INDICATIONS ET MANIEMENT DES ANTICOAGULANTS CHEZ LE SUJET AGE LES HEPARINES... ET SURTOUT LES HBPM. Incidence de la MTEV et âge E.

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1 INDICATIONS ET MANIEMENT DES ANTICOAGULANTS CHEZ LE SUJET AGE E. PAUTAS Unité Gériatrique Aiguë Hôpital Charles Foix - AP-HP LES HEPARINES... ET SURTOUT LES HBPM Incidence de la MTEV et âge > Kniffin Arch Intern Med 199 Hanson Arch Intern Med 1997 Anderson Arch Intern Med 1991 Oger Thromb Haemost x 1,5 1 x 1 x 5 1 x 5 à 6 => le patient âgé est la cible privilégiée de la prévention

2 PROPHYLAXIE CHIRURGIE FRACTURE DU COL Geerts WH Chest 2001 nbe essais nbe patients (phlébo) prévalence TVP (%) réduction RR (%) Placebo / Contrôles Aspirine HNF HBPM / danaparoïde Warfarine PROPHYLAXIE CHIRURGIE HANCHE PTH Geerts WH Chest 2001 nbe essais nbe patients (phlébo) prévalence TVP (%) réduction RR (%) Placebo / Contrôles Aspirine HNF HBPM Warfarine RECOMMANDATIONS PROPHYLAXIE ORTHOPEDIE => HBPM ou Warfarine => pendant 7 à 10 jours post-op si lever précoce > 10 jours si immobilisation facteur de risque associé antécédent MTEV Geerts WH Chest 2001

3 PROPHYLAXIE MILIEU MEDICAL Mismetti P Thromb Haemost 2000 Geerts WH Chest 2001 nbe essais nbe patients (phlébo) prévalence TVP (%) réduction RR (%) IDM contrôles HNF LD HNF HD AVC isch contrôles HNF LD HBPM danaparoïde «Médical» contrôles HNF LD HBPM Oncologie trop hétérogène : chir / chimios / infectés / inflammatoires / alités ETUDE «MEDENOX» Essai multicentrique randomisé en double aveugle 1102 patients médicaux (âge > 0 ans, immobilisation 3 jours) avec Facteur(s) de Risque de MTEV = soit insuffisance cardiaque (classe NYHA III ou IV) soit insuffisance respiratoire aiguë soit épisode aigu d infection ou d affection rhumatologique + autre facteur de risque de MTEV (âge > 75 ans, néoplasie, ATCD MTEV, IC ou I.Respi. Chronique..) => Indication AMM enoxaparine 0 mg traitement prophylactique des TVP chez les patients alités pour une affection médicale aiguë durée < 1jours MEDENOX AGE DISTRIBUTION 0 38, ,1 Patients (%) ,5 7,7 21,2 0 [0-9] [50-59] [60-69] [70-79] >80 AGE

4 MEDENOX DVT(%) / AGE ,5 17,8 19,7 17,8 16 Placebo 1 Enox 0 mg DVT % 12 9,3 8, , 6, 6 3,1 1, [0-9] [50-59] [60-69] [70-7] [75-79] [80-8] >= 85 Age HBPM en préventif en milieu gériatrique médical Enquête questionnaire courrier sur un jour 1208 lits CS/SSR/SLD => 1312 pts sous héparine => 113 ttts préventifs HBPM => 960 / 113 «médicaux» (Belmin 2001) Durée de traitement 50 % 30 jours 17 % 6 mois durée moy = 11 jours FdR de MTEV 1. âge : 9 % 2. mobilité : 83 % 3. insuff : 36 %. atcd MTEV : 2 % nb moy FdR= 3 5. insuff resp : 16 % 6. cancer : 13 % 7. AVC récent : 9 % 8. IDM récent : 1 % HBPM : TRAITEMENTS CURATIFS HBPM Indications Posologie Schémas à 2 injections par jour Fragmine TVP, angor* 100 UI/kg/12h Lovenox TVP, angor* 100 UI/kg/12h Fraxiparine TVP, angor* 85 UI/kg/12h Clivarine TVP 71 UI/kg/12h Schémas à 1 seule injection par jour Innohep TVP, EP 175 UI/kg/2h Fraxodi TVP 171 UI/kg/2h Angor* : angor instable en phase aiguë sans onde Q

