CMC de se soumettre à une radiothérapie postopératoire du sein. Il existe des preuves de niveau I indiquant que l irradiation mammaire postopératoire réduit la fréquence des récidives locales et que le taux de survie est équivalent à celui obtenu après une mastectomie Dans le cadre de l étude B-06 du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), 2105 femmes atteintes d une tumeur au sein de 4 cm ou moins de diamètre avec ou sans envahissement ganglionnaire ont été réparties en trois groupes de traitement : a) mastectomie radicale modifiée, b) tumorectomie associée à un évidement axillaire et suivie d une irradiation locale du sein ou c) tumorectomie associée seulement à un évidement axillaire 2 4. Après une période médiane de suivi de 12,5 années, on n observait aucune différence sur le plan de la survie entre les trois groupes de traitement étudiés 4. Chez toutes les patientes qui avaient subi une tumorectomie ainsi qu une irradiation mammaire locale de 50 Gy en cinq semaines sur l ensemble du sein, le taux de récidive locale était toutefois beaucoup plus bas que chez les patientes dont le traitement s était limité à une tumorectomie (10 % contre 35 %, p < 0,001) 4. Dans le cas des patientes ne présentant pas d envahissement ganglionnaire qui avaient subi uniquement une tumorectomie, le taux de récidive locale avec ou sans radiothérapie adjuvante s établissait à 12 % et à 32 %, respectivement; les patientes présentant un envahissement ganglionnaire qui avaient également été soumises à une chimiothérapie ont obtenu des taux de récidive locale de 5 % avec radiothérapie et de 41 % sans radiothérapie (preuves de niveau I). Dans une étude suédoise, 381 femmes atteintes d une tumeur primaire du sein de 2 cm de diamètre ou moins, sans envahissement ganglionnaire, ont été suivies après traitement. Après segmentectomie, les patientes ont subi une irradiation mammaire (54 Gy en cinq semaines sur tout le sein) ou n ont pas subi de radiothérapie 5,6. Après un suivi de cinq ans, on relevait un taux plus faible de récidive locale chez le groupe irradié (2,3 %) que chez le groupe non irradié (18,4 %, p < 0,0001) 5. La survie était la même dans les deux groupes de traitement (preuves de niveau I). Dans une étude canadienne, 837 patientes ne présentant aucun envahissement ganglionnaire qui avaient subi une tumorectomie ont été réparties au hasard en deux groupes, l un recevant une irradiation mammaire (40 Gy en 16 fractions pendant trois semaines sur l ensemble du sein, en plus d un surdosage d irradiation locale de 12,5 Gy en cinq fractions SF41

3 Le Comité directeur pendant une semaine délivrés sur le siège primitif), l autre aucune radiothérapie 7. Le taux de récidive mammaire locale après 7,6 ans était de 35 % dans le groupe non irradié et de 11 % dans le groupe irradié (p < 0,001) 8. La survie globale était similaire dans les deux groupes (preuves de niveau I). Dans une étude italienne, 579 femmes atteintes d une tumeur de moins de 2,5 cm de diamètre avec ou sans envahissement ganglionnaire ont été réparties au hasard en deux groupes, un groupe recevant une quadrantectomie suivie d une irradiation mammaire (50 Gy en 20 à 25 fractions délivrées sur tout le sein ainsi qu un surdosage d irradiation dans le lit de tumorectomie de 10 Gy en cinq fractions) et l autre recevant une quadrantectomie sans radiothérapie 9. Après une période médiane de suivi de 39 mois, le taux de récidive locale était de 0,3 % dans le groupe irradié et de 8,8 % dans le groupe témoin (p = 0,001). La survie globale était similaire dans les deux groupes de traitement (preuves de niveau I). Dans une étude écossaise, 585 femmes présentant une tumeur primaire du sein de 4 cm de diamètre ou moins ont été réparties au hasard après une CMC et un traitement systémique en deux groupes, le premier recevant 50 Gy en 20 à 25 fractions avec un surdosage d irradiation dans le lit de tumorectomie, et l autre ne subissant aucune radiothérapie 10. Après six ans, il n existait aucune différence dans la survie globale, mais on observait une réduction significative des taux de récidive locorégionale dans le groupe irradié comparativement au groupe non irradié (5,8 % contre 