Anti-Inflammatoires Non stéroïdiens

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1 Pharmacologie Clinique des Anti-Inflammatoires Non stéroïdiens propriétés pharmacocinétiques Aude FERRAN

2 Pharmacocinétique des AINS 1. Administration/Absorption 2. Distribution Accumulation dans les zones inflammées 3. Métabolisme/Elimination Métabolisme hépatique Élimination urinaire Temps de demi-vie

3 Administration des AINS

4 Administration des AINS Voie IV Urgence (ex: analgésie, Coliques chez le cheval) Impossibilité de la voie orale (ex: post op) ATTENTION : Solution alcaline très irritante = risque de phlébite

5 Administration des AINS: Voie IM Déconseillée chez le cheval : risque de réaction locale (myonécrose) Impossibilité de la voie orale (ex: en post op) Voie la plus pratique chez les bovins

6 Administration des AINS Voie orale Voie usuelle pour les traitements prolongés ou effectués par les propriétaires (chien, chat, cheval) Si possible, pendant un repas pour limiter les effets secondaires sur le tube digestif Nécessite une mise en solution dans l estomac (Importance de la galénique)

7 Administration des AINS Voie orale (suite) Biodisponibilité» Généralement bonne chez le chien» Très variable chez le cheval nulle pour le kétoprofène Très bonne pour le firocoxib, la flunixine, la PBZ, le méloxicam REMARQUES La biodisponibilité peut être totale mais avec des profils de concentrations différents selon l état à jeun ou non de l animal Le caractère erratique de l absorption de certains AINS chez le cheval est dû à la fixation de certains AINS sur la cellulose. La cellulolyse ne libère ensuite l AINS que dans le secteur distal du tube digestif chez le cheval (Côlon, caecum)

8 Exemples : Influence du repas sur la biodisponibilité Mavacoxib A jeun: 46% Avec un repas: 87% La particularité du mavacoxib est son temps de demi-vie très long qui permet une seule administration mensuelle et une seule exposition mensuelle (directe) de la muqueuse gastrique

9 Exemples : Influence du repas sur la biodisponibilité Phenylbutazone Concentration (µg/ml) PBZ h 12 24h Foin au moment de l administration et 5h après Foin 5 h avant et au moment de l administration

10 Concentration (µg / ml) Exemples : Influence du repas sur la biodisponibilité 3.0 Flunixine voie orale : 1.1 mg /kg 2.0 à jeun (- 4 à + 5h) nourri Temps (h) Welsh, Equine Pharmacol.1992, 64

11 Administration des AINS Voie transdermale Flunixine meglumine BV Biodisponibilté>50% (double dose/im) Tmax 30 min à 2h Attention à la température extérieure

12 Absorption intestinale: le cas de l aspirine

13 Aspirine et voie d'administration Aspirine : acide acétylsalicylique (ASA), hydrolysé en acide salicylique dans le tube digestif et dans le foie Voie IV : ASA qui donne secondairement de l Ac salicylique Voie orale : essentiellement de l Ac. Salicylique dans la circulation générale avec assez peu d effets anti-inflammatoires Les propriétés pharmacodynamiques de l aspirine et de l'ac. salicylique sont différentes sur les COX-1 et les COX-2

14 COX2 / COX1 Aspirine vs Ac. Salicylique Aspirine Cox1>>> Cox2 FIXATION IRREVERSIBLE SUR LES COX 1 et COX 2 Inhibition de TXA 2 Ac. salicylique Cox1 =Cox2 Inhibition sur Cox1 et cox2 nécessite des concentrations beaucoup plus fortes que l inhibition de Cox1 par l aspirine

15 Aspirine = Non équivalence des voies d administration pour l aspirine Voie IV Action anti-thrombotique (fixation irréversible de l aspirine sur les plaquettes) Action analgésique Action anti-inflammatoire Voie orale Action anti-thrombotique (par fixation aux plaquettes dans le système porte = avant déacétylation dans le foie) (doses plus faibles que l action antiinflammatoire) Action anti-inflammatoire

16 Distribution

17 Fixation aux protéines plasmatiques La plupart des AINS sont largement fixés (>95%) aux protéines (albumine) plasmatiques Possibilité de compétition entre un AINS et une autre molécule pour la fixation sur l albumine avec un déplacement Pas d interactions médicamenteuses dues à ce mécanisme ayant une signification clinique

18 Distribution des AINS Restent essentiellement localisés dans les liquides extracellulaires (Volume de distribution =0.2L/kg pour la plupart (plus large pour le mavacoxib)) Synovie : inflammation aiguë +++ inflammation chronique Persistance dans les tissus inflammés probablement due à une fixation aux protéines inflammatoires. SNC : Passage de la barrière hématoméningée (transport actif)

