LES TRAITEMENTS DU CANCER LOCALISE DE LA PROSTATE. Janvier Service évaluation des technologies Service évaluation économique

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1 LES TRAITEMENTS DU CANCER LOCALISE DE LA PROSTATE Janvier 2001 Service évaluation des technologies Service évaluation économique

2 Dans la même collection : Radiologie conventionnelle numérique et développement des réseaux d image - Janvier 1997 La chirurgie ambulatoire - Mai 1997 Les défibrillateurs cardiaques implantables - Juillet 1997 Opportunité d un dépistage systématique du cancer de la prostate par le dosage de l antigène spécifique de la prostate Mai 1998 Évaluation clinique et économique de la chirurgie dans le traitement du syndrome des apnées obstructives du sommeil Juin 1999 Evaluation clinique et économique des prothèses endoaortiques - Juin 1999 Évaluation clinique et économique du dépistage néonatal de la surdité permanente par les otoémissions acoustiques - Juin 1999 Évaluation clinique et économique de l intérêt du dépistage de l hémochromatose génétique en France Juin 1999 Evaluation clinique des techniques de revascularisation transmyocardique par laser Novembre 1999 Évaluation clinique et état du marché des appareils d IRM à bas champ magnétique (< 0,5 tesla) Novembre 1999 Évaluation du traitement chirurgical de la cataracte de l adulte Février 2000 Évaluation clinique et économique de la radiochirurgie intracrânienne en conditions stéréotaxiques Mai 2000 Prothèses discales et arthrodèses dans la pathologie dégénérative du rachis lombaire Mai 2000 Pour recevoir la liste des publications de l ANAES, il vous suffit d envoyer vos coordonnées à l adresse ci-dessous ou consulter notre site : ou Tous droits de traduction, d'adaptation et de reproduction par tous procédés, réservés pour tous pays. Toute reproduction ou représentation intégrale ou partielle, par quelque procédé que ce soit du présent ouvrage, faite sans l'autorisation de l'anaes est illicite et constitue une contrefaçon. Conformément aux dispositions du Code de la propriété intellectuelle, seules sont autorisées, d'une part, les reproductions strictement réservées à l'usage privé du copiste et non destinées à une utilisation collective et, d'autre part, les courtes citations justifiées par le caractère scientifique ou d'information de l'œuvre dans laquelle elles sont incorporées. Ce document a été réalisé en janvier Il peut être commandé (frais de port compris) auprès de : Agence Nationale d'accréditation et d'évaluation en Santé (ANAES) Service Communication et Diffusion 159, rue Nationale PARIS Cedex 13 - Tél. : Fax : Agence Nationale d'accréditation et d'évaluation en Santé (ANAES) I.S.B.N. : Prix net : 100,00 F 15,25

3 AVANT-PROPOS La médecine connaît un développement accéléré de nouvelles technologies, à visée préventive, diagnostique et thérapeutique, qui conduisent les décideurs de santé et les praticiens à faire des choix et à établir des stratégies, en fonction de critères de sécurité, d'efficacité et d'utilité. L'Agence nationale d accréditation et d évaluation en santé (ANAES) est un établissement public administratif créé par le décret n du 7 avril 1997 dans le cadre de la réforme du système de soins français (ordonnance du 24 avril 1996). Cette nouvelle agence poursuit et renforce les missions de l Agence nationale pour le développement de l évaluation médicale (ANDEM) et s enrichit de nouvelles activités telle la mise en place de la procédure d accréditation dans les établissements de santé ou l évaluation d actions de santé publique. Parmi les missions qui lui incombent, l ANAES évalue ces différentes stratégies, réalise une synthèse des informations disponibles et diffuse ses conclusions à l'ensemble des partenaires de santé. Son rôle consiste à apporter une aide à la décision, qu'elle soit individuelle ou collective, pour : éclairer les pouvoirs publics sur l'état des connaissances scientifiques, leur implication médicale, organisationnelle ou économique et leur incidence en matière de santé publique ; aider les établissements de soins à répondre au mieux aux besoins des patients dans le but d'améliorer la qualité des soins ; aider les professionnels de santé à élaborer et à mettre en pratique les meilleures stratégies diagnostiques et thérapeutiques selon les critères requis. Ce document répond à cette mission. Les informations qui y sont contenues ont été élaborées dans un souci de rigueur, en toute indépendance, et sont issues tant de la revue de la littérature internationale que de la consultation d'experts. Professeur Yves MATILLON Directeur général 3

4 GROUPE DE TRAVAIL D r Daniel BRUNE, radiothérapeute, CAEN ; P r Jean-Marc COSSET, oncologue, radiothérapeute, PARIS ; D r Jean-Louis DAVIN, urologue, AVIGNON ; P r Guy DELANDE, économiste, MONTPELLIER ; D r Christophe HENNEQUIN, radiothérapeute, PARIS ; D r Michel HERY, radiothérapeute, MONACO ; D r Isabelle MARQUIS, radiothérapeute, NANCY ; P r Didier PEIFFERT, radiothérapeute, VANDŒUVRE-LES-NANCY ; D r Michel PENEAU, urologue, ORLEANS ; D r Marc POLO, urologue, METZ ; D r Vincent RAVERY, urologue, PARIS ; P r Dominique ROSSI, urologue, MARSEILLE. L analyse de la littérature clinique et sa rédaction ont été réalisées par le D r Béatrice Cuzin, urologue. L analyse économique a été effectuée par M me Karine Perez-Niddam, économiste. La partie technique a été effectuée par M lle Nathalie Samson, ingénieur biomédical. Ce travail a été supervisé par le D r Bertrand Xerri, responsable du service évaluation des technologies. La recherche documentaire a été effectuée par M me Christine Devaud, documentaliste, avec l aide de M me Nathalie Haslin. Le secrétariat a été assuré par M lle Laurence Touati. Nous tenons à remercier les membres du Conseil scientifique de l ANAES, qui ont bien voulu relire et critiquer ce document. 4

