Grippe aviaire/pandémie grippale: Risque de transmission interhumaine? Risque de pandémie grippale?

Transcription

1 EFE Journée spéciale actualité 5 Décembre 2006, Paris Grippe aviaire/pandémie grippale: Risque de transmission interhumaine? Risque de pandémie grippale? Sylvie van der WERF, Pr Université Paris 7 Centre National de Référence du virus influenzae (Région Nord) Centre Collaborateur de l OMS pour la référence et la recherche sur la grippe et les autres virus respiratoires INSTITUT PASTEUR

2 SYMPTOMES GRIPPAUX diarrhée enfants adultes séniors malaise myalgies nausées frissons maux gorge céphalées coryza anorexie toux Fièvre > 37,8 C Proportion des cas (%) Complications d après Cox and Subbarao The Lancet : 1277

3 Complications de la Grippe Non Infecté Infecté Effet de l infection grippale sur l épithélium nasal de furet Supérieur sinusite trachéite purulente otite conjonctivite Inférieur Pneumonie virale Grippe Maligne (syndrome d Apollinaire) Pneumonie bactérienne Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Autres Cardiaques, Neurologiques Gastro-intestinales, Musculaires Endocriniennes, Rénales,

4 Grippe: les groupes à risque* Personnes: âgées de 65 ans et + souffrant d un diabète insulino-dépendant ou non ayant subi un accident vasculaire cérébral invalidant souffrant d une néphropathie chronique grave ou d un syndrome néphrotique pur primitif touchées d affection neuromusculaires grave - ex: myopathie atteintes de mucoviscidose atteintes d une cardiopathie congénitale mal tolérée atteintes d une insuffisance cardiaque grave ou d une valvulopathie grave souffrant d asthme Enfants sous traitement d acide salicylique * Pour lesquels la vaccination est prise en charge par le régime général de l Assurance Maladie

5 GRIPPE SAISONNIÈRE Type A sous-type H1N1 A/New Caledonia/20/99 MUTATIONS sous-type H3N2 A/Wisconsin/67/2005 Type B B/Malaysia/2506/2004 H N ANTICORPS

6 Variation antigénique des virus grippaux A(H3N2) de 1968 à 1999 ANTI A/H3N2 SERUM de FURET VIRUS AICH68 PCH73 VIC75 BEIJ92 SHAND93 JHB94 NANC95 SYD97 MOS99 PAN99 A/AICHI/2/ < < < < < < < < < A/PORT CHALMERS/1/ < < < < < < < A/VICTORIA/3/75 < < < < < < < < A/BEIJING/32/92 < < < < < < A/SHANDONG/9/93 < < < < < < A/JHB/33/94 < < < < < < A/NANCHANG/933/95 < < < < < < 640 < < < A/SYDNEY/5/97 < < < < < < < A/MOSCOW/10/99 < < < < < < < A/PANAMA/2007/99 < < < < < < < SERUM 1 SERUM 2 TEST D INHIBITION D HEMAGGLUTINATION SERUM 3 SERUM 4

7 02/03 B (VIC) + H3N2 H1N1 H1N2 04/05 H3N2 H1N1 + B (YAM) B (VIC) 05/06 B (VIC) B (YAM) + H1N1 H3N2 2 à 10 millions de cas annuels décès par an Coût 100 par cas (frais médicaux & AT - Open Rome)

8 CASSURE ANTIGÉNIQUE: émergence d un virus grippal pandémique Influenza ward N 1, US Army camp hospital N 45 Aix-les-Bains, France H N NOUVEAU SOUS-TYPE de VIRUS GRIPPAL de TYPE A ANTICORPS

9 EMERGENCE de NOUVEAUX SOUS-TYPES de VIRUS GRIPPAUX H2N2 Grippe asiatique Grippe de Hong Kong H3N2 Grippe espagnole H1N Swine Flu 1976 H1N H1N st isolat humain 1977 Grippe Russe H5N1 H9N2 H7N7 Grippe du poulet

10 H7N7 H4N5 H4N6 H3N2 H1-H16 N1-N9 H3N8 H7N7 H1N3 H13N2 H13N9 H4,5,7,9,10 N1,2,4,7 H3N8 H1N1 H2N2 H3N2 H1N2 H1N1 H1N2 H3N2 H4N6

