UE GENETIQUE D.C.E.M. 1. Génétique moléculaire :

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1 Université Bordeaux Segalen UE GENETIQUE D.C.E.M. 1 Année universitaire Génétique moléculaire : Identification et conséquences des mutations. Exemple de la mucoviscidose (gène CFTR) Dr Caroline ROORYCK THAMBO Service de Génétique Médicale C.H.U. de Bordeaux

2 Généralités L identification des mutations dans des gènes est possible et réalisée dans un grand nombre de pathologies: plus de 2000 gènes responsables de maladies génétiques identifiés à ce jour Place prépondérante du diagnostic moléculaire des maladies héréditaires en matière de conseil génétique et de diagnostic prénatal Enjeu majeur: déterminer la pathogénicité des variants identifiés Cet exercice passe par la connaissance des mécanismes moléculaires induits par les mutations, par la prédiction bioinformatique, et par le développement d outils moléculaires en pratique diagnostique

3 I. Effets des mutations Déterminants pouvant expliquer les conséquences phénotypiques d une mutation 1. Type de mutation en cause 2. Position de la mutation sur le gène 3. Mécanisme moléculaire 4. Quantité de protéines fonctionnelles 5. Modulateurs intragéniques 6. Conséquence d une deuxième mutation 7. Interaction polymorphisme et mutation 8. Mutation et fonction d un gène

4 1.Types de mutations en cause Mutation non-sens > STOP Mutation faux-sens Mutation induisant un décalage du cadre de lecture («frameshift») > STOP Mutation d épissage (incluant les mutations silencieuses) Délétion ou insertion de grande taille Mutation en 5 ou 3 UTR (incluant les sites de fixation des miarn) > CONSEQUENCES: le plus souvent anomalie de synthèse d une protéine (diminution, absence), modification structurelle (protéine instable), anomalie de ciblage (membrane, organelle) ou protéine non (peu) fonctionnelle

5 Anomalies de l épissage Le phénomène d épissage est complexe, il résulte de l interaction de nombreux sites présents au sein des introns et des exons avec plus d une centaine de protéines et des ARN (Spliceosome=complexe dynamique de particules ribonucléoprotéiques) Nombreux sites impliqués au sein du gène: Sites donneur et accepteur ++ = séquences consensus 5 et 3 aux jonctions introns-exons Site de branchement (résidu A) Sites ISE (Intronic Splice Enhancer) et ESE (Exonic Splice Enhancer) = sites de liaison à des protéines SR spécifiques (serine/arginine-rich) qui participent à l épissage normal. Exemple de logiciel de prédiction des ESE=ESE finder Exonic Splice Silencer (ESS), pouvant notamment favoriser un saut d exon ( > différents isoformes d une protéine, expression tissu spécifique) Différentes conséquences pathologiques de mutations d epissage: saut d exon, rétention d intron, activation d un site cryptique d épissage dans intron ou exon..

6 EXEMPLE D UNE MUTATION D EPISSAGE SUR LE SITE ACCEPTEUR GT AG GT AG Exon 9 Exon 10 Exon 11 Exon 9 Exon 10 Exon 11 GT AG AG GT AG AG Exon 9 Exon 10 Exon 11 Exon 9 Exon 11 SAUT D EXON Exon 9 Exon 10 Exon 9 Exon 11 SITES ALTERNATIFS 6

7 EXEMPLE D UNE MUTATION D EPISSAGE SUR LE SITE DE BRANCHEMENT GT AG GT AG Exon 9 Exon 10 Exon 11 Exon 9 Exon 10 Exon 11 GT AG GT AG Exon 9 A Exon 10 Exon 11 SB Exon 9 Exon 10 Exon 11 RETENTION D INTRON 7

8 Exemple d une mutation d épissage dans le gène TYR (tyrosinase) impliqué dans l albinisme oculocutané de type 1 Analyse par le logiciel de prédiction ALAMUT Séquence Référence Site canonique Séquence mutée Site cryptique

