Syndromes neutrophiliques rhumatologiques. Gilles Hayem CHU Bichat-Claude Bernard Paris

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1 Syndromes neutrophiliques rhumatologiques Gilles Hayem CHU Bichat-Claude Bernard Paris

2 Définition? Rhumatismes au cours desquels le polynucléaire neutrophile est surreprésenté dans le site inflammatoire? Manifestations rhumatologiques des dermatoses neutrophiliques? Résultante d une agression de structures de l appareil locomoteur par les polynucléaires neutrophiles?

3 Définition Rhumatismes au cours desquels le polynucléaire neutrophile est surreprésenté dans le site inflammatoire? Manifestations rhumatologiques des dermatoses neutrophiliques? Résultante d une agression de structures de l appareil locomoteur par les polynucléaires neutrophiles?

4 «Rhumatismes à PNN» Spondylarthrites Arthrites réactionnelles Rhumatisme psoriasique Syndrome SAPHO/OCMR Vascularites Syndrome de Behçet Rhumatismes micro-cristallins Goutte Chondrocalcinose

5 Définition Rhumatismes au cours desquels le polynucléaire neutrophile est surreprésenté dans le site inflammatoire? Manifestations rhumatologiques des dermatoses neutrophiliques? Résultante d une agression de structures de l appareil locomoteur par les polynucléaires neutrophiles?

6 Manifestations rhumatologiques des dermatoses neutrophiliques Syndrome de Sweet : Arthralgies, rares arthrites. Syndrome de Majeed : OCMR Dysérythropoïèse congénitale Possible dermatose neutrophilique Mutation LPIN2

7 Manifestations rhumatologiques des dermatoses neutrophiliques Pustulose sous-cornée de Sneddon- Wilkinson : association possible au gammapathies monoclonales (IgA surtout) +/- au myélome multiple. Erythema elevatum diutinum : arthralgies, arthrites possibles (dg différentiel : PR séronégative)

8 Manifestations rhumatologiques des dermatoses neutrophiliques Pyoderma gangrenosum : rhumatisme spécifique ou secondaire à une maladie associée (MICI, PR )? Syndrome PAPA : Arthrites puriformes aseptiques, pyoderma gangrenosum, acné nodulo-kystique. Transmission autosomique dominante. Mutation du gène de la CD2BP/PSTPIP1.

9 Manifestations rhumatologiques des dermatoses neutrophiliques Hidradénite neutrophilique eccrine Maladie de Verneuil/hidradénite suppurée Possible association Aux spondylarthrites À des polyenthésopathies Au syndrome SAPHO Origine infectieuse ou post-infectieuse?

10 Définition? Rhumatismes au cours desquels le polynucléaire neutrophile est surreprésenté dans le site inflammatoire? Manifestations rhumatologiques des dermatoses neutrophiliques? Résultante d une agression de structures de l appareil locomoteur par les polynucléaires neutrophiles?

11 L exemple du syndrome SAPHO Acronyme (1985) Synovite (ex Syndrome) Acné (sévère) Pustulose palmo-plantaire Psoriasis Hyperostose Ostéite

12 Paroi thoracique antérieure

13 Paroi thoracique antérieure

14 Paroi thoracique antérieure

15 Paroi thoracique antérieure

16 Paroi thoracique antérieure

17 Symptomes axiaux du sd SAPHO Paroi thoracique antérieure Art. sterno-claviculaire Art. manubrio-sternale Art. chondro-sternale Rachis Spondylites/spondylodiscites multifocales Syndesmophytes Pelvis Sacro-iliïte Symphysite pubienne

18 Rachis

19 Rachis

20 Atteinte pelvienne

21 Dermatoses associées au sd SAPHO Psoriasis Maladie de Verneuil SAPHO Pustulose palmo-plantaire Acnés sévères Pyoderma gangrenosum Aphtose Bipolaire

22 Lésions cutanées

23 Cohorte de Bichat (n = 101) acne sévère psoriasis vulgaire 66 pustulose palmoplantaire

24 Cohorte de Bichat Atteinte axiale PTA rachis sacro-iliaques symphyse pubienne 8

25 Cohorte de Bichat Maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) 13 patients (10F / 3H) 10 maladies de Crohn/ 3 RCH MICI puis SAPHO : SAPHO puis MICI : SAPHO + MICI : 4 cas 8 cas 1 cas

