rapport B/R LE TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX DE L'OSTÉOPOROSE (THM INCLUS) (HORS : HOMMES ET CORTICOTHÉRAPIE) Un double enjeu

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1 1 LE TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX DE L'OSTÉOPOROSE (THM INCLUS) (HORS : HOMMES ET CORTICOTHÉRAPIE) Un double enjeu 1.Santé publique : le difficile rapport B/R 2.Economique

2 Qui traiter? 2 Et comment? Combien de temps?

3 Mes sources documentaires 3 THM Afssaps Le point d étape de juin 2006 La suite en 2008 HAS / AFSSSAPS : l audition publique Prescrire : l idée force d avril 2008 (traitement médicamenteux des symptômes de la ménopause++)

4 Mes sources documentaires 4 Ostéoporose la Reco de l'affsaps janv (texte long) La reco belge de juillet 08 (fiche de transparence) Prescrire (synthèse juillet 07++) et de très nb articles Les synthèses de la HAS 2006 et 2007 Et celles de Médecine (2006/2007 et 2010 discutable) Et une reco luxembourgeoise..mais récente (21 juillet 2010) Les avis de la commission de transparence de la HAS

5 Les préalables 5 Définir Ostéoporose Fracture ostéoporotique (faible énergie, localisation..) Évaluer le risque fracturaire Eliminer une ostéoporose secondaire Une autre ostéopathie fragilisante Mettre en place les mesures non médicamenteuses

6 Le but du traitement 6 prévenir la survenue de fractures dans les 5 à 10 ans

7 Remarques fondamentales L ostéoporose majore le risque fracturaire..mais La majorité des fractures surviennent sans ostéoporose! (prescrire 2007) et surtout «la perte osseuse reprend dès l arrêt du traitement, la masse osseuse et le nombre de fractures étant identiques au bout de 5 ans d arrêt chez les femmes traitées ou non» afssaps 2006 et Pas d expérience clinique au delà de 4 ans de traitement

8 La décision thérapeutique 8 Prendre en considération l'ensemble du risque (âge? Prévention primaire / secondaire?) le point de vue du patient Cas difficile : les marqueurs (?) Le rhumatologue

9 Les questions 9 1. Qui traiter : le plus difficile 2. Quelle molécule? 3. Combien de temps?

10 La sémantique de l AFSSAPS 10 Le Traitement est : Discuté (peut, doit..) Indiqué Recommandé Selon les situations cliniques et ostéodensitomètriques Il y a de l incertitude.

11 Prévention Primaire (selon Afssaps) [1] 11 Situation la plus fréquente..mais Rapport Bénéfices / Risques difficile à évaluer <60 ans (risque global faible) Ostéoporose : tt discuté Ostéopénie : tt non recommandé

12 Prévention Primaire(selon Afssaps) [2] à 80 ans Ostéoporose tt discuté indiqué si haut risque : autres facteurs de risque ou T < - 3 > 80 ans? correction carence vit calcique (efficace en institution A) TT selon espérance de vie et comorbidités

13 13 Prévention secondaire (selon Afssaps) T < = ostéoporose = tt recommandé Ostéopénie : tt discuté Pas ou peu de données comparatives directes

14 Un essai de tableau 14 Prévention primaire T > -2.5 T < -2.5 < 60 ans - +/- 60 / 80 ans - + si très haut risque > 80 ans?? Prévention secondaire < 60 ans - +/- 60 / 80 ans - + > 80 ans??

15 On résume Prévention primaire Discuté et discutable < 60 ans Indiqué entre 60 et 80 ans si très haut risque (T <-3) Prévention secondaire : recommandé si Si T<-2.5

16 Les médicaments : une évaluation difficile 16 Sur un critère clinique (pas sur l ODM : cf. fluor++) Sur les fractures Les plus dangereuses : le col du fémur Les symptomatiques : les fractures vertébrales Et les fractures vertébrales asymptomatiques Idéal : études comparatives selon différents produits (n existent ~ pas) comparaison indirecte??