5 SOMMAIRE STRATÉGIE DE LA RECHERCHE DOCUMENTAIRE... 7 SYNTHÈSE, PERSPECTIVES ARGUMENTAIRE I. INTRODUCTION II. RAPPEL II.1. Définition : cancer localisé de la prostate II.2. Incidence, mortalité II.3. Prévalence, histoire naturelle II.3.1. Prévalence II.3.2. Histoire naturelle de la maladie II.4. Méthodes d'évaluation clinique II.4.1. Type d'étude II.4.2. Définition des populations II.4.3. Critères de jugement des traitements du cancer localisé de la prostate III. EFFICACITÉ ET SÉCURITÉ DES TRAITEMENTS DU CANCER LOCALISÉ DE LA PROSTATE III.1. La prostatectomie radicale III.1.1.Techniques de prostatectomie radicale III.1.2.Effets secondaires de la prostatectomie radicale III.1.3.Efficacité de la prostatectomie radicale III.1.4.Qualité de vie après prostatectomie radicale III.1.5.Conclusion III.2. La radiothérapie III.2.1.Techniques de la radiothérapie III.2.2.Effets secondaires III.2.3.Efficacité de la radiothérapie et qualité de vie III.2.4.Conclusion III.3. Les ultrasons focalisés III.3.1.Technique III.3.2.Effets secondaires III.3.3.Efficacité du traitement par ultrasons III.3.4.Conclusion III.4. Autres traitements III.4.1.La cryochirurgie

6 III.4.2.L hormonothérapie III.4.3.Conclusion III.5. Surveillance-traitement différé III.5.1.Définition III.5.2.Effets secondaires III.5.3.Efficacité de l abstention-traitement différé III.5.4.Conclusion III.6. Comparaison des différents traitements III.6.1.Essais randomisés III.6.2.Analyse de la décision, modélisation, études comparatives non randomisées III.6.3.Conclusion IV. ASPECTS ÉCONOMIQUES ET ÉTAT DE LA PRATIQUE IV.1. Évaluation économique : revue de la littérature IV.2. Aspects économiques IV.2.1. Hospitalisation IV.2.2. Aspects sociaux IV.3. Protocole consensuel de prise en charge ANNEXE 1. CANCER DE LA PROSTATE. CLASSIFICATION TNM ANNEXE 2. SCORE DE GLEASON ANNEXE 3. CONTRÔLE QUALITÉ DE L'ACCÉLÉRATEUR LINÉAIRE ANNEXE 4. CLASSIFICATIONS DES COMPLICATIONS DE LA RADIOTHÉRAPIE LOCALISÉE (CONVENTIONNELLE, CONFORMATIONNELLE, CURIETHÉRAPIE) ANNEXE 5. GRILLE DE SÉLECTION DES ARTICLES ÉCONOMIQUES RÉFÉRENCES

7 STRATEGIE DE LA RECHERCHE DOCUMENTAIRE La recherche documentaire a été réalisée par l interrogation des banques de données MEDLINE, HealthSTAR, EMBASE et PASCAL. Elle a été limitée aux publications de langue française ou anglaise pour la période 1990 à Les mots clés de base ont été : Prostate cancer OU Prostate carcinoma OU Prostate adenocarcinoma OU Prostate tumor OU Prostatic neoplasms. ET : Surgery OU Prostatectomy OU Prostate surgery OU Radiotherapy OU Brachytherapy OU Ultrasound therapy OU Ultrasonic therapy OU Focused ultrasound (dans le titre) OU Ablatherm (dans le titre). EVALUATION CLINIQUE Ces mots clés ont été associés à : Recommandations pour la pratique clinique, conférences de consensus Practice guideline* OU Guideline* OU Health planning guidelines OU Recommendation* (titre) OU Clinical protocol OU Consensus development conferences OU Consensus development conferences, NIH OU Consensus conference (titre). 29 références ont été obtenues dans MEDLINE, 2 dans HealthSTAR, 78 dans EMBASE. Méta-analyses, revues de la littérature Meta analysis OU Meta-analysis OU Meta analysis (titre) OU Review litterature. 15 références ont été obtenues dans MEDLINE, 44 dans EMBASE. Epidémiologie du cancer de la prostate (recherche limitée aux années : actualisation des données du rapport «Opportunité d un dépistage systématique du cancer de la prostate par le dosage de l antigène spécifique de la prostate» ; mai 1998) Epidemiology. 63 références ont été obtenues dans MEDLINE, 2 dans HealthSTAR, 27 dans EMBASE. Histoire naturelle (idem) History OU Pathogenesis OU Course OU Evolution. 22 références ont été obtenues dans MEDLINE, 123 dans EMBASE. 7

8 Classification Prostate cancer classification. 7 références ont été obtenues dans MEDLINE, 2 dans EMBASE. Qualité de vie Quality of life. 103 références ont été obtenues dans MEDLINE, 2 dans HealthSTAR, 16 dans EMBASE. Pour chaque technique, les études comparatives ont été recherchées à l aide des mots clés suivants : Randomized controlled trial* OU Double-blind method OU Double blind procedure OU Random allocation OU Randomization OU Random* (titre) OU versus (titre) OU Controlled study OU Comparative study OU Comparison. associés à : - Prostatectomie : Prostatectomy OU Prostate surgery OU ((Prostate cancer OU Prostate carcinoma OU Prostate adenocarcinoma OU Prostate tumor OU Prostatic neoplasms) ET Surgery). 86 références ont été obtenues dans MEDLINE, 1 dans HealthSTAR, 140 dans EMBASE. - Radiothérapie : Radiotherapy ET (Prostate cancer OU Prostate carcinoma OU Prostate adenocarcinoma OU Prostate tumor OU Prostatic neoplasms). 50 références ont été obtenues dans MEDLINE, 55 dans EMBASE. - Brachythérapie : Brachytherapy ET (Prostate cancer OU Prostate carcinoma OU Prostate adenocarcinoma OU Prostate tumor OU Prostatic neoplasms). 5 références ont été obtenues dans MEDLINE, 6 dans EMBASE.. - Ultrasons : (Ultrasound therapy OU Ultrasonic therapy OU Focused ultrasound (dans le titre) OU Ablatherm (dans le titre)) ET Prostate cancer OU Prostate carcinoma OU Prostate adenocarcinoma OU Prostate tumor OU Prostatic neoplasms. Aucune référence n a été obtenue en se limitant aux études comparatives. Sans limitation, 26 références ont été obtenues dans MEDLINE, 34 dans EMBASE. 8