26 Place du syndrome SAPHO OMCR MICI SAPHO SPA Rh. Pso. Spondyloarthropathies inflammatoires

27 Mécanismes? GENETIQUE BACTERIES IMMUNITE ENVIRONNEMENT

28 Propionibacterium acnes Bacille gram + Anaérobie Saprophyte de Peau (follicules sébacés) Cavité orale Intestin Conjonctives

29 Propionibacterium acnes

30 Propionibacterium acnes Auteurs Patients P acnes + Hayem Kirchhoff Colina Assmann Total ( ) (42%)

31 Gènes candidats. IL1RN

32 Gènes candidats. IL1RN 9 enfants (2 mois-9 ans) Ostéomyélite multifocale stérile Pustulose généralisée Recherche et identification de mutations du gène codant pour IL-ra Traitement par Anakinra efficace +++

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36 Génétique du SAPHO Souris cmo : Gène PSTPIP2 Analogies SAPHO / Sd de Majeed Associations SAPHO / M de Crohn Dysrégulation du récepteur P2X7 Absence de lien avec : LPIN2 NOD2/CARD15 PSTPIP Colina et al Rheumatology 2010 Hurtado-Nédelec et al. J Rheumatol 2010

37 Auto-immunité et Sd SAPHO 90 patients de la série de Bichat Auto-anticorps + chez 20 patients (22,2%) FAN (titre 1 / 160) 15,5% Ac anti-muscle lisse 4,4% Ac anti-thyroïdiens 3,3% Ac anti-cellules pariétales gastriques 3,3% Ac anti-ccp 0% Grosjean et al. J Rheumatol 2010

38 Syndrome SAPHO et maladies apparentées Developpement Nouveau-né Enfant Adolescent Adulte Génétique Inflammasome Autoinflammation Environnement Immunité adaptative Autoimmunité? Syndrome DIRA 1 (IL-1ra deficiency) Osteomyélite Chronique Récurrente Multifocale Syndrome SAPHO ¹Aksentijevich et al. NEJM 2009; 360: 2426

39 Syndrome SAPHO et maladies apparentées Developpement Nouveau-né Enfant Adolescent Adulte Génétique Inflammasome Autoinflammation Environnement Immunité adaptative Autoimmunité? Syndrome DIRA 1 (IL-1ra deficiency) Osteomyélite Chronique Récurrente Multifocale Ostéite réactionelle? Syndrome SAPHO ¹Aksentijevich et al. NEJM 2009; 360: 2426

40 Traitements du syndrome SAPHO Symptomatiques Antalgiques Anti-inflammatoires AINS Colchicine Corticostéroïdes Bisphosphonates Pamidronate Zolédronate Modificateurs Antibiotiques Azithromycine Cyclines DMARDs synthétiques Méthotrexate Sulfasalazine Biothérapies : Anti-TNFα Anakinra 1 ¹ Colina et al. Rheumatology 2010; 49: 1416

41 Biothérapies Biothérapies anti-tnf Récents cas publiés Apparente efficacité Bonne tolérance Expérience de Bichat ETN (20) > ADA (7) IFX (6) Anakinra : 1 cas favorable rapporté Nouvelles biothérapies? Abatacept Ustekinumab?

42 PAST EXPERIENCE DES ANTI-TNF Auteurs Année n PPP Acné Anti- TNF Réponse O/A C Suivi Wagner et al IFX 1 IFX ETN mois 9 mois Olivieri et al IFX mois Widmer et al IFX mois Asmussen et al IFX + 22 sem. Kyriazis et al IFX sem. Iqbal et al IFX mois Deutschmann et al IFX + 21 mois Massara et al IFX mois Concepción et al IFX + +/ mois Moll et al IFX + +/- 15 mois Sabugo et al IFX + Ben Abdelghani et al IFX 4 ETN 3 (1+2) ADA 2 (1+1) 4/6 1/ mois

43 Conclusion (provisoire) Effondrement des frontières Rhumato / Dermato «Neutro-maladies» / «Lympho-maladies» Auto-inflammation / Auto-immunité Génétique / Environnement Transversal / Longitudinal Théorie des ensembles Théorie des axes Modélisation multidimensionnelle environnement/gènes/cibles/cellules/signaux

44 Questions?