9 Etude des conséquences des mutations d épissage: en pratique Extraction d ARN à partir de culture lymphocytes ou fibroblastes ou directement à partir de sang prélevé sur tubes héparinés ou PAXGENE > restriction aux gènes exprimés dans les tissus accessibles Reverse Transcription: fabrication d ADNc PCR simple et visualisation sur gel standard de fragments de taille différente, +/- suivie de séquençage PCR quantitative (Sybrgreen, sondes Taqman) Etude des Protéines par Western Blot Test ex vivo: construction de minigène porteur de la mutation d épissage à analyser, test à partir de l ADN génomique du patient

10 TEST DU MINIGÈNE BamHI I- CLONAGE II- TRANSFECTION ADN sang périphérique Exon wt MluI Vecteur wt ou variant Cellules HeLa BamHI Exon + mutation MluI III- ANALYSE PAR RT-PCR CMV F R F R Exon A Exon B Vecteur pcas F R pcdna3.1(-)/serping1/c1nh Tournier et al, Human Mutation, 2008 Gaildrat et al, Methods in Molecular Biology, 2010 Electrophorèse IV- SÉQUENÇAGE

11 2. Position de la mutation sur le gène 5 NC 3 NC -Régions critiques du gène -Régions très conservées au sein des espèces -Attention aux différents isoformes protéiques

12 Les miarn et mutations pathogènes miarn = ARN simple-brin non codants de 20 à 25 nucléotides, découverts en 2001 Ce sont des répresseurs post-transcriptionnels Ils se lient à des sites spécifiques en 5 et 3 UTR de nombreux ARNm (il existe plusieurs logiciels de prédiction de ces sites) Deux modes d action: La dégradation de l ARNm : la fixation du mirna entraîne la destruction directe de l ARNm L inhibition de la traduction : la traduction de l ARNm en protéine est inhibée mais la quantité d ARNm ne varie pas Plusieurs maladies décrites à ce jour sont liées à une mutation sur site de fixation de miarn: exemple d une chondrodysplasie liée à l X (Simon et al., Hum Mol Genet, 2010)

13 3. Mécanisme moléculaire Le plus souvent = Défaut de synthèse de la protéine Cas du NMD=nonsens mediated mrna decay Modification structurelle de la protéine (ex: changement de conformation) Protéine non fonctionnelle (ex: protéine tronquée) Système NMD: dégradation de l ARNm porteur d un codon STOP prématuré, ce système empêche la formation de protéines tronquées pouvant avoir un effet dominant négatif et il a un rôle régulateur de l épissage alternatif Modification de la chromatine en modifiant la conformation spatiale de la membrane nucléaire et/ou du noyau (exemple de la mutation d un gène codant pour une protéine du noyau) > changement d expression de gènes

14 Autres effets des mutations 4.Quantité de protéines fonctionnelles: certaines mutations provoquent une diminution de la quantité de protéine fonctionnelle active (en dessous d un seuil critique) 5. Modulateurs intragéniques: l effet phénotypique d une mutation peut être modulé par l existence d un variant allélique (polymorphisme fonctionnel) ex: CFTR : R117H + variant 7T de l intron 8> infertilité masculine isolée R117H + variant 5T de l intron 8>mucoviscidose sans IP 6. Conséquence d une deuxième mutation, dans les pathologies autosomiques récessives: formes sévères ou modérées, atteintes d un organe ou d un autre 7. Interaction polymorphisme et mutation: certains polymorphismes peuvent agir en synergie avec des mutations et aboutir à une pathologie alors que les deux variations isolées n entrainent aucune conséquence pathologique