19 Exemples : distribution dans la synovie (articulation inflammatoire) du robenacoxib IC 50 COX-2

20 Exemples : Distribution de la Phénylbutazone dans les zones inflammées µg / ml 10 Après un délai de 12h, les concentrations de PBZ dans un exsudat inflammatoire deviennent supérieures aux concentrations plasmatiques 5 0 Plasma 6 Temps (h) Exudat inflammatoire

21 Métabolisme des AINS

22 Métabolisme des AINS Généralement la principale voie d élimination des AINS (sauf flunixine, kétoprofène, védaprofène) Métabolisme de phase I (oxidation) Grande variabilités interspécifiques Possibilité de polymorphisme génétique (Coxib) Métabolisme de phase II (Ex: glucuronidation) ATTENTION : Etape critique pour certains composés chez le chat et les nouveau-nés (ex: aspirine)

23 Métabolisme des AINS Ex: phénylbutazone Métabolisée en oxyphenbutazone Très faiblement métabolisée Temps de 1/2 vie (h) Remarque : Augmentation du temps de demi-vie chez le cheval âgé

24 Concentration (µg/ml) Cycle entéro-hépatique Hydrolyse iléale des glucuronides par les glucuronidases bactériennes Ex : Acide tolfénamique (Voie orale : 4 mg kg -1 ) Présence de rebonds dans les concentrations plasmatiques surtout en phase post-prandiale Temps (h)

25 Elimination urinaire

26 Élimination urinaire des AINS Importance du ph urinaire : Forte influence du ph des urines sur l ionisation des molécules (Forme NI réabsorbable/ forme I non réabsorbable ) Acide: carnivores Alcalin: herbivores Élimination facilitée des acides faibles Variable: cheval L urine alcaline des herbivores favorise l élimination en limitant la réabsorption du PA qui est sous sa forme ionisée car les AINS sont des acides faibles L élimination urinaire du PA est souvent faible (sauf exceptions: flunixine meglumine, kétoprofène, ) Ce sont principalement les métabolites qui sont éliminés dans les urines

27 Élimination urinaire des AINS Ex : Acide salicylique ph urinaire T1/2 vie (h)

28 nombre de sujets Remarque : Variations physiologiques du ph urinaire Tobin, 1981

29 Influence du ph urinaire sur les concentrations en PBZ dans les urines

30 Élimination urinaire des AINS Contrôle des Médications (antidopage) chez le cheval Les AINS sont dopants et sont recherchés dans les urines. Des seuils de détection (concentrations urinaire) sont fixés pour chaque AINS FEI detection time

31 Contamination des chevaux par réingestion de l urine Pour les AINS fortement éliminés par les urines, il y a un risque de recyclage de l AINS par ingestion du fumier Flunixine meglumine, védaprofène pas de risque avec les AINS principalement éliminés après un métabolisme hépatique Ne pas utiliser le même box pour des chevaux traités et non traités Ne pas uriner dans les boxes (contamination du cheval par son jockey)

32 Elimination : Temps de demi-vie des AINS

33 Temps de demi-vie des AINS AINS Temps de demivie plasmatique CV (h) Temps de demivie plasmatique BV (h) Salicylé Flunixine Méloxicam 3 13 Carprofène Phénylbutazone (interdit) Firocoxib 34

34 Temps de demi-vie des AINS AINS Temps de demi-vie plasmatique (h) ou jours Chien Chat Salicylés Flunixine 4 Meloxicam Carprofène Kétoprofène Mavacoxib 44 jours (de14 à 80 jours) Non utilisé Cimicoxib Non utilisé Firocoxib Robenacoxib Tépoxaline 2 4-7

35 Temps de demi-vie des AINS Doses de charge Meloxicam :» Chat : x4 (t1/2 :12 à 36h)» Chien : x2 (t1/2 :37h) Firocoxib (cheval) : X3 (t1/2 :34h)

36 Temps de demi-vie des AINS Les effet anti-inflammatoires et analgésiques persistent souvent plus longtemps que ce qui pourrait être prédit à partir des données plasmatiques Hypothèse : Liaison aux protéines exsudatives inflammatoires dans les sites inflammés

37 Conclusion Voies d administration Bonne biodisponibilité par VO IV risque de phlébite IM à éviter chez le cheval Transdermal BV Fixation importante aux protéines plasmatiques Vd faible mais bonne diffusion aux sites inflammés Elimination majoritairement hépatique dans la plupart des cas

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