Thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire

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1 Thérapies cellulaires et ingénierie tissulaire Attractivité et compétitivité de la France Février 2007

2 Introduction Contexte de l étude Le Comité Biotechnologies du Leem a fait le choix parmi ses actions prioritaires de se concentrer depuis 2004 sur l optimisation de l attractivité de la France pour la production biologique de médicaments, en se basant sur deux études qui ont permis de faire mesurer les enjeux nationaux de la bioproduction : Le périmètre de ces études était celui des protéines thérapeutiques dont les marchés et l intérêt médical ne cessent de croître ces dernières années Dans ce contexte, le Comité Biotechnologies du Leem souhaitait élargir son message au domaine de la thérapie cellulaire et tissulaire, et lancer en 2006 une étude sur la compétitivité et l attractivité de la France dans ce domaine d applications thérapeutiques émergentes issues des biotechnologies Objectifs de l étude L étude à été réalisée sur une durée de six mois, avec l aide du cabinet de conseil en stratégie Bionest Partners et grâce à un financement du Ministère de la Recherche. Elle a permis de couvrir les sujets suivants : Identification des enjeux scientifiques et médicaux ouverts par les applications des thérapies cellulaires et tissulaires ; Décryptage et analyse des enjeux économiques et industriels, notamment en termes d intensité compétitive et de dynamiques de marchés ; Clarification des aspects réglementaires et des implications éthiques engendrés par l utilisation de produits issus des thérapies cellulaires et tissulaires ; Analyse et positionnement des compétences scientifiques et industrielles françaises dans le domaine ; Formulation de recommandations pratiques permettant de renforcer et de soutenir la position de la France. 2

3 Une méthodologie adaptée pour un projet de six mois Avril 2006 Juil Sept Oct Phase I Phase II Phase III Planning Analyse de la situation Stratégie France Synthèse - Étapes Phase I-a Science & Clinique Phase I-b Marché Phase I-c Lois & Ethique Phase I Phase II Phase III Réalisations Définition du périmètre de l étude Recherche d informations au niveau international sur les aspects Scientifiques Médicaux/cliniques Marché Industrie Légaux Éthiques Conduite d entretiens Synthèse intermédiaire Revue stratégique des actifs scientifiques et industriels et de la réglementation française Benchmarking scientifique, industriel et réglementaire Analyse des enjeux éthiques spécifiques à la France Conduite d entretiens Identification des facteurs clés de succès Analyse SWOT Formulation de recommandations pour la compétitivité et l attractivité de la France Groupe de travail de validation Leem/Bionest Finalisation des documents supports (anglais/français) : rapport final, présentation synthétique 3

4 Liste des entretiens Industrie 14 entretiens ont été réalisés auprès d acteurs industriels Société Nom Fonction Pays Celogos André Ulmann François Haab CEO Consultant scientifique France ERYtech Pharma Yann Godfrin Olivier Goineau CEO et CSO COO France LTK Pharma Laurent de Narbonne CEO France Génopoïétic Andres Crespo CEO France TxCell Fréderic Hammel DG France Pierre Fabre Jean Deregnaucourt Conseiller scientifique auprès de la Présidence France Servier Antoine Bril Directeur adjoint recherche France Laboratoires Genévrier SA Elsa Tran Christophe Soler Attachée Affaires Réglementaires et Biotechnologies Responsable Département Biotechnologie Clean Cells Olivier Boisteau DG France France Genzyme/Myosix Frédéric Chéreau Armelle Richiardi DG Myosix Chef de produit France 4

5 Liste des entretiens Recherche (1/2) 19 entretiens ont été réalisés auprès de scientifiques de différents pays Organisation Nom Fonction Pays INSERM Eric Postaire Directeur Département Recherche Clinique et Thérapeutique France Responsable Laboratoire de Biologie des cellules CNRS Villejuif Jacques Hatzfeld France souches somatiques University College London Chris Mason Directeur London Regenerative medecine network UK University of Wisconsin-Madison Gabriela Gebrin Cezar Professeur assistant, Stem Cell Safety Sciences Laboratory USA King's College London Stephen L. Minger Directeur de laboratoire UK I-STEM INSERM Marc Peschanski Responsable d unité et directeur I-Stem France Hôpital Européen Georges Pompidou Philippe Menasché Professeur France Responsable du Centre de Thérapie Cellulaire et Institut Paoli-Calmettes Christian Chabannon France Génique Fraunhofer Institute for Cell Therapy and Immunology Université de Cambridge Harvard Stem Cell Institute UMR_S 649 laboratoire de thérapie génique Franck Emmrich Bertie Gottgens Kevin Eggan Nicolas Ferry Chef de l institut LRF Senior Lecturer, Cambridge Institute of Medical Research Directeur de laboratoire Directeur de laboratoire Allemagne UK USA France 5

6 Liste des entretiens Recherche (2/2) Organisation Nom Fonction Pays Université de Durham Stefan Przyborski Senior Lecturer UK UFR Odontologie INSERM Nantes Pierre Weiss Directeur France UTCG Nantes Brigitte Dreno Directeur France INSERM UMR 601 Nantes Hôpital Saint Louis Institut d hématologie Hôpital la Pitié- Salpétrière Service Biothérapies Institut du Thorax CHU de Nantes Marc Gregoire Christine Dosquet Directeur Professeur David Klatzmann Professeur France Patricia Lemarchand Directeur de la Recherche France France France 6

7 Liste des entretiens Autres (1/2) 17 entretiens ont été réalisés auprès d acteurs impliqués dans des domaines connexes de la thérapie cellulaire, tels que les instances réglementaires, les cabinets de propriété intellectuelle, l EFS, Organisation Nom Fonction Pays AFSSAPS AFSSAPS AFSSAPS Sophie Lucas Jean-Hugues Trouvin Département de l'evaluation des produits biologiques - Unité des produits biologiques à effet thérapeutique Président Commission Thérapie Génique et Cellulaire Directeur de l'évaluation des médicaments et des produits biologiques AFSSAPS Jean Marimbert Directeur Général France AFII Christine Bagnaro Responsable Sciences de la Vie France Agence de Responsable des greffes de cellules souches Biomédecine Hélène Espérou hématopoïétiques (CSH), de thérapie cellulaire France et banque de tissus EFS Isabelle Desbois Responsable de la banque de tissus de Tours France EFS Bourgogne Franche-Comté Assemblée Nationale Assemblée Nationale Jean-Louis Prugnaud Pierre Tiberghien Directeur France Pierre-Louis Fagniez Député France Alain Clayes Député France France France France 7