15 8. Mutation et fonction d un gène Perte de fonction: absence totale de fonction ou fonction anormale de la protéine > Haploinsuffisance: situation dans laquelle le produit d un seul allèle est actif mais en quantité insuffisante pour une fonction normale de la protéine (maladie autosomique dominante) Gain de fonction: Mutation autoactive: La mutation entraine une activation permanente d un élément sensible comme un récepteur cellulaire. Le produit du gène muté n est plus contrôlé (exemple: un récepteur au FGF est constitutionnellement actif dans les mutations de certaines craniosténoses ou de l achondroplasie) Mutation dominante négative: la mutation entraine la désorganisation de l activité du produit du gène normal. Le produit du gène muté altère le produit du gène normal. (exemple: la mutation faux-sens de l une des chaînes du collagène modifie la structure normale du réseau de fibres de collagène) Mutation avec acquisition d une nouvelle fonction: la mutation entraine l interaction avec des partenaires inhabituels du produit du gène (gain de fonction). Un exemple est l'expansion de glutamine dans le gène responsable de la chorée de Huntington > Acquisition d une fonction toxique ( les propriétés de la protéine contenant une série de 10 à 20 glutamines sont différentes de celle contenant plus de 50 glutamines)

16 II. La Mucoviscidose Mucoviscidose ou CF : la plus fréquente des maladies héréditaires autosomiques récessives graves dans les populations dites caucasiennes ou caucasoïdes En France : - Incidence 1/ un porteur hétérozygote sur 27( > porteurs sains en France) - plus de 200 nouveaux cas pris en charge chaque année Fréquence variable selon l'origine géographique et ethnique des patients Espérance de vie : : 7 ans : 46 ans ( 1500 CF adultes en France) Age moyen de décès : 24 ans

17 Présentation clinique de la maladie Grande variabilité - tableau clinique très polymorphe entre les différentes familles au sein d'une même famille -Diagnostic avant l'adolescence chez la plupart des patients quelques patients restent asymptomatiques jusqu'à l'âge adulte Circonstances de découverte de la maladie - variables selon l'âge - parfois révélée dès la naissance par un iléus méconial (occlusion intestinale due à un méconium anormalement épais) [10% des nouveaux-nés atteints] - plus tard symptomatologie plus riche (respiratoire et digestive), avec infections respiratoires à répétition associées avec des signes en rapport avec une malabsorption.

18 L'atteinte respiratoire Elle est prédominante. Elle est liée à une obstruction des bronchioles par un mucus épais et visqueux propice à la croissance des micro-organismes. toux chronique toux chronique infections répétées à germes opportunistes: d'abord Staphylococcus aureus et Haemophilus influenzae puis Pseudomonas aeruginosa, qui devient peu à peu l'unique agent pathogène des voies respiratoires. altération de la fonction respiratoire évolution : bronchiectasies, cœur pulmonaire chronique

19 L'atteinte digestive Atteinte du tractus gastro-intestinal : ileus méconial néo-natal (10%) obstruction intestinale prolapsus rectal Insuffisance pancréatique exocrine: 85% des patients conséquence de l'obstruction des canaux excréteurs à l'origine d'une maldigestion lipidoprotidique et d'une malabsorption Diarrhée chronique graisseuse Douleurs abdominales, ballonnement Hypotrophie Carence protidique, vit. liposolubles l'état de la fonction pancréatique exocrine permet d'apprécier la gravité du phénotype des patients : déficiente (PI ou pancreatic insufficiency) phénotype grave conservée (PS ou pancreatic sufficiency), phénotype modéré le dosage de l élastase fécale est un bon test de confirmation de la présence ou de l absence d insuffisance pancréatique

20 Les autres atteintes anomalies des glandes sudoripares - conduisent à un excès de chlorure de sodium dans la sueur, - cette perte de sel pouvant être responsable de déshydratation aiguë en cas d'exposition à la chaleur. stérilité masculine 98% des hommes atteints de CF en raison d'une azoospermie obstructive par agénésie bilatérale des canaux déférents (ABCD) Remarque: 80% des femmes atteintes sont fertiles. La stérilité féminine s'explique par une anomalie du mucus cervical palliée par l'insémination endo-utérine atteinte hépatique (obstruction des voies biliaires intra-hépatiques ou extrahépatiques par compression au niveau du pancréas) - hépatomégalie (30% des cas) - insuffisance hépatique (9% des cas). - cirrhose biliaire (2 à 5% des cas), ictère. dysfonctionnement du pancréas endocrine (diabète par fibrose pancréatique)

