VACCIN INACTIVE, IC51, IXIARO CONTRE LE VIRUS DE L ENCEPHALITE JAPONAISE (EJ)

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1 VACCIN INACTIVE, IC51, IXIARO CONTRE LE VIRUS DE L ENCEPHALITE JAPONAISE (EJ) Françoise Monchecourt Directrice Affaires Médicales Novartis Vaccines & Diagnostics, France IXIARO est fabriqué et commercialisé par Intercell, et distribué par Novartis Vaccins et Diagnostics

2 Le virus de l Encéphalite Japonaise (JE) est arbovirus, de la famille des flavivirus, un virus à simple brin d ARN 1 Microscopie électronique Particules de JE 2 Représentation schématique de particule virale JE 1 Adapté de Oya & Kurane Adapté de Okuno et al Oya A & Kurane I. J Travel Med 2007; 14: Okuno Y et al. J Gen Virol 1984; 65:

3 Transmission de l Encephalite Japonaise (EJ) Vecteur Reproduction Piqûres Virus: Circulation: Amplificateur Moustiques (femelles) - Culex tritaeniorhynchus - Culex vishnui +++ rizières Crépusculaire Flavivirus Oiseaux (hérons and égrets) Porcs, oiseaux Moustique Culex déposant ses oeux (CDC) Cycle de transmission du virus EJ Adapté de Tsai & Yu

4 Une pathologie endémique en Asie Cause d handicap neurologique en Asie cas symptomatiques par an /100, /100,000 chez les enfants de 0-14 ans En zone endémique, l EJ est essentiellement une pathologie pédiatrique 2 Issue fatale dans 1/3 cas, 1/3 séquelles et 1/3 récupération» 10 à 15,000 décès 1 rapportés annuellement Adapté du CDC World Health Organization Picture: 2 CDC.MMWR 2010;59(RR-01): Campbell GL et al. Bull WHO 2011;89: CDC.MMWR 2011;60:

5 Le diagnostic de l EJ est difficile 1 La période d incubation de 5 à 15 jours 2 Début brutal avec symptômes initiaux à type de violents maux de tête avec frissons et fièvre (39 40 c) accompagnés de nausées et vomissements 2 Le diagnostic de l EJ peut être difficile car ces signes cliniques d encéphalite sont peu spécifiques par rapport à d autres encéphalites 1 Des tests de laboratoire spécifiques sont nécessaires : LCR, sérologie 1 (test Elisa) 1. PATH Oya A & Kurane I. J Travel Med 2007; 14: IXRPS20086 November 2008

6 La progression de l EJ peut être rapide Très rapidement, apparaissent des signes neurologiques, déficits neurologiques focaux, troubles de conscience et de comportement et troubles moteurs 1,2 réalisant un tableau d encéphalite. L état du malade peut s aggraver, vers un coma fébrile et le décès vers le 10e jour. Dans d autres cas, les troubles neurologiques régressent entre le 10e et le 14e jour. Enfant indien atteint d EJ Photo: STRDEL/AFP/Getty Images 1. Oya A & Kurane I. J Travel Med 2007; 14: Centers for Disease Control and Protection. Travelers Health: Yellow Book. Chapter Vaughn DW & Hoke CH, Jr. Epidemiol Rev 1992; 14:

7 Pas de traitement efficace et des conséquences cliniques graves Evolution Approximatement 1 patient symptomatique sur 3 décède avec une évolution rapide 5 Si le cas n est pas fatal, la période de récupération dure plusieurs semaines 5 Près de la moitié des survivants présentent des séquelles neurologiques 2,3 Déficits moteurs, retard mental et convulsions 6 La qualité de la prise en charge médicale détermine l évolution 5 Traitement Aucun traitement spécifique n est actuellement disponible pour l EJ 5 Soins intensifs et traitements symptomatiques 7 1. Burke DS et al. Am J Trop Med Hyg 1985; 34: Hoke CH et al. J Infect Dis 1992; 165: Schneider RJ et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1974; 5: Simpson T & Meiklejohn G. Am J Trop Med Hyg 1947; 27: PATH Kumar R et al. Indian J Med Res 1993; 97: Diagana M et al. J Neurol Sci 2007; 262:

8 L EJ est un risque non prévisible pour les voyageurs POPULATION VOYAGE Voyageurs Finlandais/ Suédois Voyageurs toutes nationalités Voyageurs, zones rurales (CDC 1993) Armée US, Thailande TAUX 1 cas / 300,000 1 cas /million voyages 2-10 / 1000 / an 4,3 / 1000 / an COMPARAISON Locaux immunologiquement naïfs <0.1 >1/1000/an Hills SL et al. Am J Trop Med Hyg 2010;82: Buhl M & Lindquist L. J Travel Med 2009;16: Shlim DR & Solomon T. Clin Infect Dis 2002;35; WHO position paper. Wkly epidem Rec 2006;81: Werlinrud AM et al. J Travel Med 2011; 18:

9 Plusieurs publications des voyageurs en Asie ayant contracté l EJ avec une évolution sévère Résumé de cas publiés sélectionnés depuis Burdon JT et al. J Infect 1994; 28: Wittesjo B et al. Lancet 1995; 345: Buhl MR et al. Scand J Infect Dis 1996; 28: Ostlund MR et al. Scand J Infect Dis 2004; 36: Lehtinen VA et al. J Clin Virol 2008; 43: Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2005; 54: Cutfield NJ & Anderson NE. Intern Med J 2005; 35: Delsing CE et al. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149: Caramello P et al. J Travel Med 2007; 14: Huber D. The Olympian

10 Evaluation des cas d EJ chez les voyageurs : 55 cas collectés 18% létalité (CFR) / 44% avec séquelles MAIS 60% touristes, 16% expatriés, 11% soldats 35% séjour < 1 mois Certains en vacances à la plage avec excursion(s) Thailande (n=19), Indonésie (8), Chine (7), etc 2 cas Français : 1996 : F 59 ans touriste en Thailande (Bernard P, 1998) 2000 : M 22 ans touriste en Indonésie (Monnet FP 2003) Hills SL et al. Am J Trop Med Hyg 2010;82:930-6

11 Risque pour les voyageurs (OMS) Le risque est très faible pour la plupart des voyageurs qui se rendent en Asie, surtout pour ceux qui effectuent un court séjour en milieu urbain, mais il varie suivant la saison, la destination, la durée du voyage les activités prévues. OMS: Voyages internationaux et santé 2011, p.103.

12 La vaccination est la meilleure protection contre l EJ Le vaccin EJ le plus utilisé est un vaccin inactivé, cultivé sur cellules cérébrales de souris Développé au Japon et en Russie dans les années 1930 Distribué par l Institut de Recherche Japonais BIKEN 1 D autres formulations similaires ont été fabriquées et distribuées dans les régions éndémiques 1 D autres types de vaccins ont été développé en Chine, mais leur disponibilité est limitée 1 Vaccin type Substrat Souche Produit en: Inactivé Cerveau de souris Nakayama, Beijing-1 Japon, Inde, Corée, Taiwan, Thailande, Vietnam Inactivé Cellules primaires de rein P3 Chine d hamster Vivant atténué Cellules primaires de rein SA Chine d hamster 1. Tsai TF & Xu YX. Chapter 24 in Vaccines by Plotkin & Mortimer WB Saunders & Co. Philadelphia, PA. Adapté de Tsai & Yu

13 Les programmes de vaccination de masse chez l enfant ont réduit significativement l incidence de l EJ chez l enfant 1 Pays ayant mis en place des programmes d immunisation chez l enfant: 2 Japon Corée Chine Taiwan Thailande Sarawak (Malaysie) Inde Iles Torres Strait Adapté de STI PATH Swiss Tropical Institute. JE epidemiological review

14 Succès de la vaccination au Japon Programme de vaccination avec le vaccin inactivé, sur cerveau de souris mis en place en Schéma à 2 doses à 3 ans avec booster après 1 an et après 3 ans 2 Succès du programme : moins de 10 cas/ans dans la dernière décade 1 Néanmoins, concernant les effets indésirables neurologiques après vaccination, et du fait de l arrivée des vaccins dérivés sur cellules Vero, arrêt du programme de vaccination de routine en Konishi E et a. Vaccine 2006; 24: Tsai TF & Xu YX. Chapter 24 in Vaccines by Plotkin & Mortimer WB Saunders & Co. Philadelphia, PA. 3. Okabe N. Uirusu 2005; 55:

15 JE-VAX (BIKEN/Sanofi-Pasteur) le plus utilisé des vaccins EJ pour les voyageurs Le vaccin japonais, inactivé, dérivé de cerveau de souris (JE-VAX) est licencié et disponible aux USA Aucun vaccin n a été licencié dans l Union Européenne, bien que quelques doses JE- VAX et le vaccin coréeen Green Cross aient été importés et distribués en ATU 1 JE-VAX donne des AC protecteurs contre EJ après 3 doses 2 JE-VAX a été associé à de rares mais sévères effets indésirables Insuffisance respiratoire, urticaire et angioedeme 3-5 Réactions neurologiques sévères (dont l encéphalomyélite aigue disséminée) ont été aussi rapportées 6 Hypothèse de réaction allergique à la gélatine stabilisatrice du vaccin La fabrication de JE-VAX a été arrêtée 8 1. Department of Health UK Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1993; 42: (RR-1). 2. Ruff TA et al. Lancet 1991; 338: Andersen MM & Ronne T. Lancet 1991; 337: Robinson HC et al. Can Dis Wkly Rep 1991; 17: Plesner AM et al. Eur J Neurol 1998; 5: Sakaguchi M & Inouye S. Vaccine 1998; 16: Centers for Disease Control and Prevention

16 IXIARO Développement clinique IXIARO(IC51) : vaccin purifié, inactivé, dérivé d une souche SA atténuée

17 IXIARO versus Vaccin EJ traditionnel Comparaison IXIARO versus vaccins dérivés de cerveau de souris Tauber E et al. Lancet 2007; 370:

18 IXIARO développement clinique Phase I, Phase II: Walter Reed Army Institute of Research Développement chez l adulte: Tolérance démontrée chez 4043 sujets dans 5 essais randomisés et un non contrôlé. Immunogénicité chez 2228 adultes dans 7 essais randomisés contrôlés et 3 non contrôlés IC51-301: Etude Pivot d immunogénicité versus JE-VAX (BIKEN/Sanofi-Pasteur)* IC51-302: Etude Pivot de tolérance vs placebo* IC51-303: Suivi à long terme d immunogenicité et de sécurité IC51-304: Schéma d immunisation rapide * IC51-305: Etude de persistence à long terme et de booster IC51-308: Vaccination concomittante avec Havrix1440* IC51-309: Etude Lot-to-lot consistency IC51-310: Etude de consistency du lot commercial IC51-311: Etude Booster follow-up to IC Etude d analyse poolée de IC51-301, IC51-302, IC51-303, IC51-304, IC51-305, IC et IC51-309*

19 Immunogenicity: IXIARO versus JE-VAX IXIARO : anticorps protecteurs* chez 98% des sujets Deux doses d IXIARO : non-inférieur à troix doses de JE-VAX Titre Moyenne Geometrique (GMT): 244 pour IXIARO versus 102 pour JE-VAX AC neutralisants EJ à J56 *A sero-protective threshold is defined as a PRNT titer of greater than 1:10. Tauber E et al. Lancet 2007; 370: Hombach J et al. Vaccine 2005; 23:

20 Persistence des anticorps 83% (151/181) des sujets recevant IXIARO maintiennent des AC protecteurs 12 months après la vaccination Une étude sur l intervalle idéal pour le rappel est en cours (5 th année) AC protecteurs à 48 mois de la primovacination * 12* 24* 36** 48** Time (Months) GMT protecteurs GMT protecteurs 12 mois mois mois mois 46.0 Schuller E et al. Vaccine 2008; 26: Hombach J et al. Vaccine 2005; 23: Sero-protective threshold is defined as a PRNT titer of greater than 1:10 * n = 181; ** n = 152

21 IXIARO : profil de tolérance SAE chez 0.5% (10/1993) des sujets recevant IXIARO et 0.9% (6/657) recevant du placebo (vaccin sans antigène) IXIARO a un profil de tolérance locale statistiquement supérieur à JE-VAX Céphalées notées chez 3%; pas de réactions allergiques AEs fréquents pendant la période de l étude Tauber E et al. J Infect Dis 2008; 198:

22 Utilisation d IXIARO Indication chez l adulte à partir de 18 ans en EU (CVI) Primo-vaccination: j0, j28 ± 4 (0.5 ml par dose) Injection IM (ou SC en cas de risque de saignement) Formulation liquide en seringues prêtes à l emploi 1 Début de protection: 1 semaine après 2ème dose NB: 1 dose donne une séroconversion limitée Rappel en 2ème année Usage concomitant possible avec Havrix - Twinrix - Typhim Vi IXIARO est enregistré en EU, US, Canada, Australie, Hong Kong et Israël