24,5 %, respectivement, p = 0,05) (preuves de niveau I). Les résultats de la méta-analyse des Early Breast Cancer Trialists sont en accord avec les conclusions des cinq études susmentionnées. La réduction du risque de récidive locale après une radiothérapie s établissait à 75 %, sans effet significatif sur la survie (preuves de niveau I) 11. Dans la plupart de ces études, les récidives locales ont été traitées par mastectomie, malgré une politique de réexcision suivie d une irradiation mammaire en cas de récidive locale chez les patientes traitées exclusivement par tumorectomie 5,7,9. Dans l étude suédoise 5, le taux général de mastectomie après récidive locale dépassait 80 %; dans l étude canadienne 7, il se situait à environ 50 % et dans l étude italienne, à 40 % 9. Omettre la radiothérapie après une CMC accroît presque toujours le risque de récidive locale. Y a-t-il des situations où le risque de récidive est si faible qu on peut omettre sans danger l irradiation? La probabilité de récidive locale en l absence de radiothérapie est moins élevée lorsque les tumeurs sont petites (moins de 2 cm de diamètre) et lorsque les patientes ont plus de 50 ans (preuves de niveau I). Le fait d omettre l irradiation après une CMC accroît toutefois considérablement le risque de récidive locale, même dans ces cas. L étude canadienne sur le rôle de l irradiation mammaire après une tumorectomie chez les patientes ne présentant aucun envahissement ganglionnaire a révélé que les patientes de 50 ans et plus qui étaient atteintes d une tumeur de 2 cm ou moins de diamètre constituaient peut-être un groupe à faible risque 7. Il reste que le taux de récidive locale dans ce groupe, traité exclusivement par tumorectomie, s élevait à 22 % après une période médiane de suivi de 7,6 ans 8. De même, lors du suivi ultérieur de patientes participant à l étude B-06 du NSABP, on a constaté que même si la taille de la tumeur permettait de prévoir une récidive locale, le risque de récidive après une CMC en l absence d envahissement ganglionnaire chez les patientes atteintes d une tumeur de 1 cm ou moins de diamètre se situait toujours à 25 % après 8,5 ans (preuves de niveau III) 12. Lorsque l exérèse est plus large, les patientes courent aussi un risque un peu plus faible (preuves de niveau III). Dans l essai mené par le Uppsala-Örebro Breast Cancer Study Group, on n a recruté que les patientes atteintes de tumeurs de 2 cm ou moins de diamètre sans envahissement ganglionnaire qui ont été traitées par segmentectomie, intervention jugée plus étendue que la CMC et comparable à la quadrantectomie. Le taux actuariel de récidive mammaire locale chez les patientes traitées exclusivement par chirurgie s établissait à 7,6 % après trois ans, et à 18,4 % après 5 ans 5,6. Dans l étude de Milan portant sur des patientes traitées par quadrantectomie, le taux de récidive locale après le traitement chirurgical uniquement était de 8,8 % après 3,25 ans. Ce taux plus faible semble cependant être obtenu au détriment des résultats esthétiques 13. Les chercheurs ont évalué le rôle de la chimiothérapie sans irradiation comme moyen de prévenir les récidives mammaires locales après une CMC. Dans une étude ontarienne effectuée chez des patientes présentant un envahissement ganglionnaire, un sous-groupe de 121 femmes préménopausées ayant subi une CMC n a reçu aucune radiothérapie, mais a suivi un protocole de 12 ou de 36 semaines de traitement systémique adjuvant. On recensait un plus petit nombre de récidives locales après 36 semaines de traitement systémique (23 %) associant cyclophosphamide, méthotrexate, 5 fluoro-uracile (CMF), vincristine et prednisone (CMFVP) qu après un traitement de 12 semaines (39 %, p = 0,02). La baisse du taux de récidive n était toutefois pas suffisante pour justifier le remplacement de la radiothérapie par la chimiothérapie 14. Dans une autre étude menée par le Scottish Cancer Trials Breast Group, 585 femmes traitées par CMC ont été choisies au hasard pour subir ou non une radiothérapie. Toutes ont été soumises à un traitement systémique, soit par tamoxifène ou par injections intraveineuses de CMF selon le dosage des récepteurs d estrogènes au niveau de la tumeur. Après une période médiane de 5,7 ans, le taux de récidive locale chez les patientes qui avaient subi une radiothérapie se situait à 5,8 % comparativement à 24,5 % chez les femmes non irradiées (preuves de niveau I) 10. Ainsi, sauf dans le cadre d études thérapeutiques portant expressément sur le sujet, il est recommandé de faire suivre la CMC par une radiothérapie chez toutes les patientes (preuves de niveau III). Contre-indications de l irradiation mammaire Les contre-indications de l irradiation mammaire comprennent la grossesse, une irradiation mammaire an- SF42