5 HBPM / SUJET AGE / RISQUE HEMORRAGIQUE Vieillissement physiologique Polypathologie et polymédication Altération de la fonction rénale Elimination rénale des HBPM => risque d accumulation Hirsh Chest Pas d évidence pour une incidence des saignements majeurs liée à l âge pour les patients inclus dans les essais cliniques Merli, Clin Geriatr Med Enquête française de pharmacovigilance (2000) : => accidents hémorragiques chez des patients âgés RECOMMANDATIONS AFSSaPS (sept 2000) Contre-indication pour HBPM en traitement curatif : insuffisance rénale sévère (Cl créat < 30 ml/min) - dans ce cas : HNF peut être utilisée - HBPM curative déconseillée si Cl créat entre 30 et 60 ml/min Mise en garde sur le risque hémorragique pour : - sujet âgé - insuffisant rénal - traitement curatif prolongé au-delà de 10 jours - non respect des modalités thérapeutiques conseillées Précaution d emploi : - évaluer systématiquement la fonction rénale des patients > 75 ans par la formule de Cockcroft HBPM : ETUDES CHEZ LE SUJET AGE nadroparine (Fraxodi ) (171 UI/kg/2h) : Mismetti et al, Thromb Haemost, 1998 tinzaparine (Innohep ) (175 UI/kg/2 h) : Siguret et al, Thromb Haemost, 2000 Pautas et al, Drug Safety, 2002 Suivi de l activité anti-xa Dépister : surdosage, accumulation

6 MESURE DE L ACTIVITE ANTI-Xa EX VIVO «Anti-Xa» : mesure de l activité inhibitrice des chaînes d héparine présentes dans le plasma vis à vis de facteur Xa exogène (réactif) Dépister : surdosage, accumulation Indications : - complications hémorragiques - insuffisants rénaux (sujets âgés) Inconvénients : anti-xa non directement corrélée à l activité antithrombotique PROFILS PHARMACOCINETIQUES DES HBPM La distribution des chaînes d héparine (PM) est différente pour la nadroparine et la tinzaparine. La part relative d élimination rénale et du système réticuloendothélial est différente pour chaque préparation. Les patients très âgés sont exclus des essais phase III. Chaque fabricant «devrait» édicter des recommandations de prescription et de surveillance propres à chaque HBPM, notamment dans la population de patients très âgés fragiles. ENQUETE PROSPECTIVE TINZAPARINE (175 UI/kg/2h) Objectifs: Pautas, Drug Safety 2002 Evaluer la fréquence des événements critiques (saignements majeurs / TIH / décès) chez 200 patients hospitalisés âge = 85 ± 7 ans Cl. Créat. = 51 ± 23 ml/min traités par tinzaparine jusqu à un maximum de 30 jours Suivi de l activité anti-xa au pic mesurée environ 1X / sem Corrélation entre activité anti-xa / âge / Cl. Créatinine?

7 DUREE DU TRAITEMENT n = à10 11 à à à à 30 Jours DOSE DE TINZAPARINE (UI/kg/2h) ADMINISTREE EN DEBUT DE TRAITEMENT ,5% < ,5% Dose moyenne : 173 UI/kg/2h > 190 7% Anti-Xa par sous-groupes de clairance ml/min 35-9 ml/min 1.0 Anti-Xa (UI/mL) jours 30 jours 50-6 ml/min 65 ml/min 0 Enseignement Coordonné des Capacités de 30 Gérontologie jours Franciliennes Cours du Dr Pautas Année jours