17 Les médicaments de l ostéoporose : la jungle! 17 Le THM Les Bisphosphonates Ibandronate (Bonviva ) Etidronate (DCI et Didronel ) Alendronate 10 et 70 (DCI et Fosamax, associés à vitamine D : Fosavance et Adrovance ) Risédronate 5 et 35 (Actonel ), associés à la vitamined et au calcium (actonelcombi ) Les SERM : raloxifène (Evista et Optruma ) Et à venir : bazédoxifène (AMM européenne) et lasofoxifène (AMM Fce sans ccialisation) Le ranélate de strontium (Protelos ) La parathormone Tériparatide (Forstéo ) Parathormone intégrale (Préotact ) La Calcitonine Le pire est à venir : les anticorps monoclonaux (Prolia ) AMM sans ccialisation

18 Et des points de vue variables 18 La presse médicale (Prescrire / Médecine / Panorama ) Les recommandations (afssaps/ luxbg..) Les universitaires. Rhumatologues et gynécologues L industrie pharmaceutique.et les prescriptions qui explosent

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22 Le rapport bénéfices / risques 22 Quel(s) bénéfice(s)? Pour quel(s) risque(s)?

23 Le THM.après WHI 23 Qu en reste t-il?

24 L'essai WHI 24 Un ERC / PCB Fonds publics américains Prévention primaire femmes américaines (50/79 ans) non hystéréctomisées Prévu pour 8 ans..et interrompu au bout de 5 Un effet préventif des fractures du col mais Augmentation du risque CV, TE et cancérigène

25 Les nouvelles données de WHI 25 Augmentation de la fréquence de l'incontinence urinaire d'effort prescrire mai 2006 Risque de démence x 2 Des cancers du sein plus graves et plus difficiles à traiter Femmes hystérectomisées : pas de progestérone augmentation isolée risque AVC (ni le sein, ni le cœur) Augmentation du risque de méningiome

26 Les critiques de WHI 26 Des femmes américaines, âgées et obèses Des traitements des traitements de chez nous Mais pas mieux (ECR) et..

27 La Million Women Study (MWS) 27 Une cohorte > 1 million de femmes britanniques 50/64 ans La moitié THM (proche des habitudes françaises) Sur risque cancer sein Tibolone (Livial ) : sur risque cancer sein et endomètre

28 D ultimes tentative de réhabilitation 28 L'étude E3N Une cohorte femmes françaises Progestatif de synthèse => augmentation cancer sein Progestérone micronisée + oestrogènes transdermiques : pas de sur risque? à confirmer++par ECR (les résultats "suggèrent"..) cf. plus loin.. L'étude ESTHER (étude cas témoin) L étude Mission (impossible!)

29 29 AFSSAPS juin 2006 Le THM : point d'étape Bénéfices à court terme : les troubles climatériques++ Le souhait de la patiente Dose minimale efficace Durée la plus courte possible A ré évaluer 1/an : du tt éventuelle troubles climatériques? suspension temporaire

30 30 AFSSAPS juin 2006 Le THM : point d'étape ostéoporose Densité osseuse : le THM prévient la perte Effet dose dépendant Arrêt du THM : perte osseuse Fractures : " le THM est le seul tt ayant démontré son efficacité en prévention primaire" Durée du bénéfice après l'arrêt qq années max (afssaps 2004 : 5 ans)

31 AFSSAPS juin Le THM : point d'étape ostéoporose Prévention du risque fracturaire : rapport BR défavorable Si risque élevé de fracture, et si intolérance autres tts.

32 Mise au point du 12 fev les recommandations de juin 2006 ne sont pas remises en cause Les nouvelles données des cohortes MWS et NIH- AARP Diet and Health Study (cohorte de retraités du National Institutes of Health) confirment l augmentation du risque de cancer de l ovaire L étude française E3N suggère que le risque dépendrait de la nature du progestatif associé à l estrogène et serait notamment plus faible avec la progestérone micronisée ou la dydrogestérone. l étude MISSION ne permettait en aucun cas de remettre en cause l augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes recevant un THM estroprogestatif.

33 Le désastre annoncé : l estimation de l Afssaps en oct / 2002 : 20 à 25 % des femmes de 40 à 65 ans sous THS 650 à 1200 (1000?) cancers du sein / an dus au THS (au pic de son utilisation) 300 à 350 AVC / an 60 à 200 (100?) IDM / an Combien de morts?

