Rôle de la plasticité cellulaire dans la progression et la régression de la fibrose rénale

Transcription

1 Rôle de la plasticité cellulaire dans la progression et la régression de la fibrose rénale Jean-Claude Dussaule Dominique Guerrot, Anne-Cécile Huby, Jean-Jacques Boffa et Christos Chatziantoniou Inserm UMR 72, Hôpital Tenon, Paris, France Université Pierre et Marie Curie Régressi on de l a gl omér ul osclér ose ind uite p ar l a c arence en NO Témoin L-NAME 4 semaines + (LN+Losartan) 1 semaine L-NAME 4 semaines L-NAME 4 semaines + (LN+Losartan) 4 semaines

2 Diminuti on des dépôts de collagène dans la glomér ul osclérose induite par la carence en NO I IV MMP9 G G G Témoins L-NAME 4sem L-NAME 4 semaines + (LN+Losartan) 4 semaines Pressi on artérielle et pr otéin urie chez les souris Souris transgéniques âgées de 12 mois PAS (mmhg) irbésartan Semaines de traitement albuminurie/créatininurie (g/mol) irbésartan * * * * * * * Semaines de traitement L action de l antagoniste de l angiotensine II sur la protéinurie est indépendante de son action pressive

3 Progression et régression de lafibrose chez las ouris irb surface (%),9,8,7,6,5,4,3,2,1 * * * * irb Collagène fibrillaire Collagène I/HPRT ARNm * * * irb Collagène I (RT-PCR) Lésions artériol aires des souris + IRB Le traitement par un antagoniste des récepteurs de l angiotensine II entraîne une régression des lésions vasculaires rénales

4 ,8 1,8,7 néphrine /18s ARNm podocine /HPRT ARNm Pr otéines spécifiq ues d u p od ocyte,6,5,4,3,2 1,6 1,4 1,2 1,8,6,4,1,2 irb irb Néphrine (RT-PCR) Podocine (RT-PCR) irb Podocine (IHC) irb Mégaline (IHC) irb E-cadhérine (IHC) % de S marquée par AC cadhérine % de S marquée par AC mégaline Pr otéines t ub ul aires * * irb * 1,5 1,5 irb

5 Marq ue urs de TEM et d inflammati on chez lasouris FSP-1 /HPRT ARNm * * 18 FSP-1 irb MCP-1 urinaire (pg/µmol) irb Excrétion urinaire de MCP-1 (ELISA) MCP1/creat (pg/mol) Index de lésions histologiques Corrélation entre MCP-1 et l index des lésions rénales (r 2 =.526; p<.1)

6 TGFß1 /18s ARNm Marq ue urs de fibrose rénale chez la s ouris * *,1 irb TGFß1 (RT-PCR) CTGF /HPRT ARNm,7,6,5,4,3,2 * * irb CTGF (RT-PCR) irb TGFß1 (IF) S uperf amille des TGFß/BMPs, ag onistes et ant ag onistes GDF-7 LTBP4 CTGF Noggine Gremline USAG-1 BMP-7 TGFB1 R TGFBs R BMPs SMAD 2,3 SMAD4 SMAD 1,5,8 TEM ID1 TME Fibroblastes Epithelium Adapté de Neilson et al, Nature medicine, 25

7 Régul ati on négative de l activité du BMP-7 endogène chez la s ouris BMP-7/HPRT ARNm irb BMP-7 USAG-1 /HPRT ARNm * * * * irb USAG-1 noggine /HPRT ARNm * * irb Noggine Possibles implications thérapeutiques de l existence d antagonistes endogènes de la famille des BMPs Le myofibroblaste rénal Une origine diverse mésangiale musculaire lisse vasc. Fibroblastes résidents épithéliale tubulaire endothéliale épithéliale glomérulaire? souche Hinz B. Am J Pathol. 27

8 Plasticité des cellules endothéliales Transition endothéliomésenchymateuse Initialement décrite dans les modèles d insuffisance cardiaque Exemple de co-localisation de RECA et FSP-1 chez un rat traité pendant 4 semaines par AngII (Artère Arquée) Est également impliquée dans les modèles de maladies rénales chroniques CONCLUSION Dans le modèle de néphroangiosclérose par surexpression du gène de la rénine, la progression de la fibrose rénale est accompagnée d une réaction inflammatoire et intéresse les trois compartiments vasculaire, glomérulaire et tubulo-interstitiel. L angiotensine II, activateur du TGFß, joue un rôle majeur dans le développement de cette fibrose rénale comme le démontre la régression des lésions rénales en présence d un antagoniste des récepteurs AT1 de l angiotensine II. La progression de la fibrose est la conséquence des modifications du phénotype des cellules contractiles et des cellules épithéliales. Ces modifications de phénotype sont réversibles, y compris celles des podocytes. Le blocage de l action des antagonistes endogènes des Bone Morphogenic Proteins est une nouvelle voie thérapeutique à tester dans les modèles expérimentaux de maladies rénales chroniques.

9 BONE MORPHOGENIC PROTEIN-7 (BMP-7) Coll4A3 -/- mice Treatment: rhbmp-7, 3 µg/kg IP X3/wk, wk 7 to wk 14.

10 PROGRESSION OF CHRONIC AL FAILURE Initial insult GLOMERULAR INJURY Proteinuria INTERSTITIAL FIBROSIS Glomerular GLOMERULOhypertension SCLEROSIS / hypertrophy Tubular dysfunction Obstruction of capillaries Tubular destruction REDUCED NEPHRON NUMBER