11 INFECTION PAR LES VIRUS GRIPPAUX CHEZ LES OISEAUX OISEAUX AQUATIQUES ASYMPTOMATIQUE Infection par ingestion ou par absorption cloacale Replication intestinale et respiratoire Excrétion de grandes quantités de virus dans les fientes et sécrétions respiratoires VOLAILLES Virus faiblement pathogènes Pas ou peu de mortalité Infection intestinale et respiratoire Virus hautement pathogènes (H5 et H7) Forte mortalité Maladie systémique Lesions dans multiples organes

12 Origine du virus de 1918 HA Reid et al PNAS 96:1651 Reid et al PNAS 97:6785 Reid et al Nature Reviews 2:909 Virus H1N1 proche de la racine des virus humains Transmission directe Tous les segments d origine aviaire Virulence liée aux gènes HA et POL

13 VIRUS AVIAIRE VIRUS HUMAIN SA-α2->3 SA-α2->6 SA-α2->3 + SA-α2->6 ANTICORPS 1957 H2N2 Grippe Asiatique 1968 H3N2 Grippe de Hong Kong PB1 H2 N2 PB1 H3 REASSORTANTS AVIAIRE / HUMAIN

14 17 november 2006

15 10 Pays: Vietnam, Thailande, Cambodge, Chine, Indonésie, Turquie, Irak, Egypte, Azerbaidjan, Djibouti Source OMS: 258 cas 154 décès (29/11/2006)

16 52% 54% 74% 63% 64% 38% 25% 60% 25%

17 J5 J7 J10 CLINIQUE Symptômes: Ng et al. Human Pathology (2006) 37, Fièvre > 38 C (100%), Toux (67-100%) Insuffisance resp. (76-100%), Infiltration pulmonaire (100%) Diarrhée (± symptômes respiratoires; 41-70%), Encéphalite (rares cas) Biologie: Lymphopénie, Thrombocytopénie, Elévation Transaminases

18 TRANSMISSION oiseau-homme Exposition à volailles infectées vivantes ou mortes ou à déjections Consommation de sang cru de canard? Rares cas : sans contact documenté avec oiseaux (environnement?) homme-homme Foyers familiaux:---> exposition proche et prolongée lors de prise en charge familiale ou médicale Inefficace: d après données serologiques TOUS VIRUS isolés de patients génétiquement proches des virus aviaires sur tous les segments

19 CONSÉQUENCES de l ÉVOLUTION GÉNÉTIQUE VN1194 VN1203 TH16 IND5R IND357 IND625* TK15 WS244R BHG1AR TY/TK1R DK/HU15 ANH1 GI1 EVOLUTION ANTIGÉNIQUE ADAPTATION à L HOMME? (fixation au récepteur - HA, NA ; complexe POL - PB2) VIRULENCE? - NS1

20 Adaptation progressive (1918) Adaptation par réassortiment avec un virus humain (1957, 1968) Adaptation par avec un virus humain

21 DÉTERMINANTS D ADAPTATION ET DE VIRULENCE MULTIGÉNIQUE

22 Determinants de virulence / adaptation : polygénique HA M1 NA M2 NP PA PB1 PB2 Pol ARNv PB2 RNP NS1 PB1 PB1-F2 PA HA NP NA M1 NS1 M2 NEP NEP Hatta et al.trends in Microbiol. 2002

23 Site de clivage multibasique de la HA (virus H5 et H7) LP HP Déterminant majeur de la virulence chez les volailles domestiques (diffusion systémique) HA1 HA0 HA2 HA1 HA0 HA2 RETR G RERRRKKR G Non suffisant pour conférer la virulence chez d autres espèces d oiseaux Canards Kishida et al. Arch Virol 2005 Hulse-Post et al. PNAS 2005 Moineaux Kou et al. J Virol 2005

24 Site de clivage multibasique de la HA (virus H5 et H7) Déterminant de virulence chez l homme? Isolats humains d origine aviaire Isolats humains d origine aviaire Pathogénicité Elevée Modérée (syndrome respiratoire) Modérée (conjonctivite) / Elevée (1 cas / 89) Elevée / Modérée Autres déterminants de virulence / d adaptation portés par la HA? Sites de Glycosylation modifiés Changement de spécificité vis-à-vis des acides sialiques récepteurs