8 Liste des entretiens Autres (2/2) Organisation Nom Fonction Pays France Biotech Angelita de Francisco Déléguée Générale France Ministère de la Recherche Ministère de la Recherche Pôle de Compétitivité Biothérapies Angers-Nantes Carine Giovannangeli Directrice Département Santé, Direction générale de la Recherche et de l'innovation France Isabelle Diaz Chargée de Mission France Manager BioAm Thibaut Roulon Analyste France Auriga Partners Bernard Daugeras General Partner France Cabinet Regimbeau Olivier Kitten Jacques Warcoin Associé France France 8

9 Liste des abréviations 2D 3D 2 Dimensions 3 Dimensions EFS Établissements Français du Sang (France) ADN Acide désoxyribonucléique EMEA European Medicine Evaluation Agency (Europe) AFSSAPS ANR ASCC BfArM BPF BPL CBER CCNE CIPO CMH CSA COREC CPMP CSE CSGT Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (France) Agence Nationale pour la Recherche (France) Australian Stem Cell Centre (Australie) Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (Allemagne) Bonnes Pratiques de Fabrication Bonnes Pratiques de Laboratoire Center for Biologics Evaluation and Research (Etats-Unis) Comité Consultatif National d Ethique (France) Canadian Intellectual Property Office (Canada) Complexe Majeur d Histocompatibilité Cellules Souches Adultes Central Office for Research Ethics Committees (Royaume-Uni) Committee For Proprietary Medicinal Products (Europe) Cellules Souches Embryonnaires German Commission of Somatic Gene Therapy (Allemagne) EPO EU FDA FIV GM-CSF GTP HFEA HHS IND ISI KFDA KIPO MAK MAP MHRA European Patent Office (Europe) European Union Food and Drug Administration (Etats-Unis) Fécondation In Vitro Granulocyte & Macrophage Colony Stimulating Factor Good Tissue Practice (Bonnes pratiques tissulaires) Human Fertilization Embryology Authority (Royaume-Uni) Department of Health and Human Services (Etats-Unis) Investigational New Drug Institut für System und Innovationsforschung (Allemagne) Korean Food and Drug Administration (Corée du Sud) Korean intellectual property office (Corée du Sud) Monocyte-derived Activated Killer Multipotent Adult Progenitor Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (Royaume-Uni) CSH Cellules Souches Hématopoïétiques MOHW Ministry of Health and Welfare (Corée du Sud) CV Cardio-vasculaire DFG Deutsche Forschungsgemeinschaft (Allemagne) 9

10 Liste des abréviations MoST NICPBP NIH PCRD PTA R&D REB RU SCNT SCOC SFDA SIPO SNC TCPS TE TG TPD UKCRC USA USPTO VC Ministry of Science & Technology (Chine) National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products (Chine) National Institutes of Health (Etats-Unis) Programme Cadre de Recherche et Développement Produits Thérapeutiques Annexes Recherche et Développement Research Ethics Board (Canada) Royaume Uni Somatic Cell Nuclear Transfer Stem Cell Oversight Committee (Canada) State Food and Drug Administration (Chine) State Intellectual Property Office (Chine) Système Nerveux central Tri-Council Policy Statement (Canada) Tissue Engineering Transfert de gène Therapeutic Products Directorate (Canada) UK Clinical Research Collaboration (Royaume-Uni) United States of America US Patent & Trade Office (Etats-Unis) Venture Capital 10

11 Limite de responsabilité Les informations contenues dans ce document reflètent la situation à la date d écriture, situation susceptible d évoluer. Toutes les prévisions économiques présentées reflètent des opinions, des jugements subjectifs et des analyses prédictives d évènements et situations futurs, qui sont à ce titre sujets à incertitude et risque. Des évènements inattendus pouvant se produire, il n y a pas de garantie que la situation décrite se déroule comme prévu. Les informations présentées dans ce document ont été développées en interne et/ou obtenues à partir de sources que Bionest Partners estime dignes de confiance. Cependant, Bionest Partners ne préjuge pas de l exactitude ni de l exhaustivité de telles informations et ne garantit pas les résultats obtenus par l utilisation de telles informations. Bionest n est pas tenu de mettre à jour le document après publication Ce document n est édité que dans un but d information. Il ne doit pas être interprété comme un conseil d investissement ou une offre, invitation, recommandation ou sollicitation à transaction, incluant la vente ou l achat d actions, obligations, instruments financiers ou tout autre investissement. 11

12 A B Perspectives globales des thérapies cellulaires et de l ingénierie tissulaire Position compétitive de la France

13 A B Perspectives globales des thérapies cellulaires et de l ingénierie tissulaire Position compétitive de la France

14 I La science en amont des thérapies cellulaires et tissulaires II Applications cliniques des thérapies cellulaires et tissulaires A III Évaluation du potentiel de marché en thérapies cellulaires et tissulaires IV Le cadre réglementaire V Conclusions - Enjeux

15 I La science en amont des thérapies cellulaires et tissulaires

16 I.1 De quoi parlons nous?

17 Chapitre I Thérapies cellulaires et tissulaires : De quoi parlons nous? La médecine régénératrice est un domaine émergent des biotechnologies, dont le but est de restaurer les tissus et les activités fonctionnelles Définitions de base La médecine régénératrice remplace des cellules déficientes ou reconstitue des organes détruits Le développement de la médecine régénératrice est basé sur la compréhension des processus biologiques impliqués dans la génération et le fonctionnement normal des tissus : 1. Embryologie 2. Organogenèse 3. Signalisation cellulaire 4. Facteurs de croissance 5. Biologie des cellules souches La médecine régénératrice peut être appliquée à deux principaux types de maladies : Les maladies dégénératives (ex: maladie de Parkinson) Les pathologies impliquant une destruction des cellules, tissus ou organes (ex : diabète) Il existe deux stratégies d action : Ingénierie tissulaire : Implantation de substituts biologiques construits in vitro Thérapie cellulaire : Transplantation de cellules pour développer de nouveaux tissus 17