21 Dépistage néonatal de la mucoviscidose Systématique en Bretagne depuis 1981 Généralisation à toute la France depuis Organisé autour des CRCM (centre de ressources et de compétences de la mucoviscidose) Basé sur le dosage de la Trypsine immunoréactive (à J3 +/- J21) sur papier buvard et sur la biologie moléculaire Confirmation par Test de la sueur (dosage Chlore>60mEq à plusieurs reprises)

22 Gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) = gène ABCC7 (ATP-binding cassette C7) et protéine CFTR 7q kb 27 exons 6,5 kb Protéine canal transmembranaire localisée au sommet des cellules épithéliales des canaux du pancréas et de la vésicule biliaire, des cryptes de l intestin, des bronches, de l appareil génital et des glandes sudoripares 1480 AA

23 Fonction principale de la protéine CFTR = canal Cl- qui fait sortir les ions Cl- de la cellule épithéliale. >la rétention dans la cellule des ions Cl- empêche la sortie passive d'eau et entraîne donc une déshydratation des sécrétions et du mucus devenant ainsi épais et visqueux. Autres fonctions de CFTR: régule d'autres canaux (Cl- à rectification sortante = ORCC outwardly rectifying chloride channel, Na+ épithélial = ENaC, epithelial Na+ channel), K+ à rectification entrante = ROMK1 et ROMK2 Kir, K+ inwardly rectifying), transport d'atp, modulation des phénomènes d'exocytose/endocytose, régulation du ph des organelles intracellulaires

24 Le gène CFTR : ses variations (1) Environ 1500 variations répertoriées (mutations et polymorphismes) La majorité des défauts moléculaires du gène CFTR sont des mutations ponctuelles réparties comme suit : - 42% de mutations faux-sens, - 24% de microinsertions et microdélétions entrainant un décalage de la phase de lecture, - 16% de mutations non-sens, - 16% de mutations d'épissage - 2% de délétion d'un acide aminé. - Quelques grandes délétions sont également reportées.

25 Le gène CFTR : ses variations (2) La mutation Phe508del (connue aussi sous le nom de F508) mutation la plus fréquente ( 70% des allèles CF) mutation sévère : n'a jamais été retrouvée à l'état homozygote chez des sujets sains délétion de trois nucléotides aboutissant à l'élimination de la phénylalanine en position 508 (Phe508del) en France, fortes variations régionales - 64% en Languedoc-Roussillon - 81% en Bretagne occidentale. - moyenne française : 65-70% des chromosomes CF en Europe gradient nord-ouest/sud-est (par exemple 88% au Danemark et 50% en Italie)

26 Diagnostic moléculaire (1) Recherche des mutations par analyse directe Il s agit d un gène avec de nombreuses mutations 1er temps : Recherche ciblée de 1 à quelques dizaines de mutations Recherche ciblée de 1 mutation : - technique PCR et séparation des fragments sur gel (exemple de Phe508del) - technique PCR et profil de restriction (exemple de G551D) Recherche ciblée de quelques dizaines de mutations - technique PCR-hybridation inverse (en kit) (exemple de la recherche de 36 mutations fréquentes) 2ème temps : Recherche exhaustive de mutations

27 DIAGNOSTIC DIRECT DE LA MUTATION Phe508del ( F508) DU GENE CFTR (MUCOVISCIDOSE) Ile Phe Gly allèle normal :..C ATC TTT GGT.. allèle F508del :..C AT...T GGT.. Ile Gly F508 N/N N/ F F/ F PCR électrophorèse : allèle normal : 97 pb allèle F508del : 94 pb 97 pb 94 pb

28 DIAGNOSTIC DIRECT DE LA MUTATION Gly551Asp (G551D) DU GENE CFTR (MUCOVISCIDOSE) allèle normal :... GGT CAA CGA... (site HincII : GTPyPuAC) allèle G551D :... GAT CAA CGA.... (disparition du site) HincII PCR N/N N/Μ Μ/Μ 530 pb 320 pb digestion HincII 850 pb 530 pb 320 pb allèle normal allèle G551D 530 pb 850 pb 320 pb

