Le chercheur clinicien en recherche clinique: transformation

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1 Le chercheur clinicien en recherche clinique: transformation Paolo Renzi MD Directeur Médical Unité de Phase 1 et 2 CRCHUM Professeur titulaire Université de Montréal

2 Sommaire de la présentation 1) La transformation: d une hypothèse à un médicament chez l homme 2) La recherche en Phase 1 et 2 pour nos patients et notre carrière

3 Une observation mène à (une) des hypothèse(s) à valider Observation: 2 asthmatiques font des crises d asthme en recevant des TIL (lymphocytes infiltrant les tumeurs pulmonaires) et l IL-2 pour traiter le cancer: Hypothèses: 1)Le lymphocyte et les cytokines sont important en asthme Études chez l homme et chez l animal 2) Les oligonucléotides peuvent être utilisées pour le traitement des maladies respiratoires en ciblant les médiateurs importants

4 1)Le lymphocyte et cytokines sont important en asthme Chez l homme mesure des: Cellules et médiateurs présents dans le lavage broncoalvéolaire de sujets asthmatiques Médiateurs produits par le sang de nourissons qui développent de l asthme après une bronchiolite Chez l animal: Administration de l IL-2 et effets sur l inflammation pulmonaire et l hyperréactivité bronchique Modèle d asthme chez le rat: quels médiateurs? Effets de l élimination de lymphocytes avec Ac monoclonaux et reproduction de la réaction avec transfert adoptif de cellules spécifiques?

5 Une observation mène à (une) des hypothèses à valider Observation: 2 asthmatiques font des crises d asthme en recevant des TIL (lymphocytes infiltrant les tumeurs) et IL-2 pour traiter le cancer: Hypothèse: 2) Les oligonucléotides peuvent être utilisées pour le traitement des maladies respiratoires en ciblant les médiateurs importants

6 Transition vers un financement différent Protection de la propriété intellectuelle

7 Stratégie de développement novateur Approche pour inhiber le gène: Oligonucléotides Livraison topique Inhibition de Plusieurs cibles Directement au site d action Plusieurs oligonucléotides dans une drogue

8 TPI ASM8 Produit en Phase II pour le traitement de l asthme

9 IL-4, IL-13 TPI ASM8 Inhibition de multiples gènes Inhibition de gènes démontré par Dommages et remodelage aux bronches Épithélium Cell-B IgE Réponse inflammatoire cellulaire Mastocyte Eosinophile CCR-3 Relâche de médiateurs Recrutement & Activation CCR-3 Cell Th-2 IL-4, IL-5, Eotaxin CCR3 Éosinophile Dans vaisseau

10 Note: Oligos en brun Peut-on livrer des antisenses dans les poumons? 8 heures après administration

11 TPI ASM8 1:1 TOP004 Sequence 1: 19-mer 2 oligos 2 MA Inhibe multiples cytokines et chémokines Sequence 2: 21-mer TOP005 Dirigé contre le mrna pour la chaîne βc des récepteurs de l interleukine (IL)-3, IL- 5, et GM-CSF. Dirigé contre le mrna pour le récepteur de chémokine CCR3.

12 Chacun séparé ASM8 Efficacité in vivo dans le modèle animal d asthme ASM8 (Micro Dose) Les 2 oligos combinés Hyperréactivité bronchique TOP004 TOP005 Réduction plus importante à dose plus faible 50% 200 ug 65% 200 ug 65% 25 ug chacun 200 ug 200 ug Recrutement des éosiophiles 50% 100 ug chacun 70% 95% Plus grande inhibition Budésonide 250 ug 2,500 ug 50%-70% 90% Meilleur que la budésonide % Réduction Équivalents de rats de TOP004 et TOP005 employés

13 Sommaire de l évolution de Topigen Travaux débutant au Laboratoire CRCHUM en 1995 Propriété intellectuelle protégée en 1998 Compagnie Fondée en 2000 Approche axée sur la compréhension et la thérapie de l inflammation pulmonaire A recu en financement C$65 million à partir d avril Série C de financement a clôturé juillet 2007 >$26 million. 36 employés dont 7 post-doc et 18 en découverte. Site sur Angus (Rachel et Molson). Fusion avec la compagnie Australienne Pharmaxis en 2010

14 Autres nécessités d une telle approche Continuer à protéger la propriété intellectuelle Les meilleurs consultants Comité aviseur scientifique international Comité de direction internationale Toxicologie animale ($3,000,000.00/programme) Soumission aux organismes réglementaires Preuve de concept: Études de Phase 1-2

15 Processus de recherche: La transformation Recherche en laboratoire Développement d une molécule et preuve de sa pertinence sur une maladie Essais sur l animal Introduction chez l animal et preuve de l inocuité Introduction chez l humain 4 grandes phases d essais cliniques

16 Grandes étapes - Essais cliniques

17 Unité de Phase 1 et 2 du CRCHUM URCP1 L URCP1 recevra des études de phase 1 ou 2A qui auront besoin d un monitoring rapproché pour des périodes allant jusqu`à 72 heures.

18 Mission de l URCP1 Permet de valoriser la recherche et le transfert des connaissances acquises tout en permettant aux patients du CHUM d accéder aux traitements les plus récents. Permet d augmenter les standards et la qualité de l acte de recherche. Permet de développer la carrière des chercheurs

19 Phase 1 et 2: Les acquis et l intérêt à l interne Déjà 3 lits au CHUM 2 lits à St-Luc 1 lit à Hôtel Dieu Intérêt chez la plupart des chercheurs cliniciens rencontrés mais les études sont souvent non effectuées car: Complexité Rigueur scientifique nécessaire (MON, personnel, équipement, formation ) Suivi nécessaire 24 à 72 heures

20 Modèle de l Unité de Phase 1-2 Études Initiées par Investigateur Transformation Études ORC Valorisation Imagerie Rodionuclide

21 Alliances stratégiques Partenaires Duke University, États-Unis MOU - Comité aviseur Rôle Néomed Entente de collaboration, transformation et développement de leurs molécules Algorithme Pharma Entente générale automne 2013 Accord avec notre modèle, 4 façons de collaborer Participation à notre marketing Participer à l éducation de notre personnel et la validation des MON Inventiv Health Entente semblable à Algorithme signée minovembre 50 jours/lits réservés en 2014

22 Urgences URCP1: Garde et relation avec les Soins Intensifs 1) Médecin avec formation ACLS présent premières 4 heures après administration d un médicament et de garde pour les prochaines 20 heures. 2) Les intensivistes de garde sont disponibles à toute heure de la journée pour recevoir un appel téléphonique (# soins intensifs St-Luc: 34872) 3) Un écran de télémétrie aux Soins Intensifs de l Hôpital St- Luc - ECG 12 bornes en temps réel. 4) Standardisation des équipements et médicaments de réanimation avec le CHUM. 5) Entente avec Urgences-santé si transfert d un patient le nécessitant à l urgence du CHUM. 6) Au besoin, l unité des Soins intensifs sera en mesure de recevoir directement le patient transféré.

23 Utilité de l URCP1 dans une carrière de chercheur clinicien Implication dès le début dans le développement de nouvelles molécules Celui qui fait l étude est un auteur d article et présente les résultats: rayonnement Acquisition et application de nouvelles connaissances sur la rédaction des protocoles de recherche Revenus pour être dirigés à d autres projets Offrir aux sujets malades des nouvelles options thérapeutiques

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