18 Chapitre I Thérapies cellulaires et tissulaires : De quoi parlons nous? La thérapie cellulaire et l ingénierie tissulaire sont les constituants principaux du secteur de la médecine régénératrice Médecine régénératrice Ingénierie tissulaire Thérapie cellulaire L ingénierie tissulaire applique les principes de l ingénierie et des sciences de la vie afin de développer des substituts biologiques qui vont restaurer, maintenir ou améliorer la fonction des tissus Les thérapies cellulaires préviennent ou traitent les pathologies humaines par l administration de cellules qui ont été choisies, multipliées et pharmacologiquement traitées ou modifiées en dehors du corps (ex vivo) 18

19 Chapitre I Thérapies cellulaires et tissulaires : De quoi parlons nous? L ingénierie tissulaire a pour but d améliorer ou de remplacer les fonctions biologiques grâce à la combinaison de cellules, de matériaux, et de facteurs biochimiques appropriés Médecine régénératrice Ingénierie tissulaire Champ interdisciplinaire, combinant les savoirs et les procédés venant de: La physique La biologie cellulaire L ingénierie chimique Les sciences de la matière Les traitements caractéristiques faisant appel à l ingénierie tissulaire sont : Tissu non vivant traité (ex: valves cardiaques) Tissu issu d une autre partie du corps du patient lui-même ou d un autre patient (ex: transplantation) Reconstruction d organes ex-vivo L ingénierie tissulaire employant très souvent les cellules vivantes comme «matériel de base», elle recoupe de fait les applications des thérapies cellulaires 19

20 Chapitre I Thérapies cellulaires et tissulaires : De quoi parlons nous? L ingénierie tissulaire recouvre 6 domaines technologiques transversaux Biomatériaux Les biomatériaux sont employés pour diriger l organisation, la croissance et la différenciation des cellules, en apportant un support physique et des signaux chimiques Aspects biomécaniques Étude des propriétés des tissus originaux Identification des propriétés minimales requises pour assurer la fonction Signaux mécaniques régulant les tissus fabriqués Efficacité et sécurité des tissus fabriqués Cellules Prolifération et différenciation cellulaire Source des cellules: Autologues, allogéniques ou xénogéniques Type de cellules: cellules différenciées ou cellules souches Ingénierie tissulaire Biomolécules Facteurs angiogéniques Facteurs de croissance Facteurs de différenciation Protéine morphogénique de l os Informatique Séquençage génique et protéomique, analyse de patron d expression Analyse quantitative d imagerie cellulaire Modélisation in silico de cellules et tissus Systèmes automatisés d assurance qualité Outils de gestion de données Design tissulaire Expansion cellulaire en 2D Croissance tissulaire en 3D Bioréacteurs Vascularisation Stockage et distribution des cellules et tissus Source : IPTS (2003) 20

21 Chapitre I Thérapies cellulaires et tissulaires : De quoi parlons nous? Les thérapies cellulaires peuvent être développées à partir de cellules différenciées fonctionnelles ou de cellules souches Médecine régénératrice La but de la thérapie cellulaire est de remplacer, réparer, ou d augmenter la fonction des tissus ou organes endommagés Thérapie cellulaire Les cellules peuvent provenir : Du patient D un donneur D une autre espèce D une lignée cellulaire Il existe deux principales stratégies de traitement en thérapie cellulaire : Utilisation de cellules souches pouvant se substituer aux cellules ciblées Utilisation de cellules saines pouvant produire une substance dont a besoin l organisme Parce qu elles présentent les meilleures capacités de différenciation et de prolifération, les cellules souches adultes et embryonnaires sont au centre de la recherche et du développement de nouveaux traitements 21

22 Chapitre I Thérapies cellulaires et tissulaires : De quoi parlons nous? Les thérapies cellulaires étant intimement liées aux thérapies géniques et protéiques, il est important de les repositionner dans leur contexte GENE Transfection CELLULE Traduction PROTEINE Transfection par vecteur Transfection par vecteur Administration Culture cellulaire Lignée cellulaire Implantation cellule hôte Site d action Site d action Les approches de thérapie génique curative ont été exclues de cette étude. Seule la thérapie génique exvivo en tant qu outil a été considérée 22

23 Chapitre I Thérapies cellulaires et tissulaires : De quoi parlons nous? Le champ des thérapies cellulaires est intimement lié à d autres domaines technologiques Transplantation neuronal Transplantation de moelle osseuse Transplantation de cellules souches hématopoïétiques Clonage Thérapies cellulaires Culture cellulaire Lignées cellulaires Encapsulation cellulaire Transfusion sanguine Thérapie génique ex-vivo 23

24 Chapitre I Thérapies cellulaires et tissulaires : De quoi parlons nous? Les cellules souches peuvent être classées suivant leur potentiel de développement selon 5 catégories Cellules souches embryonnaires Cellules souches adultes Totipotentes Pluripotentes Multipotentes Oligopotentes Cellules souches capables de se différencier en tous les types cellulaires embryonnaires et extra embryonnaires Par exemple, les cellules souches humaines sont considérées comme totipotentes seulement si elles peuvent se développer en n importe quelle cellule du corps humain ou en cellules du placenta qui ne prendront pas part au développement du fœtus Cellules souches capables de donner TOUS les types de cellules d un organisme a l EXCEPTION des tissus extra-embryonnaires Les cellules pluripotentes sont dérivées de la masse cellulaire interne (MCI) du blastocyste et sont à l origine des trois tissus primaires de l embryon: endoderme, ectoderme, mésoderme Cellules souches capables de donner un GRAND NOMBRE de types cellulaires mais PAS TOUS Par exemple: les cellules souches sanguines multipotentes peuvent donner les globules rouges, blancs et les plaquettes Cellules souches seulement capables de générer quelques types cellulaires d un tissu donné Par exemple, les cellules souches de la peau peuvent donner des cellules épidermiques, des glandes sébacées ou des follicules pilaires Unipotentes Cellules souches pouvant donner seulement un type de cellules avec la capacité de s auto régénérer. Par exemple, les cellules souches épidermiques peuvent se différencier uniquement en kératinocytes Il est important de mentionner que tous les scientifiques ne sont pas encore d accord avec cette terminologie de désignation des différents types cellulaires 24