9 Pour les 3 techniques suivantes, les complications d une part et les résultats des traitements d autre part ont été recherchés à l aide des mots clés suivants (recherche limitée à la période ) : Complications OU Adverse effect* OU Side effect* ; Treatment outcome OU Survival. Prostatectomie - Complications : 263 références ont été obtenues dans MEDLINE, 4 dans HealthSTAR. - Résultats : 103 références ont été obtenues dans MEDLINE, 18 dans HealthSTAR, 46 dans EMBASE. Radiothérapie - Complications : 119 références ont été obtenues dans MEDLINE, 64 dans EMBASE. - Résultats : 142 références ont été obtenues dans MEDLINE, 164 dans EMBASE. Brachythérapie - Complications : 71 références ont été obtenues dans MEDLINE, 1 dans HealthSTAR, 61 dans EMBASE. - Résultats : 82 références ont été obtenues dans MEDLINE, 2 dans HealthSTAR, 72 dans EMBASE. Hormonothérapie Hormonal therapy OU Hormon therapy OU Antineoplastic agents, hormonal OU Neoplams, hormone dependent. 62 références ont été obtenues dans MEDLINE, 37 dans EMBASE. Cryochirurgie Cryosurgery OU Cryoablation OU Cryological ablation. 86 références ont été obtenues dans MEDLINE, 30 dans EMBASE. Littérature française Prostatectomie OU (Radiothérapie OU Brachythérapie OU Curiethérapie OU Ultrason* OU Cryrochirugie) ET Cancer prostate. 253 références ont été obtenues dans PASCAL. 9

10 ASPECTS TECHNIQUES - Brachythérapie : Le terme Brachytherapy ET (Prostate cancer OU Prostate carcinoma OU Prostate adenocarcinoma OU Prostate tumor OU Prostatic neoplasms) ont été associés à : Equipment design OU Instrumentation OU Equipment and supplies OU Apparatus and instruments OU Device*. 33 références ont été obtenues dans MEDLINE, 31 dans HealthSTAR, 2 dans EMBASE. - Ultrasons focalisés : Les termes (Ultrasonic therapy OU Ultrasound therapy OU Focused ultrasound (dans le texte) OU Ablatherm (dans le texte)) ET (Prostate cancer OU Prostate carcinoma OU Prostate adenocarcinoma OU Prostate tumor OU Prostatic neoplasms) ont été associés à : Equipment design OU Instrumentation OU Equipment and supplies OU Apparatus and instruments OU Device*. 28 références ont été obtenues dans MEDLINE, 7 dans HealthSTAR, 3 dans EMBASE. EVALUATION ECONOMIQUE Les mots clés de base : Prostate cancer OU Prostate carcinoma OU Prostate adenocarcinoma OU Prostate tumor OU Prostatic neoplasms ET : Surgery OU Prostatectomy OU Prostate surgery OU Radiotherapy OU Brachytherapy OU Ultrasound therapy OU Ultrasonic therapy OU Focused ultrasound (dans le titre) OU Ablatherm (dans le titre) ont été associés à : Cost allocation OU Cost-benefit analysis OU Cost control OU Cost of illness OU Cost saving* OU Cost and cost analysis OU Cost OU Cost effectiveness analysis OU Economic value of life OU Health care cost OU Health economics OU Economic aspect OU Hospital cost OU Hospital charge OU Economics, hospital OU Financial management, hospital OU Hospital billing OU Hospital finance OU Hospital runing cost OU Pharmacoeconomics OU Cost* (dans le titre) OU Economic* (dans le titre) OU Quality of life OU Quality-adjusted life years OU Length of stay. 235 références ont été obtenues dans MEDLINE, 19 dans HealthSTAR, 126 dans EMBASE. Littérature française : Prostatectomie OU (Radiothérapie OU Brachythérapie OU Curiethérapie OU Ultrason* OU Cryrochirugie) ET Cancer prostate ET Economi* OU Coût* OU Qualité vie. 41 références ont été obtenues dans PASCAL. 10

11 SYNTHESE, PERSPECTIVES SYNTHESE L ANAES a réalisé, à la demande de la CNAMTS, une revue des données disponibles sur l efficacité et la sécurité des traitements des cancers localisés de la prostate. Cette analyse est justifiée en grande partie par l émergence de nouveaux traitements utilisant les agents physiques, principalement radiothérapie conformationnelle et curiethérapie. L analyse détaillée des données de la littérature s est attachée à reprendre précisément les critères de jugement principaux de l efficacité des traitements du cancer de la prostate. On admet que l efficacité d un traitement carcinologique est évaluée sur la survie globale du patient. Dans le domaine du cancer localisé de la prostate, d autres critères sont rapportés : survie spécifique, survie sans progression, survie sans récidive biologique. Les critères de qualité de vie peuvent être pertinents surtout dans un domaine où les traitements ont des efficacités proches. L analyse de la sécurité d utilisation de ces techniques est exprimée en termes d effets secondaires précoces ou tardifs. De nombreuses données sont disponibles pour les stratégies thérapeutiques principales : prostatectomie radicale, radiothérapie (conventionnelle, conformationnelle, curiethérapie), abstention-surveillance ; elles sont plus rares pour la prostatectomie par voie laparoscopique, la cryochirurgie, les ultrasons focalisés et l hormonothérapie. Pour ce qui concerne la prostatectomie radicale, la voie ouverte rétropubienne reste pour l instant la référence technique en l absence de résultats suffisants concernant les autres techniques (voie périnéale et voie laparoscopique) que ce soit pour les effets secondaires ou l efficacité. Il n existe en effet pas d étude randomisée ayant comparé les différentes techniques en termes d efficacité et de morbidité. L expérience publiée permet de mettre en évidence une diminution de la morbidité associée à la prostatectomie radicale au cours du temps. L incidence des effets secondaires observés apparaît faible. Toutefois, l impuissance postopératoire est décrite pour 41 à 80,1 % des patients et l incontinence postopératoire varie de 7 à 25 % selon les auteurs : pour ces deux paramètres, il est important de noter l hétérogénéité des séries. Sur le plan de l efficacité, la survie spécifique absolue à 10 ans est de 90 % environ et la réascension postopératoire du taux de PSA s accompagne d une apparition de métastases avec un temps actuariel médian de 8 ans. La plupart des études de qualité de vie montrent une qualité de vie globale non altérée, l incontinence postopératoire semble davantage retentir sur la qualité de vie que l impuissance. Toutefois, il existe des biais et les questions posées au cours des études sont parfois ambiguës ; enfin le suivi n est pas suffisamment long. La radiothérapie localisée est un terme relativement large qui recouvre la radiothérapie conventionnelle qui reste pour l instant la référence mais également la radiothérapie conformationnelle où le champ d irradiation est plus focalisé ou encore la curiethérapie (ou radiothérapie interstitielle). Ces deux dernières techniques présentent l avantage théorique d améliorer le contrôle local en permettant d augmenter les doses d irradiation administrées localement sans augmenter l incidence d effets secondaires au traitement. 11