4 Radiothérapie du sein après chirurgie mammaire conservatrice térieure (notamment par la technique «en mantelet» pour la maladie de Hodgkin) et l incapacité de se coucher à plat sur le dos ou de placer le bras en abduction. La sclérodermie et le lupus érythémateux aigu disséminé constituent des contre-indications relatives. L irradiation peut être difficile, voire impossible, chez certaines patientes qui souffrent d incapacités physiques, notamment qui sont incapables de se coucher à plat sur le dos ou de placer le bras en abduction. En outre, si la patiente a déjà reçu de fortes doses d irradiation au niveau du thorax, une autre radiothérapie est contre-indiquée. Des études font état de complications post-radiques aiguës et tardives chez les patientes souffrant déjà d une collagénose avec manifestations vasculaires, notamment de sclérodermie et de lupus érythémateux aigu disséminé 15,16. Une étude récente portant sur 122 patientes et analysant des cohortes appariées n a mis en évidence aucune différence statistique en ce qui a trait aux complications aiguës ou tardives entre les patientes atteintes d une collagénose avec manifestations vasculaires et des témoins normaux, mais dans cette étude, la puissance de la méthode de détection des différences était faible, et certaines des patientes atteintes d une «collagénose avec manifestations vasculaires» souffraient de polyarthrite rhumatoïde, maladie qui n est pas considérée comme une contre-indication de l irradiation 17. Sur la foi des données actuelles, la sclérodermie et le lupus érythémateux aigu disséminé devraient donc être considérés comme des contreindications relatives de la radiothérapie (preuves de niveau III). Les femmes atteintes de ces affections doivent savoir que le risque de récidive locale est accru en l absence de radiothérapie, ce que l on peut éviter grâce à la mastectomie. Techniques d irradiation Le schéma le plus courant au Canada est l administration d une dose totale de 50 Gy en 25 fractions sur l ensemble du sein sans surdosage sur le lit de la tumorectomie lorsque les marges sont saines. D autres schémas prévoient des doses variant entre 40 Gy en 16 fractions délivrées à l ensemble du sein avec ou sans surdosage d irradiation et 45 Gy en 25 fractions avec un surdosage de 16 Gy en 8 fractions au niveau du siège de la tumeur primitive. Le rôle du surdosage d irradiation dans le lit de tumorectomie n a pas encore été élucidé. On recommande d irradier l ensemble du sein plutôt qu une partie. Lorsqu on établit le plan de traitement, deux points importants doivent être pris en considération : le contrôle local et les résultats esthétiques. Aucune étude clinique randomisée comparant différents schémas de fractionnement pour l irradiation mammaire après une chirurgie mammaire conservatrice n a encore été menée à bien. Les conclusions qui suivent reposent donc sur des données relativement peu sûres. Dans les cinq études randomisées susmentionnées, comparant des patientes ayant subi une tumorectomie avec ou sans irradiation mammaire, un schéma de fractionnement différent a été utilisé dans chaque étude 2 10,18. Cependant les taux de récidive mammaire locale après une radiothérapie chez les patientes dont la tumeur était à un stade comparable et qui ont été suivies pendant une période similaire, sont comparables (preuves de niveau III). Dans six études, on a comparé un traitement associant CMC et radiothérapie à l aide d une technique moderne avec les résultats de la mastectomie seule 4, Bien que différents schémas de fractionnement aient été administrés aux patientes irradiées dans chacune