25 Chapitre I Thérapies cellulaires et tissulaires : De quoi parlons nous? Classement des cellules souches Totipotentes Œuf fécondé Pluripotentes cellules souches embryonnaires cellules souches embryonnaires Multipotentes cellules souches somatiques (adultes) cellules souches somatiques (adultes) Exemple cellules souches Hématopoïétiques Oligopotentes cellules spécialisées (progénitrices) cellules spécialisées (progénitrices) Exemple cellule myéloïde progénitrice cellule lymphoïde progénitrice Unipotentes cellules différenciées Exemple Erythrocytes cellules T cellules B Sources : Whitehead Institute for Biomedical Research 2006, Cell

26 Chapitre I Thérapies cellulaires et tissulaires : De quoi parlons nous? Les cellules peuvent être obtenues de quatre sources différentes Cellules immortalisées Approvisionnement infini Provoquent des réactions immunitaires Provoquent des tumeurs dans certains cas Autologue Cellules venant du même organisme Bien tolérées Soulèvent moins de questions éthiques Peuvent être multipliées in vitro Approvisionnement limité Lignées cellulaires SOURCES Allogénique Cellules venant d une espèce différente Approvisionnement plus aisé Risques de transmission d un nouveau virus d une espèce à une autre Les cellules xenogéniques provoquent des réactions immunitaires Xénogénique Cellules venant de la même espèce Disponibles en plus grand nombre que les cellules autologues Possibilité de standardisation des procédés Soulèvent des question éthiques si elles proviennent d embryons Initient fréquemment des réactions immunitaires 26

27 I.2 Focus sur la science des cellules souches Cellules souches embryonnaires

28 Chapitre I Focus sur la science des cellules souches Cellules souches embryonnaires Leur capacité a donner un large éventail de types cellulaires fait des cellules souches embryonnaires un outil de recherche prisé en vue d applications en médecine régénératrice Définition Definition Les cellules souches embryonnaire (CSE) sont des lignées cellulaires d origine embryonnaire en renouvellement continuel. Les lignées de cellules souches sont dérivées à partir de cellules pluripotentes de la masse cellulaire interne d un embryon de mammifère. Obtention Les cellules venant de la masse cellulaire interne peuvent provenir d embryons obtenus par fécondation in vitro ou par transfert nucléaire de cellules somatique aussi connu sous le nom de «clonage thérapeutique» Dans le but de générer des types spécifiques de cellules différenciées venant des CSE, différents paramètres peuvent être modifiés : La composition chimique du milieu cellulaire La surface de la boite de Pétri L insertion d un gène spécifique (ingénierie génique) Devenir Les CSE peuvent rester indifférenciées (non spécialisées) pour une longue période à condition que la culture s effectue dans des conditions très spécifiques : Par exemple, il faut contrôler la tendance qu ont les CSE à se différencier spontanément lorsque elles s assemblent sous forme de corps embryoïdes Le but des recherches actuelles sur les CSE est de mettre au point des protocoles reproductibles et efficaces pour guider la différenciation des CSE vers des lignées cellulaires données 28

29 Chapitre I Focus sur la science des cellules souches Cellules souches embryonnaires Les connaissances scientifiques actuelles sur les cellules souches embryonnaires grandissent significativement Connaissances scientifiques Il est possible de cultiver des CSE humaines pendant plus d un an dans des conditions de culture sans sérum, sur une couche de cellules nourricières Les cellules ont un caryotype normal et sont pluripotentes Elles génèrent des tératomes contenant des types de cellules différenciées dérivées des trois feuillets primaires Les CSE humaines cultivées sur le long terme ont des télomèrases actives qui maintiennent des télomères relativement longs, ce qui constitue un autre marqueur de la prolifération cellulaire Les cellules souches peuvent proliférer et doubler leur nombre jusqu à 300 fois in vitro. Les cellules semblent avoir une large capacité à se différencier. Elles produisent spontanément des cellules neuronales précurseurs (largement considérés comme une voie par défaut pour la différentiation), mais peuvent également donner n'importe quelle autre lignée cellulaire (myocytes cardiaques, cellules du sang, cellules de peau..) 29

30 Chapitre I Focus sur la science des cellules souches Cellules souches embryonnaires mais les questions demeurent, principalement au sujet de la différenciation Questions scientifiques Identifier les mécanismes précis qui permettent aux cellules souches humaines de proliférer sans se différencier Identifier les étapes intermédiaires de différenciation des CSE Déterminer si l empreinte génétique des CSE joue un rôle plus ou moins significatif dans le maintien des cellules en état indifférencié, dans le contrôle de leur différentiation, ou dans leur compatibilité à la greffe Déterminer si les cultures des CSE sont aussi homogènes et indifférenciées qu elles paraissent Identifier quelles voies de transduction des signaux doivent être activées pour induire la Différenciationdes CSE en un type cellulaire particulier Déterminer quel stade de différenciation d une CSE est optimal pour permettre une application pratique 30