12 Les complications de la radiothérapie externe conventionnelle ont diminué avec le temps ; cependant il persiste des complications intestinales, urinaires, sexuelles tardives significatives : rectites (2 à 29 % des patients selon les séries), complications intestinales autres (0,6 à 36 % des patients), troubles urinaires (3 à 36 % des patient s), impuissance (4 à 35 % des patients). Ces chiffres proviennent de séries hétérogènes. Sur le plan de l efficacité, les résultats tirés de revues structurées de la littérature rapportent une survie spécifique absolue à 10 ans de 70 % environ chez les patients traités par radiothérapie externe. Les patients porteurs de tumeurs intracapsulaires et bien différenciées ont une survie meilleure et un taux de progression moindre que les patients porteurs de tumeurs extracapsulaires et peu différenciées. La radiothérapie conformationnelle serait susceptible de réduire les taux de complications urinaires et digestives précoces et tardives. Les complications gastro-intestinales tardives sont observées dans 0,1 à 22 % des cas selon les séries et les grades retenus, des troubles urinaires dans 2 à 43 % des cas, l impuissance dans 30 à 60 % des cas. Sur le plan de l efficacité, peu d études sont disponibles pour la radiothérapie conformationnelle et le recul des études sélectionnées est insuffisant. Les taux de survie sans récidive biologique varient de 35 à 100 % à 5 ans en fonction du stade de la tumeur, du grade de Gleason, et du taux de PSA avant traitement. Les données recueillies pour l évaluation de la sécurité de la curiethérapie sont plutôt divergentes. Parmi les effets retrouvés dans les séries, on observe des effets urinaires tardifs (0 à 18 % des patients), des sténoses uréthrales (1 à 18 %), des incontinences urinaires (1,4 à 12,5 %), des rectites (0,6 à 15 %), des cas d impuissance (5 à 51 %). Pour ce qui concerne l efficacité de la curiethérapie, la survie sans récidive biologique varie de 63 à 94 % à 5 ans et de 44 à 83,5 % à 10 ans en fonction du stade de la tumeur et du grade de Gleason. Aucun élément de la littérature ne permet de conclure formellement quant à d éventuelles différences en termes de morbidité, d efficacité sur les principaux critères de jugement de l efficacité thérapeutique ou de qualité de vie entre les différentes techniques de radiothérapie étudiées. Les données de la littérature sont concordantes en ce qui concerne les taux de survie élevés à 5, 10 ou 15 ans dans les cancers localisés de la prostate non traités. Cependant, les résultats des séries doivent être comparés en tenant compte de l âge moyen de la cohorte analysée et des caractéristiques tumorales (stade et grade). Des revues structurées de la littérature font état d une survie spécifique à 10 ans de 85 % environ. Les taux de progression locale vont de 35 à 70 % et les métastases de 10 à 15 %. Il n existe ni morbidité, ni altération prouvée de la qualité de vie en relation avec cette stratégie. Des essais cliniques ont eu pour objectif de comparer ces approches thérapeutiques sur les plans de l efficacité et de la sécurité : il n existe toutefois aucun essai de qualité méthodologique satisfaisante permettant de prouver la supériorité d une modalité thérapeutique par rapport à une autre. Les données disponibles proviennent de modélisations, de méta-analyses ou d essais comparatifs non randomisés. Les modélisations mathématiques et méta-analyses suggèrent le bénéfice, pour les patients de moins de 70 ans porteurs de tumeur moyennement ou peu différenciée, d'un traitement par prostatectomie radicale ou par radiothérapie par rapport à la surveillance-traitement différé. L efficacité comparée de la radiothérapie externe et de la prostatectomie radicale ne peut être appréciée en l absence de conclusions convergentes des différentes études non randomisées et 12