29 Une technique de recherche ciblée des mutations les plus fréquentes = hybridation inverse (reverse dot blot)

30 2ème temps : Recherche exhaustive de mutations mutation?????? Amplification PCR de chacun des exons Amorces dans les introns à environ 50 pb des exons (jonctions intron exon) Eventuellement analyse du promoteur et de régions introniques Recherche indirecte par technique HRM (High Resolution Melting) Recherche directe par séquençage

31 Les 6 classes de mutations du gène CFTR Les différentes classes de mutations de la protéine CFTR : Les mutations de la protéine CFTR sont regroupées en différentes classes. Cela correspond aux étapes de biosynthèse de la protéine perturbées par les mutations, ou à une perte de fonction du canal CFTR.

32 GENE CFTR NORMAL Protéine CFTR normale Correctement positionnée à la membrane apicale de la cellule épithéliale Canal chlorure parfaitement fonctionnel

33 MUTATIONS DE CLASSE 1 Défaut de synthèse Absence d ARN messager Pas de protéine CFTR normale PERTE DE FONCTION MUTATIONS SEVERES (CF-PI * ) Mutations non sens (Gly542X) Délétion avec décalage (394delTT) Insertion avec décalage (3905insT) Mutation d épissage (1717-1G>A) *PI = insuffisant pancréatique

34 MUTATIONS DE CLASSE 2 ARNm formé Maturation défectueuse Protéine absente à la membrane MUTATIONS SEVERES (CF-PI) Délétion d aminoacide (Phe508del, Ile507del) Mutations faux sens (N1303K, S549N) La délétion Phe508del modifie le repliement normal de la protéine, ce qui empêche sa glycosylation et son transport vers la membrane des cellules épithéliales.

35 MUTATIONS DE CLASSE 3 Synthèse correcte Protéine présente à la membrane Régulation défectueuse ( = fonction canal Cl- anormale) Pas de réponse à la stimulation par l AMPc MUTATIONS A EFFET VARIABLE III Mutations faux sens (G551D CF-PI) (G551S CF-PS*) (R668C ABCD) Mutations ponctuelles situées dans le domaine de fixation de l ATP *PS = «suffisant pancréatique»

36 MUTATIONS DE CLASSE 4 Conduction défectueuse Problème touchant au mécanisme d ouverture et de fermeture du canal La protéine CFTR fonctionne comme un canal chlorure altéré MUTATIONS A EFFET VARIABLE Mutations faux sens (R1066C CF-PI) (R117H ABCD ou exceptionnellement CF-PS) (D1152H ABCD) Mutations ponctuelles situées dans le domaine transmembranaire

37 MUTATIONS DE CLASSE 5 Synthèse réduite d ARNm et de protéine normale La fonction de canal chlorure est normale Protéine labile à demi-vie diminuée MUTATIONS A EFFET VARIABLE Mutations faux sens (A455E CF-PS) Mutations introniques ( kbC>T CF-PS/PI ABCD) (2789+5G>A CF-PS ABCD) (variant (T)5 de l intron 8 ABCD CF-PS normal) Mutations dans le domaine C terminal

38 MUTATIONS DE CLASSE 6 Problèmes touchant à la régulation des autres canaux par CFTR RELATION GENOTYPE-PHENOTYPE PHENOTYPE très difficile à établir Mutations très mal connues VI

39 Conclusion Le développement des techniques d identification des mutations a permis de «libérer» plus de temps en pratique pour s intéresser aux conséquences de ces mutations Le but principal est d identifier le caractère délètère de chaque mutation génique et son rôle dans la pathologie du patient Mise à disposition via internet de nombreux logiciels de bioinformatique (prédiction d anomalie d épissage, de conformation protéique, sites de fixation des mirna ) qui aident le praticien au quotidien Etude de l ARN et des protéines de plus en plus réalisée dans le cadre du diagnostic moléculaire hospitalier (RT-PCR, création de minigène, Western Blot) La mucoviscidose: un bon exemple de classification fonctionnelle des mutations

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