34 WHI suites douloureuses 34 le traitement hormonal aggrave les incontinences urinaires Prescrire 2006;26 (272) : 344 Evolution de l incidence du cancer du sein : diminution annuelle globale de l incidence de 8,6 % aux états unis, en Allemagne, au Canada et en France entre 2001 et (concomitant avec la baisse du nb de femmes exposées au THM) Prescrire 2008;28 (302)

35 Suites encore : Résultat final de WHI 35 Moins de bouffées de chaleur et, pour femmes traitées et par an 5 fractures de hanche en moins au prix de 18 TVP et embolies pulmonaires 8 cancers du sein invasifs Rev Prescrire 2004 ; 24 (246) :

36 Mais le pire reste. 36 La tibolone (Livial ) largement promu autrefois et prescrit et toujours commercialisé en novembre 2010 Et qui augmente TOUS LES RISQUES Cancer du sein la revue prescrire 2010; 30(320):432 AVC IDF Prescrire 2008 Cancer endomètre IDF Prescrire 2008

37 Le THM : en pratique 37 Si troubles climatériques invalidants Le moins possible Le moins longtemps possible

38 38 Exit le THM : les autres traitements

39 39 Le bénéfice (données fragiles) 100 patientes traitées pdt 3 à 4 ans ( NNT) Le traitement évite : Prévention primaire 2 fractures vertébrales asymptomatiques (acide alendronique et raloxifène) Prévention secondaire : acide alendronique (Fosamax ) le mieux évalué : 3 fractures vertébrales symptomatiques et 1 fracture du col Prescrire juillet 2007

40 Les bisphosphonates 40 Alendronate 10 et 70 (DCI et Fosamax, associés à vitamine D : Fosavance et Adrovance ) Etidronate (DCI et Didronel ) Ibandronate (Bonviva ) Risédronate 5 et 35 (Actonel ), associés à la vitamined et au calcium (actonelcombi )

41 41 Les bisphosphonates : les risques graves / invalidants les ostéonécroses de mâchoire (Prescrire oct 2007) cf. diapo suivante Les lésions de l œsophage Ulcères Cancers (risque non confirmé) la revue prescrire 2009 ; 29(306) : 265

42 42 Les ostéonécroses de la mâchoire (ODM) Rare mais grave et invalidant (parfois très douloureux, mutilations..) Le plus souvent irréversible Incidence faible : 1 cas sur patient-années (Afssaps) Existe pour tous les bisphosphonates, en cancérologie et en tt de l ostéoporose Pas de vraie prévention Peser les risques Les soins dentaires avant mise en route du tt Fréquence augmente avec La durée du tt Une intervention dentaire récente Rev Prescrire 2007 ; 27 (288) :

43 Ostéonécroses mâchoire 43 afssaps 07

44 Afssaps : Chez les patients devant recevoir un BP dans le cadre d une ostéoporose 44 il est recommandé : D effectuer un bilan bucco-dentaire, suivi des soins dentaires nécessaires. Ces soins ne doivent pas retarder l instauration du traitement par BP chez les patients à risque élevé de fractures. de réaliser un suivi bucco-dentaire au moindre symptôme bucco-dentaire et comme recommandé dans la population générale au minimum une fois par an D effectuer les avulsions dentaires, lorsqu elles sont nécessaires, sous traitement antibiotique et de la façon la moins traumatisante possible.

45 les bisphosphonates (Vidal ) : 45 Modalités d utilisation Strictement au lever, à jeun, avec un grand verre d'eau du robinet (ou une eau minérale faiblement minéralisée en calcium et en magnésium) En position assise ou debout, au moins une demi-heure avant l'absorption des premiers aliments ou d'une autre boisson Ne pas croquer le comprimé ou le laisser se dissoudre dans la bouche Ne pas s'allonger pendant au moins 30 minutes après la prise du comprimé et, dans tous les cas, jusqu'à l'absorption des premiers aliments de la journée L'hypocalcémie et le déficit en vit D : à corriger avant de commencer le traitement.