des études, les taux de récidive mammaire locale chez les patientes dont l état était similaire et qui ont été suivies pendant une période comparable étaient équivalents. Une étude rétrospective effectuée par van Limbergen et ses collègues a montré qu un gain significatif pouvait être réalisé au chapitre du contrôle local si l on augmentait la dose d irradiation. Des doses plus fortes donnaient cependant de moins bons résultats sur le plan esthétique 24,25. Dans une autre étude, aucune relation dose-effet significative n a été observée 26. Le schéma de fractionnement optimal pour l irradiation du sein n a pas été établi. Le schéma le plus fréquemment utilisé au Canada est une dose de 50 Gy en 25 fractions délivrées sur l ensemble du sein sans surdosage lorsque les marges de l exérèse chirurgicale sont saines (schéma employé dans l étude du NSABP). Les deux schémas qui avaient été les plus utilisés chez des patientes admissibles, mais qui n ont pas été recrutées pour l étude canadienne, étaient une dose de 50 Gy en 25 fractions et une dose de 40 Gy en 16 fractions associée à un surdosage de 12,5 Gy en 5 fractions délivrées sur le siège de la tumeur primitive (schéma employé dans l étude canadienne) 27. Certains centres au Canada font également appel systématiquement à d autres schémas de fractionnement, p. ex. 40 Gy en 15 fractions ou 44 Gy en 16 fractions délivrées sur la totalité du sein sans surdosage, ou 45 Gy en 25 fractions avec un surdosage de 16 Gy en 8 fractions délivrées sur le siège de la tumeur primitive. Même si elles constituent des sources très peu fiables de données, les comparaisons indirectes entre les études semblent indiquer que les résultats sur le plan de la récidive locale, de l apparence esthétique et de la survie obtenus avec ces schémas sont assez comparables. Ainsi, si l on s en tient à ces variations dans le fractionnement, le choix du schéma devrait être dicté par les ressources en place et les préférences des patientes, certaines privilégiant des cycles plus courts qui perturbent moins leurs habitudes de vie 28. On n a pas encore prouvé qu un surdosage délivré sur le siège de la tumeur primitive après l irradiation de la totalité du sein pouvait donner de meilleurs résultats. Des essais randomisés sur le rôle des surdosages d irradiation sont en cours. Des comparaisons indirectes de différents essais laissent toutefois entendre que la réduction du risque de récidive locale chez les patientes dont les marges sont saines après une CMC est similaire, qu un surdosage ait été administré ou non (preuves de niveau III) 4,5,7,9. Selon les données SF43

5 Le Comité directeur provenant d études rétrospectives de cohortes, un surdosage n améliorerait pas le contrôle local et pourrait même donner de moins bons résultats esthétiques dans le cas des patientes dont les marges sont saines à l examen histologique et qui ont reçu une dose de 50 Gy ou plus d irradiation sur l ensemble du sein (preuves de niveau III) La controverse existe en ce qui a trait à la conduite à tenir lorsque le pathologiste signale la présence microscopique de cancer invasif ou de carcinome canalaire in situ dans les marges chirurgicales de la pièce Dans ce cas, les patientes courent un risque plus élevé de récidive locale; il faut alors envisager une réexcision ou une mastectomie, en particulier si l envahissement n est pas localisé (preuves de niveau III) 34. On devrait informer les patientes que les marges chirurgicales sont envahies et, si elles refusent toute nouvelle chirurgie, il est de pratique courante en Amérique du Nord de recommander un surdosage d irradiation (preuves de niveau IV) 35. L efficacité de ce traitement complémentaire administré dans ces circonstances n a toutefois pas encore été établie. L irradiation de la totalité du sein contribue davantage à réduire les taux de récidive que l irradiation partielle du sein (preuves de niveau I). Dans un essai randomisé où on a comparé les effets de l irradiation totale ou partielle du sein, on a classé au hasard en deux groupes 708 patientes ayant subi une CMC; un groupe a reçu une irradiation totale et l autre, une irradiation partielle 36. Après un recul médian de sept