13 devant les nombreux biais de sélection des patients pour l un ou l autre des traitements (principalement âge et caractéristiques clinico-pathologiques de la tumeur). La prostatectomie et la curiethérapie pourraient donner une survie sans récidive biologique identique sur les tumeurs de faibles risques. Il n existe pas non plus d étude randomisée ayant permis la comparaison des complications selon le traitement. Des études non randomisées suggèrent que la prostatectomie radicale donnerait plus de complications urinaires et sexuelles et la radiothérapie externe localisée plus de complications intestinales. Toutefois, les résultats ne sont pas concordants selon les séries sur la fonction sexuelle, d autre part le suivi rapporté n est pas toujours suffisamment long. Les études de qualité de vie apportent quelques éléments d aide à la décision : les traitements n ont pas ou peu de répercussions sur la qualité de vie quand les échelles utilisées explorent la qualité de vie globale des patients. Par contre, les études semblent confirmer l impact d une vie sexuelle perturbée ou des troubles urinaires ressentis par les patients sur la qualité de vie. Les études sont toutefois hétérogènes quant aux outils ou perspectives d étude (analyse par le médecin ou le patient) de ce paramètre. En l état actuel des données disponibles, il reste difficile de différencier les traitements à l étude sur le plan de la qualité de vie induite. En ce qui concerne les aspects économiques, la littérature disponible sur le sujet ne permet pas d établir des conclusions fiables et pertinentes sur le sujet traité en terme de rapport coût-avantage des stratégies comparées. Un élément a cependant pu être dégagé des études et apporte des informations sur les aspects économiques intervenant dans la prise en charge des patients atteints d un cancer localisé de la prostate : l hospitalisation. En effet, de nombreuses études ont montré qu une diminution de la durée de séjour des patients et surtout une standardisation des pratiques cliniques au sein des établissements de santé permettaient une réduction des coûts lorsque l on se place dans la perspective de l hôpital. Ceci est valable dans le cadre d un traitement par prostatectomie radicale, aucun article de bonne qualité n étant disponible pour les autres types de traitement. D autre part, afin d être le plus proche possible des pratiques françaises nous avons tenté de décrire, avec l aide du groupe d experts, les différentes étapes de la prise en charge des patients. L objectif était de décrire la prise en charge telle qu elle est réalisée en France, potentiellement différente de celle qui se pratique à l étranger, chaque pays ayant ses spécificités tant sur le plan organisationnel que sur le plan du système de soins. Quatre techniques ont été retenues pour cette analyse : la prostatectomie radicale, la radiothérapie externe standard, la radiothérapie externe conformationnelle, et la curiethérapie. Ce descriptif permet de mettre certains points en avant, des postes semblant influencer l une ou l autre des stratégies thérapeutiques. En effet, l hospitalisation semble être un poste déterminant en termes de coûts dans le traitement par prostatectomie radicale : la durée de séjour est plus longue pour cette stratégie thérapeutique. Deux autres postes semblent en défaveur du traitement par radiothérapie (pour les trois techniques) en termes financiers : le matériel nécessaire (matériel lourd, radioélément, etc.) et le transport (le patient doit être accompagné et être raccompagné après chaque séance de radiothérapie). Un poste aurait pu influencer les coûts dans leur globalité dans la mesure où il entraîne une perte de productivité du patient, il s agit des arrêts de travail. Or, le groupe d experts a insisté sur le fait que la plupart des patients sont inactifs ; les patients actifs (entre 5 et 10 %) sont généralement des individus qui souhaitent retourner le plus rapidement possible à leurs activités et ne s arrêtent pas quel que soit le type de traitement préconisé (même avec un traitement lourd). 13

14 Lorsqu une décision de traitement d un cancer localisé de la prostate a été prise, il n existe pas d argument formel de supériorité du traitement par prostatectomie radicale ou par radiothérapie externe localisée pour utiliser un traitement plutôt qu un autre. Le patient doit avoir au moins 10 ans d espérance de vie pour tirer un bénéfice d un des deux traitements. Pour une espérance de vie inférieure, la surveillance-traitement différé semble être préférable. En raison de ces incertitudes et des séquelles possibles des différents traitements, le patient doit être intégré dans la décision thérapeutique après information sur les avantages et inconvénients de chacune des alternatives. Les traitements de référence pour le cancer localisé de la prostate sont la prostatectomie radicale suspubienne par voie ouverte et la radiothérapie externe conventionnelle. Les études à type d escalade de doses en irradiation conformationnelle n ont pas permis à ce jour de prouver un bénéfice de celle-ci par rapport à la radiothérapie conventionnelle. Le recul insuffisant des traitements par curiethérapie prostatique ne permet pas de conclure quant à son efficacité et à sa sécurité comparées à celles des traitements conventionnels. Les données concernant la chirurgie par voie cœlioscopique sont encore insuffisantes pour la proposer au patient comme l équivalent du traitement chirurgical de référence. Les autres approches émergentes telles que la cryochirurgie ou les ultrasons focalisés restent également du domaine de l expérimentation. PERSPECTIVES Le cancer localisé de la prostate représente un «poids» en termes d incidence de la maladie, de coûts intangibles (correspondant à l altération de la qualité de vie) et de ressources économiques mobilisées par le traitement. Il existe de plus une médiatisation de la maladie contribuant à accroître de la part du public et des patients une demande d information et de traitements jugés performants. Les résultats de l analyse des données de la littérature suggèrent plusieurs points critiques à discuter. La nécessité d études comparatives à haut niveau de preuve scientifique Le manque de données comparatives pose le problème des essais randomisés à grande échelle. Théoriquement, seules de telles études portant sur un nombre suffisant de patients et avec un suivi à long terme peuvent permettre de répondre à la question de la supériorité d un des traitements en termes d efficacité et de morbidité. De tels essais sont en cours, ils sont conduits dans différents pays depuis 5 ans environ. Le premier bilan est mitigé. Le recrutement est difficile et plus long que prévu, les premiers résultats ne seront pas disponibles avant 5 ou 10 ans. D autres méthodologies pourraient être encouragées : études prospectives comparatives longitudinales de bonne qualité avec effectif et suivi suffisants. Les résultats des études devraient porter non seulement sur les résultats carcinologiques, mais également sur les résultats fonctionnels. Aux études cliniques devraient être associées des études économiques permettant de relier à l efficacité obtenue un niveau de ressources consommées, toujours dans le cadre d essais prospectifs comparatifs. Les données de qualité de vie sont présentes dans la littérature mais sont de qualité insuffisante. Les instruments de type générique ne sont pas adaptés pour mettre en évidence une détresse liée à une séquelle d ordre sexuel, urinaire ou intestinale. Les instruments spécifiques existent et leur utilisation doit être étendue de même que leur validation et leur traduction en plusieurs langues. Là encore, des études prospectives longitudinales de bonne qualité doivent être réalisées. Une des difficultés consiste à avoir le véritable niveau de qualité de vie de départ du 14