25 Distribution récepteurs de HA Tractus respiratoire nasal mucosa sinus bronchus ASα2,3 ASα2,6 ASα2,6 ASα2,3 bronchioles alveolus Virus Humain A/Kawasaki/173/01 bronchus SAα2,6Gal alveolus SAα2,6Gal SAα2,3Gal Shynia et al. Nature 2006 Van Riel et al. Science 2006 Virus Aviaire A/duck/Mongolia/301/01

26 ASα2,3 aviaire ASα2,6 humain Changement spécificité de la H5 Vis-à-vis du récepteur Yamada et al. Nature 2006 N182K Q192R

27 Determinants d adaptation / virulence sur la NA SAα2,6 spécificité récepteur N2 : vs aviaire vs humain 431 Lys Pro/Gln/Glu ASα2,3 ASα2,6 HA NA Kobasa et al. J Virol 1999 Accessibilité du site actif? Site de glycosylation additionnel Hulse et al. J Virol 2004 Longueur de la tige Deshpande et al. Virology 1985 Matrosovich et al. J Virol 1999 HA / NA balance

28 NA M2 Determinants d adaptation et de virulence NP HA PA PB1 PB2 M1 Gènes Internes Constellation de gènes PB2 et M contribuent à atténuation chez l homme PB1, PA et NS des virus aviaires sont responsables de atténuation partielle chez l homme Role des protéines POL PB2 aa 627 : Lys humain; Glu aviaire ARNv PB2 PB1 PB1-F2 PA HA NP NA M1 M2 NS1 NEP Adapted from Hatta et al., 2002 Sensibilité à 33 C (Naffakh et al. 2002) Virulence pour la souris (Hatta et al Science, 293) NS1 réponse innée (Glu 92) confère resistance à réponse antivirale (IFN-α, IFN-γ, TNF-α) Perturbateur de la balance des cytokines proinflammatoires et des voies de signalisation

29 Phases pandémiques Phase interpandémique Faible risque de cas humains 1 Nouveau virus chez animaux, pas de cas humains Risque accru de cas humains 2 Alerte Pandémique Nouveau virus responsable de cas humains Transmission interhumaine nulle ou très limitée 3 Evidence de transmission interhumaine accrue 4 Pandémie Transmission interhumaine siginificative 5 Transmission interhumaine efficace et soutenue 6 Incidence en France (estimations InVS): Malades: 15% à 35 % de la population (9 à 21 millions) Hospitalisations: à 1,1 million Décès: à

30 Moyens de lutte Surveillance renforcée Contrôle de l épizootie Abattage Mesures barrière (séparation espèces; protections individuelles) Vaccination (risque de circulation virale inapparente) En cas de transmission interhumaine Mesures géographiques & sociales Mesures barrières (masques) Antiviraux Vaccination MODELES R0 <1,6 : quarantaine + prophylaxie antivirale ciblée R0 <1,8 : mesures sociales & géographiques + traitement + prophylaxie antivirale ciblée R0 <2,1 : traitement + prophylaxie antivirale ciblée + prévaccination (Longini & al. 2005; Ferguson & al. 2005)

31 ANTIVIRAUX Anti-Neuraminidase Cible: NA Virus Grippe A & B Libération Amantadine /Rimantadine Cible: M2 Virus Grippe A Bourgeonnement Assemblage Cytoplasme Traduction/Maturation Endocytose Acidification Noyau Ribavirine Cible: Polymérases Ribovirus Transcription/ Réplication Fusion/ Décapsidation

32 ANTIVIRAUX Amantadine & rimantadine virus type A saisonniers: SENSIBLES mais augmentation de la RESISTANCE naturelle virus H5N1: RÉSISTANTS ou SENSIBLES mutation Asp31 dans M2 Inhibiteurs de Neuraminidase Oseltamivir Tamiflu Zanamivir Relenza SENSIBILITÉ virus A & B SENSIBILITÉ virus H5N1 Résistances chez patients Mutation H274Y dans N1 THA/04 SY97 SYD/97 NC/99 Puthavathana et al 2005 J Gen Virol 86 SENSIBILITÉ DES VIRUS H5N1 à l'oseltamivir VIRUS osm IC50 H1N1 (H274) 0,69 S H1N1 (Y274) 85,92 R H3N2 (R292) 1,99 S H3N2 (K292) 1600,00 R Hong Kong:483/97 4,86 S Hong Kong/213/03 5,07 S Vietnam/1194/04 2,49 S Vietnam/1203/04 7,68 S