ans, on observait une différence dans les taux de récidive locale entre le groupe ayant subi une irradiation totale et le groupe qui avait été soumis à une irradiation partielle du sein (11 % contre 19,6 %, p < 0,008). On n a relevé aucune différence entre les groupes sur le plan de la survie. Effets indésirables de l irradiation Lorsque des décisions thérapeutiques sont prises, il faut que les patientes soient informées des complications aiguës ou tardives éventuelles de la radiothérapie. Les données dont nous disposons pour formuler des commentaires ou des recommandations sont des preuves de niveau III; il s agit de séries de cas de patientes ayant subi pour la plupart une irradiation du sein, des régions sus-claviculaire et axillaire. Il en découle une surévaluation des complications prévisibles après une simple irradiation mammaire, qui est le traitement habituellement administré aujourd hui après une CMC d un cancer opérable. Les effets secondaires à court terme les plus fréquents de la radiothérapie sont l érythème cutané et la fatigue. On ignore ce qui cause la fatigue. Elle est à son paroxysme dans les premières semaines après la radiothérapie. Normalement, ces deux symptômes disparaissent complètement dans les trois à six mois qui suivent. Il est relativement rare que la radiothérapie ait à long terme des effets légers ou modérés (preuves de niveau III) Au cours des deux premières années qui suivent le traitement, les patientes peuvent éprouver des douleurs intermittentes à la poitrine, dont l origine demeure inconnue. Le plus souvent, ces douleurs disparaissent spontanément et elles sont rarement intenses 41. Selon les résultats d une étude récente effectuée en Colombie-Britannique, les symptômes suivants peuvent se manifester cinq ans après une CMC qui a été suivie d une radiothérapie du sein uniquement : inconfort léger au niveau du sein dans 18 % des cas et inconfort modéré ou intense dans 2 % des cas; érythème léger du sein dans 6 % des cas; léger œdème du sein dans 3 % des cas; induration modérée ou prononcée du sein dans 1,6 % des cas; télangiectasies modérées ou prononcées au niveau de la zone mammaire dans 0,8 % des cas. L inconfort, l érythème, l œdème et l induration sont des complications à la fois de la chirurgie et de la radiothérapie 39. Les séquelles esthétiques durables de l irradiation peuvent devenir visibles après la première année et progresser pendant plusieurs années 41. On n observe pas de détérioration significative après environ trois ans 40,42. L évaluation des résultats esthétiques est principalement fondée sur l examen pratiqué par des médecins dans des séries de cas 31,40,43,44. Dans 80 % à 95 % des cas, on fait état d un résultat satisfaisant 29,37,41,42,44. Dans un sous-groupe de patientes traitées dans le cadre de l étude randomisée suédoise, les patientes ont évalué les résultats esthétiques après une tumorectomie seule ou après une tumorectomie accompagnée d irradiation. Les résultats étaient en général comparables, 80 % des patientes les qualifiant de satisfaisants ou d excellents 45. Dans l étude de la Colombie-Britannique citée précédemment 39, 96 % des patientes se disaient satisfaites de l apparence de leur sein après la radiothérapie. Une adiponécrose localisée est signalée chez 1 % à 8 % des patientes, en particulier dans les zones de surdosage. Il s agit d un symptôme bénin qui se résorbe spontanément, mais il peut être confondu avec une récidive locale 41,42. La radiothérapie entraîne rarement à long terme de graves effets indésirables (preuves de niveau III). Si l on s en tient aux résultats d une analyse de quatre séries importantes de cas ayant fait l objet d un suivi, on peut s attendre à observer les complications suivantes après une irradiation à la fois du sein et des aires ganglionnaires : pneumopathie, 0,7 % à 7,0 %, péricardite, 0 à 0,3 %, fracture de côte, 1,1 % à 1,5 %, atteinte du plexus brachial, 0 à 1,8 %, œdème important du membre supérieur (en l absence d évidement axillaire), 1 % 41. Dans une étude institutionnelle portant sur 1624 patientes traitées au Joint Center for Radiation SF44