15 patient, car dès qu il est inclus dans un schéma thérapeutique, sa qualité de vie peut être perturbée par le stress. Une des solutions est la comparaison à des cohortes de témoins non malades appariées. Ces données de qualité de vie peuvent être également intégrées dans des études médico-économiques. D autres méthodologies à développer seraient celles exprimant la préférence des patients. Relativement répandues dans la culture anglo-saxonne, elles sont presque inutilisées en France. La nécessité d un suivi des nouvelles technologies La place dans la stratégie thérapeutique et les modalités de réalisation de la curiethérapie et de la radiothérapie conformationnelle devront être précisées à la lumière des résultats des essais prospectifs randomisés en cours ou prévus : comparaison de la curiethérapie avec la prostatectomie radicale, comparaison de doses d irradiation en radiothérapie conformationnelle. La création d un registre de suivi prospectif des patients traités par curiethérapie avec surveillance des incidents tels que définis dans le cadre de la matériovigilance des dispositifs médicaux serait souhaitable. Ce suivi pourrait dépasser le cadre de la matériovigilance et intégrer des données d efficacité et de morbidité. Une évaluation clinique de la prostatectomie radicale par voie laparoscopique est nécessaire : en effet, la technique n a été rapportée que par quelques équipes. De plus, le suivi est insuffisant. Des études comparatives sont nécessaires et devraient intégrer une dimension économique. De même, les techniques de traitement par ultrasons focalisés ou la cryochirurgie restent expérimentales. La qualité de l information du patient L information du patient doit permettre de lui présenter les bénéfices et risques attendus de chacune des alternatives thérapeutiques proposées. Le patient doit comprendre et accepter le risque des thérapeutiques qui sont les moins solidement évaluées si une telle option est retenue avec lui, il doit également comprendre le caractère expérimental de certaines d entre elles. La prise en charge du patient Les patients présentant des cancers localisés de la prostate sont vus en France principalement par les urologues. Tout doit être mis en œuvre pour garantir au patient l accès à une information complète sur tous les traitements du cancer localisé de la prostate. Des structures multidisciplinaires doivent donc être disponibles (établissements publics, privés, réseaux de santé). La formation des opérateurs Les différents traitements du cancer localisé de la prostate, que ce soit la chirurgie ou les traitements par agents physiques, font appel à un savoir-faire technique impliquant des équipes entraînées et compétentes. Un des points clés est le recrutement. Il est cependant difficile de définir un nombre d actes minimum à pratiquer par an pour considérer qu un praticien est qualifié. Pour certaines techniques comme la prostatectomie radicale (incluant les techniques par laparoscopie) et la curiethérapie, l apprentissage de l opérateur est capital. Enfin, les protocoles de traitement par radiothérapie devraient faire l objet de travaux de standardisation par les professionnels concernés. 15

16 ARGUMENTAIRE I. INTRODUCTION Le nombre de patients atteints de cancers localisés de la prostate diagnostiqués a augmenté de manière importante au cours des 10 dernières années dans les pays occidentalisés en raison de l utilisation de techniques de détection précoce (PSA essentiellement). On assiste également a un intérêt croissant du grand public pour les méthodes de traitement de ce cancer. Dans les stades localisés, il reposait principalement sur la prostatectomie radicale rétropubienne ouverte et sur la radiothérapie externe conventionnelle localisée. L émergence de nouvelles modalités thérapeutiques telles que la radiothérapie externe conformationnelle, la curiethérapie et la prostatectomie radicale par voie coelioscopique rend nécessaire l évaluation des différents traitements. Différentes agences nationales ou sociétés savantes ont réalisé des travaux dans ce domaine au cours des 5 dernières années. La plus ancienne évaluation est celle de l American Urological Association (1) qui avait conclu à l absence de comparaison valide entre les différents traitements permettant de proposer une option préférentielle. Le groupe conseillait d informer les patients atteints de ce type de cancer sur les avantages/inconvénients respectifs des différentes alternatives. Le National Health Service (2) a conclu en 1997 à l absence de données comparatives de bonne qualité et à une insuffisance de recherche clinique concernant les complications et la qualité de vie liées aux différents traitements. Enfin, 2 rapports canadiens récents, Conseil d Evaluation des Technologies de la Santé du Québec (3) et Alberta Heritage Foundation for Medical Research (4), ont comporté une revue de la littérature sur la curiethérapie et ont conclu qu il était impossible de montrer que la curiethérapie était supérieure aux autres traitements existants dans les cancers localisés de la prostate. Par contre, on ne pouvait pas non plus exclure la possibilité que la curiethérapie soit moins efficace. Selon ces rapports, la curiethérapie n est pas encore une méthode de traitement établie du cancer de la prostate. Elle doit être classée dans la catégorie des thérapies expérimentales. Dans le rapport de l Alberta Heritage Foundation for Medical Research (4), les auteurs concluent qu en l absence d étude comparative randomisée, aucune préférence ne peut être donnée à un traitement ou un autre et qu il importe de tenir compte de la préférence des patients. Ils conseillent la mise en place d une base de données prospectives. A la demande de la CNAMTS, l ANAES a à son tour entrepris de faire une revue de l efficacité, de la sécurité et des aspects économiques associés aux différents traitements du cancer localisé de la prostate. 16

17 II. RAPPEL II.1. Définition : cancer localisé de la prostate Un cancer localisé de la prostate est un cancer de la prostate sans extension au-delà de la capsule de la prostate, sans envahissement lymphatique et sans métastases. La classification la plus utilisée est la classification TNM dans sa version 1997 (annexe 1). Dans cette classification, les cancers localisés de la prostate sont les cancers de stade T1-2, N0, M0. La définition des cancers cliniquement localisés de la prostate repose sur les données cliniques et paracliniques disponibles. L extension ganglionnaire ne pouvant être rigoureusement documentée dans tous les cas au moment de la décision thérapeutique, on doit considérer que les cancers cliniquement localisés de la prostate correspondent à un stade clinique T1-2, N0-x, M0. II.2. Incidence, mortalité Le cancer de la prostate est le plus fréquent des cancers de l homme de plus de 50 ans dans les pays occidentalisés. L incidence globale du cancer de la prostate a augmenté jusqu au début de l année D après les registres internationaux (5), les pays peuvent être classés en : - haut risque : Etats-Unis, Canada, Suède, Australie, France avec des taux d incidence standardisés ajustés sur l âge de 137 à 48,1 pour durant la période ; - moyen risque : Danemark, Royaume-Uni, Italie, Espagne, Israël avec des taux d incidence standardisés ajustés sur l âge de 31 à 23,9 pour durant la période ; - bas risque : Singapour, Japon, Hong Kong, Inde, Chine avec des taux d incidence standardisés ajustés sur l âge de 4,3 à 1 pour durant la période Des variations d incidence de 25 à 114 % ont été enregistrées entre les périodes et pour les pays à haut risque, de 24 à 55 % pour les pays à moyen risque et de 15 à 104 % pour les pays à bas risque. Ces augmentations sont sans doute liées à l utilisation du PSA et à l augmentation des résections endo-uréthrales de prostate dans les pays occidentaux et à une occidentalisation du mode de vie dans les pays asiatiques (5). D après les données du programme SEER aux Etats-Unis (Surveillance, Epidemiology and End Results) (9), après une augmentation de l incidence jusqu à 12 % par an durant la période , on assiste à une décroissance depuis 1992 faisant formuler plusieurs hypothèses : diminution du «pool» des cancers au stade préclinique grâce au dépistage ou diminution de prescription des dosages de PSA (10, 11). Aucune conclusion n est possible sur ces données d épidémiologie descriptive. Des données similaires ont été rapportées en 2000 au Canada, mais pas en Ecosse (12). Toujours aux Etats-Unis, les tumeurs peu différenciées (G3) ont été détectées, durant la même période, en nombre croissant, mais à des stades plus précoces (13). Enfin les taux de tumeurs détectées au stade métastatique sont passés d une incidence de 50,3 pour en 1985 à 42 pour en 1992 et leur diminution relative annuelle était de 15,9 % durant la période (6). 17