31 Chapitre I Focus sur la science des cellules souches Cellules souches embryonnaires A long terme, certains obstacles majeurs doivent être levés en vue d une commercialisation de produits issus des CSE Défis vers la commercialisation Diriger la différenciation des CSE Surmonter les barrières immunologiques pour permettre des applications des cellules à une population génétiquement diverse Développer des procédés efficaces et de qualité pour la production des cellules à une échelle clinique et industrielle La limitation de la recherche aux cellules ES issues des blastocystes obtenus des embryons surnuméraires pourrait être contraignante pour la recherche. Le développement de nouvelles thérapies à base de cellules souches ne pourra se faire que grâce à un travail effectué sur des lignées cellulaires provenant d embryons présentant des pathologies spécifiques Le transfert nucléaire somatique présente un grand intérêt pour l étude des désordres génétiques et fournit une opportunité d étudier le développement de ces maladies 31

32 I.2 Focus sur la science des cellules souches Cellules souches adultes

33 Chapitre I Focus sur la science des cellules souches Cellules souches adultes De manière générale, les cellules souches adultes sont rares et ne présentent pas les mêmes capacités de développement que les cellules souches embryonnaires ou fœtales Définition Definition Les cellules souches adultes sont des progéniteurs partiellement différenciés et des cellules multipotentes que l on peut trouver dans les tissus adultes Obtention Il existe une vingtaine de types principaux de cellules souches somatiques chez les mammifères pouvant générer chacune des cellules de lignées spécifiques (par exemple foie, pancréas, os, cartilage, ) Les cellules progénitrices sont plutôt difficile à trouver et à isoler Leur accès peut être incommode (par exemple l'accès aux cellules souches neurales dans le cerveau) Leur faible nombre rend difficile leur identification par les marqueurs de surfaces ou génétiques actuellement disponibles Leur collecte peut être difficile (par exemple la récupération des cellules souches hématopoïétiques exige un traitement stimulateur de la moelle du donneur) Devenir Elles partagent les deux caractéristiques principales des CSE: Elles peuvent se multiplier à l identique sur une longue période (auto-renouvellement à long terme ) sans montrer de signe de vieillissement Elles peuvent donner des types cellulaires matures (cellules différenciées) ayant des morphologies et des fonctions spécialisés caractéristiques Avec un milieu de culture adéquat, les cellules progénitrices multipotentes peuvent se différencier en une myriades de types cellulaires sans provoquer de tumeurs spontanées (à la différence des CSE) 33

34 Chapitre I Focus sur la science des cellules souches Cellules souches adultes Le savoir scientifique accumulé sur les cellules souches adultes est plus important que celui concernant les cellules souches embryonnaires Connaissances scientifiques Jusqu ici, la littérature scientifique indique que des cellules souches adultes ont été dérivées avec succès à partir de : Cerveau, moelle, sang périphérique, pulpe dentaire, cordon médullaire, vaisseaux sanguins, muscle squelettique, épithélium de la peau et du système digestif, cornée, rétine, foie et pancréas Plusieurs populations de cellules souches adultes ont été identifiées dans le cerveau, en particulier au niveau de l hippocampe Leur fonction est toutefois toujours inconnue Les cellules souches hématopoïétiques venant de la moelle osseuse sont la catégorie de cellules souches adultes les plus étudiées et les plus utilisées en applications cliniques Plusieurs études ont démontré la plasticité de cellules souches adultes dans plusieurs types tissulaires (muscle, sang, et tissus adipeux) Les expériences concernant la plasticité ont rarement démontré que les cellules souches adultes peuvent donner naissance à des cellules matures et entièrement fonctionnelles ou que des cellules ont reconstitué in vivo une fonction perdue 34

35 Chapitre I Focus sur la science des cellules souches Cellules souches adultes mais les sources de cellules souches adultes et leur capacité de prolifération restent les deux principaux problèmes Questions scientifiques Identifier avec précision les sources des cellules souches adultes dans le corps Dérivent-elles des CSE? Résultent-elles d un type cellulaire non encore identifié ou d une voie de dédifférenciation encore inconnue? Combien de sortes de cellules souches adultes existe-t-il et dans quels tissus? Élucider le fait que les cellules souches adultes restent dans un état indifférencié Augmenter la capacité proliférative des cellules souches adultes in vitro Étudier la plasticité naturelle des CSA in vivo Si la plasticité est démontrée, est-elle valable pour toutes les cellules souches adultes? Quels sont les signaux qui régulent la prolifération et la différenciation des cellules souches qui montrent une telle plasticité? 35

36 I.2 Focus sur la science des cellules souches Conclusions

37 Chapitre I Focus sur la science des cellules souches cellules souches embryonnaires Certaines limitations ont été identifiées dans le développement des thérapies cellulaires 1 Étude de la biologie des divers types de cellules souches et des lignées cellulaires Limitations potentielles Restrictions réglementaires sur les cellules souches embryonnaires humaines 2 Technologies pour l expansion et la manipulation génétique des cellules Amélioration des technologies / Questions d efficacité et de sécurité 3 Sélection/développement des cellules pour un secteur thérapeutique particulier avec un système d administration Affinage des méthodes d administration et de détection des cellules 4 Etude expérimentale sur les animaux Reproductibilité des résultats chez l'humain 5 Essais cliniques Coût des essais cliniques 6 Incorporation à la pratique médicale Acceptation par les médecins/ questions de remboursement 37

38 Chapitre I Focus sur la science des cellules souches Conclusions Au niveau mondial, les équipes de recherche sont confrontés aux mêmes défis dans leur travail Défis Cellules souches adultes Cellules souches embryonnaires Apporter le preuve qu une simple cellule souche venant d un adulte peut se différencier en plus d un type de cellules ou de tissus Etude des mécanismes moléculaires de différenciation cellulaire Améliorer l efficacité de la greffe et de la transdifférenciation Etude de la physiologie et de la biologie des CSE au cours d une culture sur le long terme Prouver que les cellules provenant de cellules adultes transdifférenciées peuvent s intégrer de manière fonctionnelle dans de nouveaux tissus Trouver la meilleure voie d administration des cellules dans une optique thérapeutique Etude de l expression des gènes chez les CSE: Gènes impliqués dans le maintien d un état indifférencié des CSE pendant la culture Gènes impliqués dans la différenciation des CSE en lignées cellulaires spécifiques Analyse de cibles potentielles (produits de gène) pour des protéines pharmaceutiques et thérapeutiques L importance de l environnement in vivo (structures 3D, facteurs de croissance, interactions cellule-cellule ) est clé dans le processus de différenciation des cellules souches à tel point qu il ne peut toujours pas être reproduit in vitro 38