6 Radiothérapie du sein après chirurgie mammaire conservatrice Therapy entre 1968 et 1985, on a observé les effets graves suivants : nécrose tissulaire, 1,8 %, atteinte du plexus brachial chez les femmes recevant une irradiation sus-claviculaire, 1,8 %, fracture de côte, 1,8 %, péricardite, 0,4 %, et pneumopathie, 0,2 % (preuves de niveau III) 46,47. Bon nombre de ces complications étaient toutefois associées à des techniques comportant une irradiation régionale ainsi que des doses totales élevées et des fractions importantes qui ne sont pas actuellement d usage courant. D après les données du registre suédois du cancer, la mortalité par infarctus du myocarde serait significativement plus élevée chez les patientes atteintes d une tumeur au sein gauche par rapport à celles dont le sein droit est atteint 48. Il ressort d un examen des complications de la radiothérapie après une CMC que le taux d infarctus du myocarde et la fréquence des décès tardifs dus à des maladies cardiovasculaires pourraient être plus élevés après une irradiation de la chaîne mammaire interne au niveau du sein gauche. Les auteurs soutiennent que malgré le fait que les techniques d irradiation employées ne seraient pas acceptables aujourd hui, on dispose de suffisamment de données pour recommander la prudence lorsque la face antérieure du cœur peut être exposée aux rayonnements 41. Comme l a montré l étude canadienne, quand seul le sein est irradié, la mortalité attribuable aux maladies cardiovasculaires après 7,6 ans n était pas augmentée 8. Rien n indique que la radiothérapie du sein après une CMC aurait pour effet d accroître significativement le risque de cancer (preuves de niveau III). Des chercheurs ont laissé entendre que la radiothérapie pouvait augmenter le taux d apparition de trois types d affections malignes : le cancer du sein, le sarcome et la leucémie. Cancer du sein Dans une étude cas-témoins, on a mis en évidence une augmentation à peine significative du risque de cancer du sein controlatéral chez des femmes de moins de 43 ans qui avaient été traitées par radiothérapie après une mastectomie 49. Cependant, dans cette étude, les autres facteurs de risque pertinents, comme les antécédents familiaux et le sous-type histologique, n ont pas été mentionnés pour la plupart des patientes 49. D autres études n ont pas permis d établir un lien entre l irradiation et le cancer du sein controlatéral (preuves de niveau III) On ne dispose pas pour le moment de preuves convaincantes à l appui d une telle association 51. Il convient néanmoins de faire appel à des techniques qui réduisent au minimum l exposition du sein opposé aux rayonnements, en particulier chez les jeunes femmes (preuves de niveau IV). Sarcome La plupart des rapports faisant état d une association entre le sarcome et la radiothérapie se rapportaient à des traitements par orthovoltage et à une irradiation locorégionale du sein 47. Un examen des données, réalisé en 1992, a abouti à la conclusion suivante : il est possible que la radiothérapie induise un ou deux sarcomes des tissus mous par 1000 patientes par décennie de suivi 41. Leucémie Il n existe pas de preuves convaincantes selon lesquelles la radiothérapie du sein augmente le risque de leucémie. Dans une étude cas-témoins portant sur femmes atteintes d un cancer du sein diagnostiqué entre 1973 et 1985, des chercheurs ont mis en évidence une nette majoration du risque de leucémie aiguë non lymphoblastique après une irradiation régionale, qui augmentait avec la dose. Toutefois, après exclusion des patientes traitées par des agents alkylants, le risque relatif de leucémie secondaire à la radiothérapie n était pas significatif sur le plan statistique 53. Ainsi, même si un risque théorique demeure, on ne dispose d aucune donnée probante en faveur d une association cliniquement significative entre la radiothérapie d un cancer du sein opérable et l apparition subséquente d une affection maligne. Les médecins devraient suivre les schémas thérapeutiques standard afin de réduire au minimum les effets secondaires de l irradiation. Il ressort de l examen des nombreuses données de niveau III accumulées sur le sujet que, si l on respecte les limites décrites ci-dessus, l irradiation du sein après une CMC est