8 CONCLUSIONS DE L ENQUETE La tinzaparine à dose curative (175 UI/kg/j) a une tolérance correcte chez des patients âgés hospitalisés dès lors que : - la dose est correctement ajustée au poids - sont pratiquées une surveillance de l anti-xa une surveillance des plaquettes Le «mésusage» est fréquent et souvent responsable des accidents hémorragiques => éducation des prescripteurs Absence de corrélation entre activité anti-xa et Cl. Créat. RECOMMANDATIONS CHEZ SUJETS AGES Attention au mésusage : PESER, Cl. Créat (Cockcroft) Respect des règles de prescription et de surveillance : - Durée du traitement 10 jours - Contre-indication si Cl. créat est inférieure à un chiffre «de l ordre de 30 ml/mn» - Plaquettes deux fois par semaine - Anti-Xa au pic après 2 ème ou 3 ème inj. - Si traitement > 10 jours => anti-xa au moins 1 fois / sem QUE RESTE-T-IL DE L HNF? MTEV : en cas d insuffisance rénale sévère Thromboses / Embolies artérielles aiguës -IDM - FA paroxystique - Ischémie membre inférieur, mésentère... - Valve mécanique avec arrêt transitoire des AVK CIVD, CEC

9 PROBLEMES DE L HNF? seringue électrique quand IV au moins 2 injections / j quand SC pharmacovigilance des accidents hémorragiques? surveillance biologique : pas si simple TCA, antixa au moins 1x/j Hylek EM, Arch Intern Med 2003 fluctuations intra-individuelles ++ Wheeler AP, Arch Intern Med 1988 LES DERIVES HEPARINIQUES DE L AVENIR Le pentasaccharide (fondaparinux) : - anti-xa sélectif via antithrombine, 1 inj. SC / j - Préventif : chirurgie orthopédique, médecine (ARTEMIS) - Curatif : TVP/EP, IDM, angor instable Les pentasaccharides modifiés : - l idraparinux : 1 injection SC par semaine essais de phase I prévention chir Dérivés hépariniques actifs par voie orale LES ANTIVITAMINE K

10 AVK EN GÉRIATRIE principales indications des AVK = pathologies dont la fréquence augmente avec l âge Thrombose veineuse profonde Embolie pulmonaire ACFA prévention des AVC 2 / 3 1 / 3 ÉVALUATION BÉNÉFICE / RISQUE Recommandation omniprésente, mais en pratique sous-prescription chez le patient âgé Albers. Arch Intern Med 1996 Fihn. Ann Intern Med 1996 Whittle. Arch Intern Med 1997 Brass. Stroke 1997 Sudlow. Lancet 1998 Risque d AVC Récidive MTEV Risque hémorragique RISQUE HEMORRAGIQUE DU SUJET AGE Patient Age gravité et fréquence Antécédents et co-morbidités saignements gastro-intestinaux AVC insuffisance rénale cardiopathie évoluée HTA cancer? démence? Traitement Période d initiation 1er mois = période à haut risque dose initiale délai d obtention de l équilibre Surdosage biologique risque hémorragique x 1, /point d INR Comorbidités polymédication interactions médicamenteuses difficultés d observance et/ou de surveillance

11 CARACTERISTIQUES DES AVK LES PLUS UTILISES EN FRANCE Spécialité Demi-vie Durée Posologie Dose par Sécabilité (heures) d'action moyenne comprimé (jours) (mg/j) (mg) 1/2 vie intermédiaire Acénocoumarol (Sintrom R ) à 2-10 (Mini-Sintrom R ) 1 1 1/2 vie longue : Fluindione (Préviscan R ) Warfarine (Coumadine 2 mg R ) 35-5 à (Coumadine 5 mg R ) 5 2 AVK : DOSE INITIALE CHEZ LE SUJET AGE AFSSaPS : diminuer la dose de 50 % ( Posologie à l équilibre pour la warfarine (Coumadine ): - mg/j à 70 ans (Redwood 1991) - 28 patients âge moyen = 8 ans ; 3,1 mg/j (Siguret 2001) - 97 patients âge moyen = 85 ans ; 3,5 mg/j (Pautas 2001) algorithmes propre au sujet âgé : - dose initiale = ou 5 mg pendant 3 jours - adaptation en fonction de l INR après 3 prises SCHEMA D INITIATION DE LA WARFARINE INR après 3 prises de mg de warfarine 1,3 1,5 1,7 1,9 2, * Posologie d équilibre «prédite» (mg) * arrêt de warfarine jusqu à INR < 2,5 puis reprendre à la dose indiquée