39 Chapitre I Focus sur la science des cellules souches Conclusions Certains défis restent liés aux technologies utilisées pour la recherche sur les cellules souches Défis Technologies Eviter la formation des tératomes à la suite de transplantation de CSE La formation de tumeurs dérivés des cellules souches (tératomes) observée lors des greffes de cellules souches embryonnaires indifférenciées est un obstacle majeur Cheminement des cellules in vivo L administration de cellules thérapeutiques à des patients requiert des techniques de surveillance noninvasives dans le but de déterminer le nombre de cellules correctement implantées après l administration Matériel contaminant dans les cellules souches et mesures pour l éliminer Actuellement les cellules souches sont exposées à des pathogènes issus d animaux parce qu elles sont cultivées sur les cellules nourricières dérivées de souris, ou dans des milieux de culture saturés avec des composés produits par de telles cellules Améliorer les méthodes d administration de cellules aux patients De nouvelles applications thérapeutiques, telles que les maladies neurodégénératives, vont imposer de nouvelles méthodes d administration de cellules Surmonter ces défis est la seule manière de développer des thérapies efficaces basées sur des CSE 39

40 I.3 Etat de la R&D

41 Chapitre I Etat de la R&D D intensité diverse, la recherche sur les cellules souches a stimulé l intérêt de nombreux pays USA Canada Royaume-Uni France Allemagne Italie Suède Israël Japon Corée du sud Singapour Taiwan Chine Australie 41

42 Chapitre I Etat de la R&D En dehors de la France, les pays occidentaux ont alloué des fonds dédiés pour stimuler la recherche en médecine régénératrice Pays Expertise CSE CSA IT Fonds dédiés Initiatives remarquables France Non Lancement de l Agence de la Biomédecine Lancement d I-STEM à Evry Allemagne Italie Royaume-Uni Suède USA Canada Oui Oui Oui Oui Oui Oui La Fondation pour la Recherche Allemande (DFG) a dédié 70M pour la recherche sur les cellules souches sur la période Entre 2003 et 2005, les fonds disponibles s élevaient à 7,5M par an Entre 21M et 31M par an sont actuellement dépensés par le gouvernement et les associations caritatives soutenant la recherche Le conseil de recherche suédois accorde environ 8M pour la période Un financement additionnel de 27M a été attribué pour des recherches privées La Californie a obtenu un financement de $3 milliards pour 10 ans (N.B : actuellement contesté juridiquement) $390M ont été alloués pour l ouverture de l Institut de Cellules Souches du New Jersey Le bureau des cellules souches canadien coordonne la recherche sur les cellules souches avec un budget annuel d environ 3.5M 42

43 Chapitre I Etat de la R&D Certains pays d Asie devraient être surveillé en raison de leur potentiel de développement à moyen terme Pays Expertise CSE CSA IT Fonds dédiés Initiatives remarquables Japon Oui 29M pour l ouverture en 2000 du centre de recherche référence RIKEN pour le développement biologique (CDB) Corée du Sud Oui Le centre de recherche sur les cellules souches a été ouvert en juillet 2002 avec un budget de 117M d ici 2012 Singapour Oui Le conseil de recherche Biomédical alloue environ 7.4M par an pour la recherche sur les cellules souches Taiwan Non Mise en place du laboratoire des cellules souches somatiques et embryonnaires au sein de l institut de technologies animales de Taiwan Chine Oui La Chine finance la recherche sur les cellules souches à hauteur de $4 - $10 million par an Australie Oui En 2004, la centre australien de cellules souches (ASCC) s est vu attribué environ 32M pour la période

44 Chapitre I Etat de la R&D Les Etats-Unis mènent clairement le secteur de la recherche sur les cellules souches Points clés Nombre de publications sur les cellules souches par pays ( ) Amérique du Nord En dépit du manque de financement fédéral (principalement pour des raisons éthiques), la recherche américaine est soutenue par un secteur privé dynamique et par un financement direct de certains Etats La recherche canadienne est efficacement coordonnée au niveau fédéral grâce à une structure dédiée Europe En Allemagne et au Royaume Uni, les gouvernements ont rapidement pris conscience de l importance des cellules souches et ont mis en place des programmes de financement En dépit d une expertise scientifique historique, la France et l Italie n ont rejoint la course que récemment mais avec un effort de coordination limité Asie Basé sur son savoir faire en ingénierie tissulaire et des efforts de recherche dédiés aux cellules souches au niveau national, le Japon a augmenté sa compétitivité scientifique Faiblement actifs au début du siècle, Chine et Corée ont investit massivement et sont devenus de sérieux concurrents internationaux en moins de 5 ans Chine USA Japon Allemagne UK Corée du Sud Source: ISI, Bionest Analysis Italie France Canada 44

45 Chapitre I Etat de la R&D Indépendamment des initiatives nationales, des projets et consortiums régionaux ou internationaux ont structuré le secteur Initiatives Régional Statuts International Commentaires Consortium financé par le 6e PCRD avec 11.9M Réuni plus de 100 chercheurs à travers 27 groupes de recherche dans 14 institutions partenaires venant de 8 pays différents EuroStemcell Le but est de développer une plateforme de technologies avancées et de créer une fondation de recherche translationnelle dans le domaine des cellules souches Pas de financement sur des programmes de recherche sur les CSE Cette organisation indépendante a été créée en 2003 pour accélérer la collaboration en recherche entre les nations International Stem Cell Forum Son but est d encourager le partage de ressources et de données et d identifier les arrangements qui faciliteront la collaboration transnationale International Society for Cellular Therapy Société scientifique rassemblant les scientifiques impliqués dans la recherches sur les cellules, les processus liés aux manipulations et au développement clinique. Fondée en 1992, cette société propose un forum global de : Communication, éducation et formation Performance d études collaboratives scientifiques Développement et validation de standards technologiques 45