associée à un très petit nombre de complications importantes 41. La fréquence et la gravité des complications et l importance des séquelles esthétiques augmentent lorsqu on utilise des doses ou des schémas de fractionnement inhabituels ou lorsqu on irradie également les ganglions régionaux. Une technique suboptimale qui entraîne une diffusion hétérogène inacceptable de la dose peut aussi contribuer à des résultats décevants sur le plan esthétique 25. Intervalle entre la chirurgie et la radiothérapie L irradiation locale du sein devrait commencer le plus tôt possible suivant l intervention chirurgicale et au plus tard douze semaines après la chirurgie, sauf lorsque la radiothérapie est précédée d une chimiothérapie. Toutefois, on n a pas encore déterminé l intervalle idéal entre la CMC et le début de l irradiation. Dans une étude de cohorte chez 436 patientes, on s est penché sur la question du moment où est administrée la radiothérapie. Les résultats semblent indiquer que le risque de récidive est plus élevé si un intervalle de plus de sept semaines sépare la radiothérapie de la CMC (14 %) que si les patientes sont irradiées plus tôt (5 %) 54. Cependant, lorsque d autres facteurs de risque de récidive étaient pris en considération dans une analyse multidimensionnelle, l intervalle entre SF45

7 Le Comité directeur l irradiation et la chirurgie n exerçait plus d effet significatif (preuves de niveau III). De même, chez 653 patientes ne présentant pas d envahissement ganglionnaire et qui avaient reçu une dose de 60 Gy ou plus au niveau du siège de la tumeur primitive, une fois les facteurs de risque pris en compte, on ne constatait aucune différence dans les taux de récidive associés à des intervalles entre la chirurgie et la radiothérapie variant entre quatre et huit semaines (preuves de niveau III) 55. En l absence de données plus probantes, toute recommandation doit s appuyer sur des principes généraux. Il faut donc éviter les délais indus. Le Royal College of Radiologists du Royaume-Uni a fixé comme limite maximale quatre semaines (preuves de niveau IV), mais une enquête effectuée en 1995 a révélé que seulement 55 % des patientes recevaient une radiothérapie dans ce laps de temps 56. Les personnes qui ont collaboré au présent guide s entendent donc pour dire qu un intervalle de quatre à huit semaines peut être un délai raisonnable, mais qu on ne devrait pas dépasser douze semaines, sauf lorsque la patiente est d abord soumise à une chimiothérapie (preuves de niveau V). Ordre de la chimiothérapie et de la radiothérapie L ordre idéal dans lequel devraient être administrées la chimiothérapie et la radiothérapie n est pas très clair dans le cas des patientes qui sont également candidates à la chimiothérapie. Dans la plupart des centres, la chimiothérapie précède généralement la radiothérapie. Certains centres appliquent des protocoles chimiothérapeutiques particuliers en même temps que la radiothérapie. Rien ne prouve qu une telle pratique améliore les résultats, et les risques de toxicité sont augmentés, en particulier dans le cas des protocoles qui contiennent de l anthracycline. Le problème de la séquence de traitement se pose quant à l irradiation mammaire lorsque les patientes sont également soumises à une chimiothérapie adjuvante. On a alors diverses possibilités, notamment, administrer l ensemble du traitement chimiothérapeutique avant la radiothérapie, faire suivre la radiothérapie d une chimiothérapie (on parle dans les deux cas de régimes séquentiels), mettre en route simultanément la chimiothérapie et la radiothérapie (régimes concomitants) ou amorcer la radiothérapie au milieu du programme de chimiothérapie (régimes «en sandwich»). Le choix du plan de traitement peut influer sur la survie, la survie sans récidive et le résultat esthétique. Dans une étude, 250 patientes ont été réparties au hasard en deux groupes pour recevoir une radiothérapie avant ou après une chimiothérapie. Les taux de récidive à distance étaient plus élevés (36 %) chez les patientes ayant reçu la radiothérapie avant la chimiothérapie que chez celles qui avaient reçu une chimiothérapie suivie d une radiothéraphie (25 %) (p = 0,05). On a cependant