33 Emergence de virus résistants à l oseltamicvir H274Y in N1 H274Y in N1 (de Jong et al, 2005)

34 ANTIVIRAUX Oseltamivir (Tamiflu) Zanamivir (Relenza) Réduction intensité et durée des symptômes Réduction excrétion virale Réduction des complications Administration < 48h Prévention de la maladie Traitement Prophylaxie post-exposition / traitement ultraprécoce Prophylaxie

35 VACCINS ACTUELS Hemisphere Nord Saison Type A sous-type (H3N2) A/Wisconsin/67/2005 sous-type (H1N1) A/New Caledonia/20/99 Type B B/Malaysia/2506/2004 CAPACITÉ MONDIALE: 400 M doses Vaccin inactivé Vaccin vivant atténué Production œuf de poule embryonné cellules MDCK, Vero Adjuvants: MF59 EFFICACITÉ VACCINALE Adultes jeunes (<65 ans) : % Enfants: 60-90% Sujets âgés ( 65 ans): 60% INTERET pour LUTTE PANDEMIQUE Absence de protection vis-à-vis du H5N1 Éviter réassortiment H5N1 x virus humain

36 Vaccins Prototypes Souches Clade 1: A/Vietnam/1203/04; A/Vietnam/1194/04 Clade 2: A/Indonesia/5/2005; A/BHG/Qinghai/1A/2005; A/Wooper Swan/Mongolia/244/2005; A/turkey/Turkey/1/2005 Construction d un virus vaccinal atténué par génétique inverse Lots de vaccin pilotes Essais cliniques Définir conditions d administration sujets naifs /vaccin monovalent Charge antigénique et forme de l antigène (entier ou fragmenté) nombre d injections multiples nécessité d adjuvant (Alun; MF59; autres) Evaluer les réactifs de standardisation Evaluer méthodes pour étudier la réponse à la vaccination Etablir dossier réglementaire pour autorisation de mise sur le marché accélérée

37 Virus H5N1 Hautement pathogène Vaccin Pandémique PQRERRRKKR/GLF H5 Plasmides d Expression mutagenèse PQIE----TR/GLF N1 PR8 segments PB1 PB2 PA NP M NS NP +P proteins transfection VERO Virus vaccinal H5N1 atténué

38 Vaccins Prototypes Souches Clade 1: A/Vietnam/1203/04; A/Vietnam/1194/04 Clade 2: A/Indonesia/5/2005; A/BHG/Qinghai/1A/2005; A/Wooper Swan/Mongolia/244/2005; A/turkey/Turkey/1/2005 Construction d un virus vaccinal atténué par génétique inverse Lots de vaccin pilotes Essais cliniques Définir conditions d administration sujets naifs /vaccin monovalent Charge antigénique et forme de l antigène (entier ou fragmenté) nombre d injections multiples nécessité d adjuvant (Alun; MF59; autres) Evaluer les réactifs de standardisation Evaluer méthodes pour étudier la réponse à la vaccination Etablir dossier réglementaire pour autorisation de mise sur le marché accélérée VACCIN PANDÉMIQUE: délai 4-6 mois

39 Vaccin Pré-Pandémique A/Vietnam/1194/2004 1x 2x N=300 (18-40 y) IHA (GR équins) séroconversion séroprotection neutralisation Bresson et al Lancet 367: doses Adjuvant Corrélats de protection? Optimisation nécessaire

40 H5N1 et RISQUE PANDÉMIQUE Facteurs de risque Extension géographique de la survenue d épizooties dans les élevages Infection des oiseaux sauvages (voies de dissémination?) PROBLÈME DE SANTÉ ANIMALE Capacité à infecter l homme et d autres mammifères (porc, félins,..) Transmissibilité oiseau-homme FAIBLE PAS de transmission interhumaine efficace CAPACITÉS D ADAPTATION À L HOMME? POSSIBILITÉS DE RÉASSORTIMENT?

41 H5N1 et MESURES PANDÉMIQUES Renforcement de la surveillance de la circulation du virus H5N1 chez les oiseaux sauvages, les volailles et chez l homme CONTRÔLE A LA SOURCE Contrôle des épizooties dans zones infectées: abattage, vaccination, mesures barrières Vaccination des populations exposées avec le vaccin de la grippe saisonnière ; prophylaxie antivirale PLANIFICATION PANDÉMIQUE Mesures barrière: stocks de masques Antiviraux: stocks, suivi de la résistance Vaccin: évaluation des vaccins prototypes Organisation: définition des modalités Information