46 Bisphosphonates suite 46 Précaution d emploi : insuffisance rénale sévère (clearance < 35 ml/mn) Contre indication : hypocalcémie Durée du tt («expérience clinique») : Femmes : 4 ans Hommes : 2 ans

47 acide ibandronique (Bonviva ) 47 en prises mensuelles n a pas été comparé à un autre diphosphonate, rien ne prouve qu il diminue l incidence des fractures du col du fémur. Provoque plus souvent des syndromes pseudogrippaux, des arthralgies et des myalgies. prescrire 2007;27(282) :249 Forme injectable Une IV tous les 3 mois Aucun progrès prescrire 2007;27(289): 821

48 Le bonviva fort promu puis dépourvu 48

49 Bonviva.suites 49 douloureuses HAS Commission de transparence 1 er déc. 1O

50 50 Et le vieux didronel (acide etidronique) à oublier! Le moins efficace des bisphosphonates Le moins bien évalué Niveau de preuve anti-fracturaire < autres bisphosphonates (Afssaps)

51 Et le bon vieux didronel? 51 HAS commission de transparence 15 déc. 2010

52 52 acide risédronique (Actonel ) et calcium + vit D3 (Actonelcombi ) Efficacité modeste, mais prouvée, dans la prévention secondaire des fractures vertébrales Aucun essai clinique n a prouvé une meilleure praticité ou une meilleure adhésion au traitement (combi versus mcts séparés) (mais beaucoup plus cher JB) Rev Prescrire 2008;28(293):167

53 Aclasta (acide zolendronique) perf annuelle 53 des insuffisances rénales aiguës des fibrillations auriculaires sévères des hypocalcémies sévères des ostéonécroses de la mâchoire Prescrire 2008;28(292):89

54 54 L acide alendronique [Fosamax, Fosavance, Adrovance ] LA REFERENCE Prévention primaire fractures vertébrales Asymptomatiques : 2 fractures évitées pour 100 femmes traitées pdt 3 à 4 ans Symptomatiques : efficacité probable mais incertaine Col du fémur : 0 Prévention secondaire fractures vertébrales symptomatiques : 3 fractures évitées pour 100 femmes traitées pdt 3 ans Col du fémur : 1 fracture évitée pour 100 femmes traitées pdt 3 ans Rev Prescrire 2008;28(296):427 et 2007;27(285):

55 Le strontium (Protelos ) 55 Afssaps 29 nov. 07 (lettre aux prescripteurs) : 16 cas de syndrome d hypersensibilité médicamenteux, dont deux d évolution fatale rapportés dans l Union européenne. la revue prescrire 2009;29(308):432 : nécrolyses épidermiques toxiques, hyperréactivités bronchiques, troubles neuropsychiques (dont confusions, hallucinations), thromboses veineuses et embolies pulmonaires. Fin 2009, la Commission d autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne (CHMP) : la firme «devrait soumettre une demande de renouvellement supplémentaire [de l AMM] dans un délai de 5 ans»

56 LE STRONTIUM (Protelos ) : Un rapport bénéfices risques de plus en plus défavorable 56 Modalités d utilisation : à distance des repas. au moment du coucher et au moins 2 heures après le dîner + Ca + Vit D si carence d apports. Chez les femmes atteintes d ostéoporose sévère et ayant déjà une fracture vertébrale : efficacité modeste démontrée en termes de réduction de l incidence de nouvelles fractures vertébrales, «Mieux vaut se passer du strontium, même lorsqu un traitement médicamenteux de l ostéoporose est jugé utile» Rev Prescrire 2010;30(218) : 361

57 Les serms (Evista, Optruma..) 57 Le raloxifene (Evista ) prévention primaire : efficacité vis-à-vis des fractures vertébrales asymptomatiques (environ 2 fractures vertébrales asymptomatiques évitées pour 100 patientes traitées durant 3 ans à 4 ans). Le lasofoxifene (Fablyn ) : pas mieux Et pour les 2 : thromboses veineuses et bouffées de chaleur. Modalités d utilisation : à n'importe quelle heure de la journée, avant, pendant ou après les repas. Supplémentation en calcium et en vitamine D chez les femmes ayant un apport alimentaire faible. Rev Prescrire 2009 ; 29 (311) : 654

58 Les SERM 58 Thromboses et hyperglycémie, bouffées de chaleur Mais diminuent le risque de cancer du sein Indication préférentielle (exclusive) : les femmes à haut risque de cancer du sein (JB!)