46 Chapitre I Etat de la R&D Indépendamment des défis scientifiques, il subsiste des barrières plus générales qui compliquent la recherche dans le secteur 1 2 Cadre réglementaire international non harmonisé Accès difficile à des financements peu élevés 5 Faible collaboration entre acteurs publics et privés Barrières 3 Recherche et conservation de scientifiques talentueux et motivés 4 Domaine fortement concurrentiel, avec des secteurs de recherche déjà saturés 46

47 I.4 Procédés de thérapie cellulaire

48 Chapitre I Procédés de thérapie cellulaire Description générale Un procédé de thérapie cellulaire peut être divisé en 5 phases principales, chacune associée à différents enjeux spécifiques Description du procédé Phase Collecte de cellules Réception des cellules Traitement des cellules Distribution Administration & suivi Définition Collecte des cellules progénitrices Préparation des cellules au transport Logistique Contrôle qualité à réception Transformation Différentiation Multiplication Contrôle qualité au cours du procédé Préparation des cellules au transport Logistique Contrôle qualité à réception Préparation du produit Administration du produit Mesure de l efficacité Difficulté Faible 1.5 Forte Faible 2.5 Forte Faible 4 Forte Faible 2.5 Forte Faible 3 Forte Les enjeux et difficultés associés à chaque phase étant assez élevés, il subsiste un besoin encore important de recherche et développement nécessaires à la maîtrise de ces phases 48

49 Chapitre I Procédés de thérapie cellulaire Collecte de cellules Les problèmes liés à la collecte de cellules peuvent être considérablement réduits grâce à l utilisation de lignées cellulaires caractérisées Enjeux de la Faible 1.5 Fort collecte de cellules Les cellules doivent être collectées par du personnel qualifié et très entraîné Les chirurgiens (hospitaliers ou non) impliqués seront-ils payés par l hôpital ou par les sociétés à l origine du procédé? Y aura-t-il d autre type de personnel impliqué? La collecte de cellules doit avoir lieu dans des structures spécialisées, correspondant au type de cellules à récupérer Cela aura-t-il toujours lieu à l hôpital? Accessibilité des cellules Les méthodes de récupération des cellules peuvent comporter des risques, surtout lorsqu il s agit de collecter des cellules peu accessibles (cellules neurales par exemple) Propriété intellectuelle sur les méthodes et/ou le matériel de récupération des cellules Les lignées cellulaires sont bien caractérisées et plus sûres que les cellules fraîchement isolées, et sont déjà en culture, facilitant leur utilisation et/ou éventuelle transformation 49

50 Chapitre I Procédés de thérapie cellulaire Réception des cellules/distribution La logistique associée au transport d organes ou de produits dérivés du sang est un bon standard pour apprécier les enjeux liés à la distribution et à la réception de cellules Enjeux de la Faible 2.5 Fort distribution Cadre réglementaire de l envoi de cellules vivantes Le transport d organes (pour greffe) pourrait être un bon standard Maintient des caractéristiques phénotypiques, des propriétés fonctionnelles et de la viabilité des cellules Les cellules peuvent voyager congelées, mais la décongélation est une étape sensible et difficile à réaliser Retard éventuels dans la livraison des cellules Cet enjeux peut être plus facilement maîtrisé dans les structures proposant une unité de préparation cellulaire à proximité de la zone de prélèvement/administration Quels tests devraient être réalisés immédiatement à réception des cellules? Propriété intellectuelle sur les procédés et/ou le matériel de transport 50

51 Chapitre I Procédés de thérapie cellulaire Traitement des cellules Le domaine de la manipulation des cellules n est pas encore maîtrisé Enjeux de la manipulation de Faible 4 Fort cellules Maintient de la viabilité et de l intégrité des cellules au cours des manipulations Validation et optimisation des méthodes de transformation et expansion cellulaire, changement d échelle Mise au point des procédés Conformité aux normes de Bonnes Pratiques de Fabrication Besoin de personnel qualifié pour prendre en charge le traitement des cellules Contrôle qualité Accès à des milieux de culture sans produits animaux, des cytokines et des supports de culture validés Développement d outils adaptés à la détection de contaminations dans de courts laps de temps (virus, bactéries, mycoplasmes ) Définition des conditions minimales de sécurité pour la libération de lots Propriété intellectuelle concernant les procédés ou le matériel nécessaire pour le traitement et l expansion des cellules 51

52 Chapitre I Procédés de thérapie cellulaire Administration et suivi Des protocoles normalisés de suivi des cellules post-administration garantiraient une plus grande sécurité d emploi des produits de thérapie cellulaire Enjeux de Faible 3 Fort l administration Les procédures chirurgicales d administration des cellules aux patients doivent être clairement définies, en fonction du type de cellules et de la pathologie à traiter Reproductibilité de l acte chirurgical Nécessité de personnel hautement qualifié Suivi des cellules injectées et analyse de l efficacité clinique Procédure d urgence en cas d apparition d effets secondaires sévères (induction de la mort des cellules injectées?) Propriété intellectuelle sur les procédés ou le matériel chirurgical pour l administration des cellules Propriété intellectuelle sur les outils et procédés de suivi 52

53 Chapitre I Procédés de thérapie cellulaire Cellules autologues Les produits à base de cellules autologues sont spécifiques des patients, ce qui ouvre trois voies possibles pour la production de lots Production Cellules autologues Unité BPF centralisée Unités BPF décentralisées Kit d expansion cellulaire sur site Définition Les échantillons de cellules sont envoyés à partir de différents centres de prélèvement vers une unité centralisée de transformation, capable de cultiver et modifier différents types de cellules pour différents types de pathologies Des unités BPF de transformation cellulaire sont implantées à proximité des sites de prélèvement Les cellules sont transformées dans de petites unités spécialisées locales La transformation cellulaire est réalisée sur le site de prélèvement par un technicien utilisant un kit de transformation cellulaire spécifique Avantages Changement d échelle facilité Faible coût Protocoles standards Logistique facilitée Processus personnalisés Possibilité de créer des unités BPF spécialisées Facilité d utilisation Pas besoin d unité BPF Risque de contamination Inconvénients Logistique nécessaire pour le transport des échantillons Coût élevé Coût élevé Difficulté de mise en place Utilisation limitée à la transformation simple des cellules Disponibilité Faisabilité Coût Disponibilité Faisabilité Coût Disponibilité Faisabilité Coût Varie de très faible ( ) à très élevé ( ) 53