23 Recommendations La vaccination contre l encéphalite japonaise n est pas recommandée systématiquement à tous les voyageurs qui se rendent dans les régions où le virus circule (Avis du Haut Conseil de la santé publique, 2009). Seuls sont concernés : les adultes, expatriés ou devant résider plus de 30 jours dans ces régions ; les adultes se rendant dans ces régions, avec une activité extérieure importante, plus particulièrement dans les zones de rizières ou de marécages, pendant la période de transmission du virus, notamment pendant la saison des pluies, quelle que soit la durée du séjour. Les situations suivantes sont considérées comme à risque : nuit passée à la belle étoile sans moustiquaire, camping, travail à l extérieur, cyclisme, randonnée..., en particulier dans des zones où l irrigation par inondation est pratiquée. Avis du Haut Conseil de la santé publique. BEH 2011; No (17 mai): p 208.

24 IXIARO Etudes post AMM chez l adulte Study Objective Timeline IC IC Sujets âgés ( 65 ans): tolérance et immunogénicité d IXIARO Co-vaccination avec les vaccins du voyage: Typhoide, Hepatitis A + B concomittamment ou consécutivement avec IXIARO Débutée Juin 2010, Data Q Début Q2/2012, Data 2013 IC V59_38 V49_23 Programme de surveillance de la tolérance avec le département US de la Defense: tolérance d IXIARO chez sujets du personnel militaire U.S. Surveillance des cas de grossesse Etude sponsorisée par Novartis Menveo/IXIARO en coadministration Etude sponsorisée par Novartis Rage/IXIARO en coadministration, incluant un schéma court Début 2011, Data 2012 Q Q1 2012

25 IXIARO Programme de Development Pediatrique Study Objective Countries Treatments Total IXIARO Status IC Etude de dose Age 1- <3 yrs Inde IXIARO 0.5 ml IXIARO 0.25 ml 0.5 ml Jence Vac TM Terminée IC Zone non-endémique Immunogenicité Age 2 mo- 18 ans Europe, US, AUS IXIARO 0.5 ml IXIARO 0.25 ml En cours Interim Data disponible IC Recherche de dose / Tolérance / Immunogenicité Age 2 mo- 18 ans Philippines IXIARO 0.5 ml IXIARO 0.25 ml Havrix 720 Prevnar Terminée IC Immunité long-terme immunité, Non-endemique Europe, US, AUS No treatment 100 En cours, LSI 2012 IC Immunité long-terme et rappel, Zone Endémique Philippines IXIARO 0.5 ml IXIARO 0.25 ml En cours Interim Data Q4/2012

26 Vaccination EJ Algorithme de décision pour les voyageurs Robert STEFFEN congrès SMV 2012 Destination Asia where JE is transmitted? No Yes No JE vaccine indicated Prolonged exposure Expatriates, students, pensioners (winter) Yes No Repeat travellers: property owners, VFR, etc. Recommend JE vaccination pre-departure Consider JE vaccination pre-departure Yes Extensive outdoor exposure in rural area Camping, hiking, bicycling Occupational activities, especially where flooding irrigation is practiced Take into account host factors No No JE vaccine indicated, unless max protection requested

27 MERCI

28 Back up

29 Le virus de l JE est transmis par le moustique de l espèce Culex qui ne peut pas être éradiqué 1,2 Un moustique infecté prend un repas sanguin sur un oiseau des rizières ou un mammifère (porc) et l infecte du virus de l EJ 3 Les porcs développent une virémie élevée et transmettent le virus à un grand nombre de moustiques (amplification virale) 3 Cycle de transmission du virus EJ Humains et chevaux, ne font pas partie du cycle de transmission du virus, mais sont piqués par des moustiques infectés peuvent devenir infectés et développer la maladie 3 Le Culex est un moustique commun. Son activité est saisonnière en zone tempérée mais permanente avec un pic pendant la saison des pluies, en zone tropicale. Il n est pas faisable de contrôler l EJ en contrôlant le vecteur ou en immunisant les porcs; aussi, le virus EJ continue d être transmis dans un cycle enzootique et ne peut pas être éradiqué 1,2 Adapté de Tsai & Yu Ting SH et al. Acta Tropica 2004; 92: Infectious Disease Surveillance Center. Department of Health. Japan Tsai TF & Xu YX. Chapter 24 in Vaccines by Plotkin & Mortimer WB Saunders & Co. Philadelphia, PA.