59 La parathormone..vue pas Prescrire 59 Le tériparatide (Forstéo ) Sept 2OO4 parathormone et (Préotact ) oct 2007 En prévention secondaire N apporte rien de nouveau (/ ac alendronique) pas d effet sur le fémur Contraignant (SC) et à risque (ostéosarcome?)

60 LA CALCITONINE 60 Juin 2009 : Commission de la transparence (SMR) «le service médical rendu par ces spécialités est insuffisant dans l indication ostéoporose : un avis défavorable au remboursement par la Sécurité sociale dans cette situation Cadens et Calsy ne sont plus remboursables dans l ostéoporose (seule indication : immobilisation prolongée) Elles restent remboursables à 15 % dans la maladie de Paget et dans l hypercalcémie d origine maligne Vidal consulté le 11 nov. 10

61 Le must : le Prolia 61 (denosumab) Moderne : anticorps monoclonal AMM européenne Pratique : une inj. SC tous les 6 mois Mais Efficacité modérée Risques prouvés infections sévères (endocardite, arthrites septiques..) Cancers Risques attendus : pancréatites, fractures atypiques, ODM AMM (Europe) mais non (encore) commercialisé en France Rev Prescrire 2011; 31 (329) : 168

62 Prévention primaire : le choix 62 Ostéoporose rachidienne ET Haut risque cancer du sein ET bas risque thrombo-embolique raloxifène (Evista Optruma) («le raloxifène n est bon que pour le rachis») Tous les cas : tous les médicaments remboursés

63 La durée du tt (AP) 63 Selon le risque individuel L'efficacité clinique (fracture > 1 an de tt = échec) Modalités du suivi : clinique surtout La mesure annuelle de la taille (non spécifique) Pas d'ostéodensitométrie RX du rachis si taille < 3 cm / début du tt Marqueurs? Durées du traitement Alendronate, risédronate, raloxifène : au moins 4 ans (pas d évaluation au-delà)

64 AMM, indications 64 remboursables Merci François. Pire que la jungle Les nuances dans les mots Chaque RCP est un piège donc à lire attentivement lors de la prescription Une tentative de tableaux : on se concentre.

65 le médicament AMM Vidal 2010 Remboursement Vidal 2010 Prévention primaire Prévention secondaire Prévention primaire Préve ntion secon daire 65 alendronate : Fosamax, Fosamance, Adrovan ce Risédronate : Actonel, Actonelcombi OPM OPM T-3 T-2,5et < 60 ans OPM Risque élevé OMP Risque élevé Ibandronate : Bonviva OMP (NRSS) (vertèbres exclusivement ostéoporose séminaire Metz 20 & 21 Mai 2011!) AMMPPU. J.Birgé T-3 T-2,5et < 60 ans; mère fracture du col homme à haut risque + + +

66 le médicament AMM Vidal 2010 Remboursement Vidal 2010 (ITR) Prévention primaire Prévention secondaire Prévention primaire Préve ntion secon daire 66 Zolédronate : Aclasta OPM Et ostéoporos e masculine Si risque élevé Strontium : Protelos OPM OMP Risque élevé OPM T-3 T-2,5et < 60 ans; mère fracture du col homme à haut risque T-3 T-2,5et < 60 ans; mère fracture du col homme à haut risque + +

67 le médicament AMM Vidal 2010 Remboursement Vidal 2010 Prévention primaire Prévention secondaire Prévention primaire Préve ntion secon daire Tériparatide : Fortséo OPM( pas la hanche!) Et ostéoporose masculine Si risque élevé OPM Médicament d exception NRSS prévention primaire + Raloxifène : Evista Optruma OPM Vertèbres seulement OPM Risque élevé T-3 T-2,5 et < 60 ans; mère fracture du col + 67

68 Les inconnues 68 La tolérance à long terme La persistance de la protection à l arrêt du traitement L intérêt de tts successifs avec des classes différentes Ne refaisons pas «le coup du THM et du fluor» Et n oublions pas Knock

69 Pour la pratique 69 L estimation du risque fracturaire Le rapport bénéfices / risques du tt Les préférences du patient La mesure de la taille sous tt Prévention secondaire : tt recommandé Prévention primaire entre 60 et 80 ans et Ostéoporose tt discuté Tt indiqué si Autres FR T<-3