18 Une diminution de la mortalité a également été observée : après une période avec taux d accroissement positif (2,9 % de 1987 à 1991), elle décline d environ 1 % depuis 1990 (6, 8, 14, 15). Là encore l interprétation de données uniquement descriptives est impossible. Les hypothèses liées à un vieillissement global de la population (16), à une diminution de la mortalité grâce à une détection et un traitement plus précoce devraient théoriquement donner un décalage de 10 ans environ entre la diminution de l incidence et celle de la mortalité (8). II.3. Prévalence, histoire naturelle II.3.1. Prévalence Il est impossible de connaître la véritable prévalence du cancer de la prostate dans les populations vivantes car cela nécessiterait de disposer d un examen total au microscope après section de la glande prostatique. Les données, déjà anciennes, proviennent donc des autopsies et varient selon les techniques de coupe utilisées, les critères de définition du cancer, le mode de recrutement et la distribution des âges au sein de l échantillon. La prévalence histologique globale du cancer de la prostate était, selon des données publiées en 1997, de 12 % dans la tranche d âge ans pour atteindre 43 % chez les patients de plus de 80 ans (17). Après classification des cancers de la prostate en trois sous-catégories basées sur leur volume (moins de 0,5 ml, plus de 0,5 ml et intracapsulaire, plus de 0,5 ml et extracapsulaire) (18), la prévalence variait de 7,2 % dans la tranche d âge ans pour les cancers de moins de 0,5 ml à 25,8 % dans la tranche d âge des patients de plus de 80 ans. Les cancers de plus de 0,5 ml intracapsulaires avaient une prévalence qui variait de 3,5 % dans la tranche d âge ans à 12,6 % dans la tranche des patients de plus de 80 ans ; les extracapsulaires de 1,3 à 4,6 % dans les mêmes tranches d âge (18). II.3.2. Histoire naturelle de la maladie L adénocarcinome représentait, selon des données publiées en , 95 % des cancers de la prostate (19, 20). Ce cancer est multicentrique, en outre, la tumeur montre une grande prédilection pour l invasion périneurale. La plupart des cancers se développaient dans la portion périphérique de la prostate, environ 15 % dans la portion transitionnelle et 5 % dans la portion centrale (21-23). La progression tumorale semble liée au stade et au grade de la tumeur. Depuis plus de 50 ans, il est acquis que les androgènes sont le principal facteur contrôlant la croissance du cancer (24). La composante biologique du potentiel évolutif du cancer de la prostate n est pas connue. Si 30 à 40 % des hommes de plus de 50 ans pourraient être porteurs d un cancer de la prostate, seuls 8 % deviendraient cliniquement significatifs et moins de 5 % auraient la probabilité d en décéder (25, 26). Les principales études prospectives ayant permis d étudier l histoire naturelle de la maladie seront détaillées dans le paragraphe «Surveillance-traitement différé» qui constitue une des stratégies de prise en charge des cancers localisés de la prostate (27, 28). 18

19 II.4. Méthodes d'évaluation clinique La pertinence des études publiées dans la littérature est basée sur la présence, la prise en considération ou l'absence de certaines informations. L'objectif de ce paragraphe est d'identifier et d'interpréter ces informations afin de mieux définir la qualité d'une étude évaluant les traitements des cancers localisés de la prostate. II.4.1. Type d'étude L'évaluation de l'efficacité des traitements du cancer de la prostate repose sur l'analyse des études comparatives. Il est nécessaire qu'une randomisation soit effectuée afin que les résultats constatés puissent être attribués aux traitements comparés. Une recherche des études comparatives non randomisées a également été faite. Les études descriptives, par leur nombre et leur qualité, constituent des éléments importants de l'appréciation de l'utilisation des différents traitements. De plus, elles contribuent à définir des populations cibles ainsi que des hypothèses qui seront testées dans les essais comparatifs. Elles ne pourront en revanche pas servir de preuve de l efficacité d un traitement. Seules les études de cas comportant plus de 50 patients ont été sélectionnées. II.4.2. Définition des populations Une définition des critères d'inclusion et d'exclusion est indispensable à l'interprétation des résultats. Toute étude omettant de telles informations ne peut être utilisée dans un argumentaire comparatif. La population cible doit être homogène, car il est important que les résultats obtenus ne soient pas le fait d'un sous-groupe particulier. Il s'agit là d'une condition essentielle pour que les conclusions ne soient pas biaisées. Enfin, des précisions sont tout aussi nécessaires quant à la réalité des taux de recrutement par rapport à la population éligible. Le rapport (nombre d'inclusions/nombre d'éligibles) constitue un élément de qualité quant à la validité externe de l'étude. II.4.3. Critères de jugement des traitements du cancer localisé de la prostate Critères d efficacité Dans le domaine de la cancérologie, plusieurs critères d efficacité peuvent être pertinents. Idéalement, le meilleur critère d efficacité est l amélioration de la survie globale. D autres types de critères peuvent également être utiles : - la survie spécifique de la maladie : pourcentage des patients non décédés de cancer de la prostate ; - la survie sans progression : pourcentage des hommes vivants sans évidence de progression de la maladie. Un sous-groupe est parfois individualisé : les patients sans progression biologique (évaluée par le dosage sanguin du PSA) ; - la survie sans métastases : pourcentage des hommes vivants sans signes de métastases. De même des taux de progression du cancer ont été décrits dans la littérature. Ils doivent êtres définis de manière précise : - progression locale : récidive maligne dans la prostate ou le lit de la prostate. Cela varie de la présence de cancer sur les biopsies à la repousse tumorale symptomatique ; 19