30 L Asie est une destination prisée pour les voyages La majorité des voyageurs en Asie viennent des pays Asiatiques (79%) 1 Mais >20% viennent d ailleurs, en majorité d Europe ou des Amériques 1 Le tourisme est la raison prédominante de ces voyages 1 Les autres sont émigrés et retournent dans leur famille ou sont des voyageurs de business 1 Objectifs des voyages 1 Adapté de WTO WTO. Tourism Market Trends Asia and the Pacific edition.

31 La connaissance des voyageurs des risques de santé encourus est limitée et peu recherchent des conseils avant leur voyage L attitude des voyageurs sur les précautions à prendre est suboptimal 1,2 Les touristes sont les mieux informés, mais ont un manque de prise de conscience 2 Les voyageurs pour business demandent des conseils à la dernière minute 3 Les personnes visitant famille ou amis sont ceux qui demandent le moins des conseils, et présentent un niveau de morbidité plus élevés que les autres voyageurs 4 Seuls 36 52% des voyageurs demandent conseil avant leur départ 1,2 Entre 4% et18% cherche conseil auprès d un spécialiste de santé du voyage 1,2 Une étude a révélé que la majorité (83.4%) des voyageurs étaient d accord sur la nécessité des vaccinations pour assurer une protection, mais seulement 34.7% les considèrent comme sûrs 2 1. Hamer DH & Connor BA. J Travel Med 2004; 11: Van Herck K et al. J Travel Med 2004; 11: Brink G et al. Abstracts of the 10th Conference of the International Society of Travel Medicine 2007; PO Leder K et al. Clin Infect Dis 2006; 43:

32 IXIARO(IC51) : vaccin purifié, inactivé, contre le virus EJ dérivé d une souche SA attenué IXIARO est un vaccin inactivé, adsorbé, produit par technique de culture cellulaire (cellules Vero), adjuvé avec de l hydroxyde d aluminium, sans thiomersal, à partir d une souche virale SA , générée à partir de la souche SA14 isolée en Chine et présente chez Culex pipiens. Souche utilisé depuis 1988 dans un programme de vaccination de masse chez l enfant en Chine 2 IXIARO est inactivé avec de la formaline en accord avec les Bonnes Pratiques de Fabrication 1 IXIARO est indiqué chez l adulte à partir de 18 ans en Europe (CVI) IXIARO est enregistré en EU, US, Canada, Australie, Hong Kong et Israël IXIARO est une formulation liquide en seringues prêtes à l emploi 1 IXIARO doit être administrée dans le muscle deltoide 1 Le schéma d administration est de 2 doses (jour 0 et jour 28) 1 1. Tauber E et al. Lancet 2007; 370: PATH

33 Résumé des données cliniques IXIARO chez l adulte IXIARO est hautement immunogène: 98% des sujets développent des titres d AC protecteurs neutralisants après 2 doses 1 95% des sujets maintiennent des titres d AC neutralisants au moins 6 mois 2 83% des sujets maintiennent des titres d AC neutralisants au moins 12 mois 2 L étude étudiant l intervalle pour le booster pour les voyages répétitifs est en cours IXIARO a un profil de tolérance similaire au placebo 3 IXIARO a un profil de tolérance locale statistiquement supérieur à JE-VAX 1,4 IXIARO peut être co-administré avec le vaccin de l hépatite A (Havrix) 5 L immunité pré-existante contre le virus de l encéphalite à tiques n affecte pas la réponse immune d IXIARO 6 1. Tauber E et al. Lancet 2007; 370: Schuller E et al. Vaccine 2008; 26: Tauber E et al. J Infect Dis 2008; 198: Dubischar-Kastner K et al. Abstracts of the 57th American Society for Tropical Medicine and Hygiene annual meeting, New Orleans, LA, USA, December Lehner C et al. Abstracts of the 56th American Society of Tropical Medicine and Hygiene Annual Meeting 2007;Abstract Schuller E et al. Vaccine doi: /j.vaccine