12 RESULTATS patients - Dose moyenne à l équilibre 3,1 ± 1,6 mg vs 3,2 ± 1,7 mg dose prédite - Délai moyen d équilibre = 9,1 ±,5 jours (5-28 ; médiane 7 j) - Aucun surdosage (INR > ) jusqu à obtention de l équilibre - Un accident hémorragique fatal : femme de 71 ans thrombose veineuse profonde AVK + HBPM (nadroparine) sans surveillance anti-xa INR à J6 = 2,1 hémorragie intracérébrale à J9 de warfarine (INR 2,13) CORRELATION DOSE EFFECTIVE - DOSE PRÉDITE patients - âge moyen 8 ± 6 ans (71-97) Dose réelle d équilibre (mg) y = 0,97x + 0,2 R 2 = 0, Dose d équilibre prédite à J3 (mg) % 80% DIFFÉRENTIEL DOSE EFFECTIVE - DOSE PRÉDITE 95,3 % 72,6 % 70% 60% 50% 0% 30% 20% 17,9 % 10% 0,9 % 1,8 % 2,8 % 0,9 % 0,9 % 1,8 % 0% , , mg

13 INITIATION PREVISCAN AVK : MEDICAMENTS POTENTIALISANT LE RISQUE HEMORRAGIQUE Mécanisme Interaction pharmacocinétique Inhibition de la clairance Interactions pharmacologiques Augmentation du métabolisme des fact. de la coag. Inhibition des fonctions plaquettaires Inhibition de la coagulation Diminution du taux de vit K destruction de la flore intestinale inhibition de l absorption de vit K Médicaments Amiodarone, Sulfamides, Miconazole, Métronidazole, Phenylbutazone L-thyroxine Aspirine, AINS, Ticlopidine, IRS Héparines Antibiotiques Huile de paraffine Inconnu Clofibrate, Paracétamol INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES modification du traitement dans les 10 jours précédant le surdosage 1/69 = 59% Augmentin : 9 cas Cordarone : 10 cas Flagyl : 7 cas Triflucan : 5 cas Clamoxyl : cas Lasilix : 2 cas Rocephine : Oflocet : cas 2 cas Rulid : 2 cas Siguret, Presse Med 2003 Siguret, Presse Med 2003

14 SURVEILLANCE DES AVK / GRANDES LIGNES * Laboratoire identique pour INR * Éducation du patient ++++ * Fréquence INR : - tous les 2 à 3 jours jusqu à équilibre - espacer 1x/sem 1x/15j mini 1x/mois - reprendre haute fréquence dès que : +++ pathologie intercurrente toute modification de ttt * Avoir en tête le délai d action de l AVK +++ GESTION DES SURDOSAGES EN AVK Chest, 2001 affsaps, 2003 INR < 5,0 pas de saignement ou minime INR entre 5,0 et 9,0 pas de saignement ou minime INR > 9,0 saignement même minime ou suivi douteux supprimer prochaine(s) dose(s) INR/j, reprise AVK quand INR zone cible réduire doses ultérieures supprimer doses ± vit K 1-2 mg per os INR/j => INR zone cible réduire doses ultérieures hospitalisation supprimer doses + vit K 3-5 mg per os INR/12h ± renouvellement vitk puis INR/j => INR zone cible réduire doses ultérieures Saignement majeur hospitalisation ou INR > 20 supprimer doses + vit K 10mg IV INR/12h ± renouvellement vitk selon urgence : PPSB (Kaskadil ), PFC Antithrombine direct : ximelagatran (Exanta ) Prophylaxie en chirurgie orthopédique (8-11j) Prophylaxie secondaire de la TVP (18 mois après 6 mois traitement classique THRIVE III) Prophylaxie des AVC dans la FA (SPORTIF) Traitement initial de la MTEV (THRIVE II) Actif par voie orale sans surveillance biologique Elimination rénale