20 - progression à distance : présence de sites cancéreux métastatiques détectés par imagerie ; - progression biochimique : définie par la détection chez un patient de PSA qui était indétectable ou par l ascension du PSA. Le taux de PSA et son taux d élévation qui constitue l échec biochimique ne sont pas définis de la même manière selon le traitement appliqué ; - progression totale : toute évidence de récidive locale, à distance ou biologique. Critères de qualité de vie La qualité de vie est un critère de jugement pertinent particulièrement quand deux traitements semblent avoir une efficacité équivalente et une morbidité non négligeable. La qualité de vie peut être évaluée par des questionnaires ou des échelles. Le résultat est exprimé sous forme d un score ou d un index. Idéalement, l étude se fait sur l état global du sujet, ses capacités relationnelles et son psychisme ainsi que sur des points spécifiques de la maladie. Dans le cas du traitement du cancer localisé de la prostate est principalement exploré le retentissement sur la qualité de vie de l impuissance et de l incontinence. Une revue de la littérature, en 1999 (29), a répertorié les instruments de mesure de qualité de vie utilisés dans le cancer de la prostate. Différents instruments ont été identifiés : - des instruments génériques : le questionnaire SF36, l index général de santé (GHI), l index de santé perceptuelle de Nottingham (NHP), la technique du time trade off, des index d utilité de santé, index de santé mentale (MHI-5), index émotionnels, de douleur, etc. ; - des instruments spécifiques du cancer explorant les symptômes généraux du cancer et le retentissement du traitement : questionnaire QLQ 30 de l EORTC, index fonctionnel de vie (FLIC), évaluation fonctionnelle du traitement du cancer (FACT-G), etc. Ces index sont surtout utilisés pour les cancers de la prostate non localisés ; - des instruments spécifiques du cancer de la prostate : évaluation fonctionnelle du traitement du cancer de la prostate (FACT), index du cancer de la prostate de l université de Californie à Los Angeles (UCLA) (échelle), PCTO-q, QII, instruments de Fowler (prostatectomie, radiothérapie), instruments sur les effets secondaires de la radiothérapie de Widmark, etc. Méthode statistique En matière de suivi des patients, les méthodes statistiques permettant la prise en compte de données censurées sont les plus pertinentes. Elles permettent le calcul d'une probabilité de non-survenue d'événements, comme le décès. Sous certaines conditions, notamment de proportionnalité des risques, certains ajustements peuvent être effectués. Enfin, ces méthodes permettent d'analyser des risques compétitifs ainsi que les facteurs de pronostic qui dépendent du temps. Suivi des patients Le recul est un élément primordial pour juger de l'utilité d'une intervention. L'objectif de l intervention étant d'améliorer la survie des patients, ce suivi en cancérologie est donc nécessairement long (10-15 ans, voire plus) en raison de l évolution naturelle favorable de certains sous-groupes de patients non traités (voir le paragraphe sur la surveillancetraitement différé). Cependant, il est indispensable que cette information soit accessible et 20

21 détaillée dans les études (extrême, médiane et moyenne). Le taux de perdus de vue doit également être précisé. Caractère multicentrique des études Afin que les conclusions d'une étude aient une validité externe, il est nécessaire que la population étudiée soit représentative de la population que l'on veut traiter pour que les résultats de ces études puissent être généralisables, et que des recommandations issues des conclusions puissent être applicables. III. EFFICACITE ET SECURITE DES TRAITEMENTS DU CANCER LOCALISE DE LA PROSTATE Le présent chapitre a pour objectif de détailler, pour chacune des modalités thérapeutiques considérées, les aspects techniques associés ainsi que l évaluation de l efficacité et de la sécurité à partir des publications retenues. III.1. La prostatectomie radicale Le nombre de prostatectomies radicales réalisées annuellement a subi des variations rapportées par différents auteurs (30-33) : en 10 ans (entre 1984 et 1993), le nombre des prostatectomies radicales a été multiplié au minimum par quatre. Les résultats sont divergents selon les études en ce qui concerne les tranches d âge principales concernées par ce traitement : patients de moins de 70 ans pour certains (30), patients de plus et moins de 70 ans pour d autres (31, 32) ; ces différences sont vraisemblablement liées à des biais de sélection des patients. En 1990, 126,8 prostatectomies radicales étaient réalisées pour patients du programme Medicare, ce taux s était élevé à 381,4 pour patients en III.1.1. Techniques de prostatectomie radicale La voie rétropubienne ouverte La voie rétropubienne chirurgicale a été la mieux étudiée. Elle comporte des variantes : conservation ou non des nerfs érecteurs et plus récemment conservation ou non du col vésical (reconstruction du col en raquette de tennis ou avec un tube antérieur vésical). Il n a pas été identifié de données comparatives prospectives randomisées comparant ces variantes. Certaines séries ont rapporté un récupération plus précoce de la continence urinaire lors de l utilisation de la technique avec préservation du col, alors que d autres ont fait cette constatation avec la reconstruction du col à l aide d un tube antérieur (34-37). Certains auteurs n ont noté aucune différence entre toutes les techniques (38). D autre part, la préservation du col vésical ne semble pas compromettre la qualité de l exérèse chirurgicale (38). Pour ce qui concerne la préservation des nerfs érecteurs, certaines séries ont montré qu elle pourrait compromettre la qualité de l exérèse chirurgicale (39-41). 21