54 Chapitre I Procédés de thérapie cellulaire Cellules allogéniques L utilisation de cellules allogéniques permettrait la création de grands centres de production sur le modèle des systèmes de production de produits issus des biotechnologies Production Cellules allogéniques Unité BPF centralisée Définition Les cellules allogéniques sont transformées dans un centre BPF Les cellules transformées sont ensuite envoyées dans différents hôpitaux pour administration aux patients Avantages Changement d échelle facilité Faible coût Protocoles standards Inconvénients Logistique nécessaire pour le transport des échantillons Disponibilité Faisabilité Coût Varie de très faible ( ) à très élevé ( ) 54

55 Chapitre I Procédés de thérapie cellulaire - Coûts La création de centres de transformation cellulaire permet une économie sur les coûts de transformation pouvant aller jusqu à 46%, grâce aux économies d échelle induites par la mutualisation des équipements Production - Coûts 100% 4-10% Economies 20-46% Type cellulaire commun 6-12% Bioréacteur commun 2-4% Expertise technique 8-20% Les coûts de fabrication peuvent être réduits grâce à certaines économies d échelle Équipement commun Ces coûts peuvent être réduits par des investissements réalisés dans l automatisation et le scale-up Coûts Économies possibles dans le développement de produits de thérapie cellulaire Source : 55

56 I.5 Banques de cellules

57 Chapitre I Procédés de thérapie cellulaire Banques de cellules La création de banques de cellules autorise un accès rapide à des lignées cellulaires ou des échantillons de tissus bien caractérisés Points clés Rôle de la banque de cellules Les banques de cellules et de tissus sont des centres de stockage de lignées et d échantillons de tissus caractérisés Des services complémentaires tels que le prélèvement, l analyse et la transformation des cellules ou tissus peuvent également être proposés La première banque de cellules a été ouverte au Royaume-Uni en mai 2004 Le nombre de lignées cellulaires actuellement disponibles pour la recherche est d environ 70, dont une vingtaine autorisées aux États-Unis, et pourrait atteindre 250 dans un futur proche, dont 23 autorisées aux Etats-Unis Il y a actuellement plus de 100 banques de sang de cordon dans le monde, à la fois publiques et privées Actuel S assurer de l origine et de la sécurité sanitaire des échantillons dans un cadre réglementaire Approvisionner les hôpitaux et les centres de recherche en lignées cellulaires Contribuer au développement de nouvelles technologies et/ou protocoles Apporter une expertise centralisée dans la manipulation et le stockage de cellules Rôles futurs Étendre le champ de compétences en stockage et manipulation aux cellules souches adultes et à différentes sources de cellules S adapter aux demandes de retrait de lignées cellulaires Devenir des centres moteurs de développement de nouveaux protocoles et procédés de stockage et/ou transformation de cellules Sources : UKSCI (2005), Boston Globe (2006) 57

58 Chapitre I Procédés de thérapie cellulaire Banques de cellules Les banques de cellules sont réglementées par des standards nationaux spécifiques Réglementation des banques de cellules Europe Reste du Monde La directive européenne (2004/23/EC) instituant les standards de qualité et de sécurité pour le don, le transfert, les tests, la transformation, la conservation, le stockage et la distribution de cellules et tissus humains est entrée en application en mars 2004 Cette directive s applique également à toutes les bio banques, y compris les banques de sang de cordon dans le secteur public, mais ne s applique pas aux banques de sang ou de produits dérivés du sang La France et l Allemagne imposent également des standards BPF L Australie impose également des standards BPF D autres pays appliquent des réglementations crées par des organisations impliquées dans la greffe de moelle osseuse ou la transfusion sanguine, telles que la fondation pour l accréditation des thérapies cellulaires (the Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy, FACT) et l association américaine des banques du sang (the American Association of Blood Banks) aux Etats-Unis Il y a plus d une douzaine d organisations dans le monde qui régulent les standards de qualité pour le stockage de sang de cordon, toutes possédant de légères différences Source : Cardiff Centre for Ethics, Law & Society (2004) 58

59 II Les applications des thérapies cellulaires et tissulaires

60 II.1 Marché mondial

61 Chapitre II Applications des thérapies cellulaires et tissulaires - Marché Le marché mondial de la thérapie cellulaire et tissulaire est estimé à 145 millions de $ en 2005, et devrait croître à un rythme de 28% par an pour atteindre 2.1 milliards de $ en 2015 Estimation du marché mondial de la thérapie cellulaire Taille Actuellement, l ingénierie tissulaire et la thérapie cellulaire sont utilisées pour la peau, le cartilage et l os Le marché mondial correspondant à ces applications est estimé autour de millions de $ Les ventes d EPO et GM-CSF sont exclues de ces chiffres, puisqu il ne s agit pas de produits cellulaires Le marché total en 2015 devrait atteindre 2.1 milliards de $, avec une croissance annuelle moyenne de 28%, et couvrir les domaines de la peau, des os, du cartilage, des maladies cardiovasculaires, la régénération ou le remplacement de dents et d'organes, etc. million de $ TCAM % Maturité Profil industriel de faible maturité Les pipelines sont principalement composés de produits en phase précoce d essais cliniques (phase I & II) Essentiellement des sociétés au stade de recherche Année Sociétés Plus de 350 sociétés de biotechnologie évoluent sur ce marché Très peu de sociétés pharmaceutiques ou de sociétés de dispositifs médicaux sont présentes sur ce marché et elles se concentrent sur des applications spécifiques comme la greffe d organes ou l immunosuppression Source : MedMarket Diligence, LLC (April 2005), Jain 2006, analyse Bionest 61