constaté un taux plus faible de récidive locale chez les patientes ayant reçu la radiothérapie en premier (5 %) que chez celles ayant reçu la chimiothérapie en premier (14 %) (p = 0,07); les taux de survie globale étaient comparables dans les deux cas (preuves de niveau V) 57. L interprétation de ces résultats est toutefois rendue plus difficile du fait que certaines patientes dans le groupe recevant la radiothérapie avant la chimiothérapie ont probablement reçu une dose moyenne de chimiothérapie plus faible (preuves de niveau II). D autres études se sont penchées sur la question du moment d administration de la radiothérapie sans obtenir de résultats concluants (preuves de niveau III) Dans diverses études visant à évaluer les régimes de chimiothérapie adjuvante après CMC, la radiothérapie a été reportée à la fin du traitement chimiothérapeutique sans qu on note une augmentation apparente des récidives locales Abstraction faite de la survie et de la récidive locale, on a constaté dans plusieurs séries de cas que la radio-chimiothérapie concomitante s accompagnait d un risque accru d effets post-radiques aigus et tardifs plus graves, notamment de plus importantes séquelles esthétiques 41. Cette remarque s applique particulièrement au schéma chimiothérapeutique faisant appel à l anthracycline (preuves de niveau III) 18,66,67. Essais cliniques Il importe d offrir aux patientes l occasion de participer à des études cliniques, lorsque c est possible. Comme nous l avons fréquemment signalé ci-dessus, le corpus de données dont on dispose pour justifier bon nombre des interventions thérapeutiques auxquelles on a recours dans le traitement du cancer du sein est extrêmement pauvre, voire même inexistant. Ce n est qu en effectuant des études comparatives randomisées bien conçues qu on pourra éliminer ces zones grises où les recommandations doivent pour l instant reposer sur des preuves de niveaux III, IV ou V. L amélioration des soins dispensés aux futures patientes atteintes d un cancer du sein passe donc par la participation d un nombre suffisant de patientes à ces études. Les médecins qui traitent ces patientes devraient donc se tenir au courant des études en cours et inviter leurs patientes à y participer. Collaborateurs Auteurs de la version initiale : Timothy J. Whelan, MD, Hamilton Regional Cancer Centre, Hamilton (Ont.); Barbara M. Lada, MD, North Eastern Regional Cancer Centre, Sudbury (Ont.); Ethan Laukkanen, MD, Windsor Regional Cancer Centre, Windsor (Ont.); Francisco E. Perera, MD, London Regional Cancer Centre, London (Ont.); Wendy E. Shelley, MD, Kingston Regional Cancer Centre, Kingston (Ont.); Mark N. Levine, MD, Hamilton Regional Cancer Centre, Hamilton (Ont.). Le D r Whelan a revu toutes les ébauches Comité de rédaction : Ivo A. Olivotto, MD, British Columbia Cancer Agency Vancouver Cancer Centre, Vancouver; S. Kishore Thain, MD, Université Memorial de Terre-Neuve, St. John s; L. Arthur Firth, MB BS, Allan Blair Cancer Centre & Saskatchewan Cancer Foundation, Regina; Mark N. Levine, MD, McMaster University, Hamilton (Ont.); Françoise Bouchard, MD, Santé Canada, Ottawa; Maurice McGregor (président), MD, Université McGill, Montréal Lecteurs principaux : D rs C. Freeman et P. Rousseau SF46

8 Radiothérapie du sein après chirurgie mammaire conservatrice Lecteurs secondaires : D r I. Ackerman, M me P. Bellefontaine, D rs J. Bottorff, M.A. Doherty, A.N. Fyles, J. Laverdiere, R.G. MacKenzie, L.A Manchal, G.I. McGregor, J.P. Mercier et F. Methot, M me E. Nielsen et D rs R. Samant, A. Starreveld et O. Wong Références 1. Whelan TJ, Lada BM, Laukkanen E, Perera FE, Shelley WE, Levine MN, et al. Breast irradiation in women with early stage invasive breast cancer following breast conservation surgery. Prévention et contrôle en cancérologie 1997;1: Fisher B, Bauer M, Margolese R, Poisson R, Pilch Y, Redmond C, et al. Five year results of a randomized clinical trial comparing a total mastectomy and segmental mastectomy with or without radiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1985;312: Fisher B, Redmond C, Poisson R, Margolese R, Wolmark N, Wickerman L, et al. 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