TRAITEMENTS CIBLES EN HEMATOLOGIE, MECANISMES DE RESISTANCE ET APPLICATIONS THERAPEUTIQUES DANS LA LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE.

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1 TRAITEMENTS CIBLES EN HEMATOLOGIE, MECANISMES DE RESISTANCE ET APPLICATIONS THERAPEUTIQUES DANS LA LEUCEMIE MYELOÏDE CHRONIQUE. HÉMATOLOGIE - IMMUNOLOGIE - CIBLES THÉRAPEUTIQUES : UMR-S-940 Chef d'equipe : Dr Philippe ROUSSELOT Tel: or Secretariat: Jacqueline Anais Tel.: Fax: LISTE DE L'EQUIPE Stéphane Prost, PhD, University Paris 7, CEA Francis Relouzat, PhD, CEA Benjamin Maneglier MD, UVSQ LES THEMES DE RECHERCHE L équipe a une expérience reconnue dans la prise en charge de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC). Ph Rousselot est vice-président en charge des essais cliniques du groupe français pour la Leucémie Myéloïde Chronique (FILMC). La LMC est devenue un modèle pour les thérapies ciblées en hématologie et en oncologie avec le développement de l imatinib mésylate, chef de file des inhibiteurs de tyrosine kinase. Il est maintenant démontré que l inhibition de l activité kinase de BCR-ABL aboutit au contrôle de l évolution de la LMC avec à la clef une amélioration considérable de la survie des patients puisque l évolution vers la phase aigue de la maladie est devenue exceptionnelle. Cependant, de nombreuses questions demeurent comme la possibilité ou non d éradiquer la maladie (la plupart des patients traités par imatinib ont une maladie résiduelle détectable), la possibilité de pouvoir arrêter le traitement, comme également la prise en charge des patients résistants ou l utilisation des traitements de seconde génération que sont le nilotinib et le dasatinib.

2 Ces questions soulèvent la problématique plus générale des mécanismes de résistance intrinsèques ou acquis des différentes populations de cellules leucémiques. Les recherches de l équipe s inscrivent dans 3 thématiques : - Aspects génétiques de la résistance - Aspects pharmacologiques de la résistance - Aspects cellulaires de la résistance. Ces études seront menées in vitro et in vivo grâce à l utilisation de modèles préclinique et validées lors d études cliniques de phase II de preuve de concept. L équipe collabore avec le groupe de Rose Ann Padua pour tout ce qui concerne les modèles in vivo; l équipe fait également partie du réseau cellules souches cancéreuses du Cancéropôle Ile de France. FAITS MARQUANTS - En étudiant in vitro les cellules CD34+ de patients atteints de LMC, l équipe a démontré que la modulation de l expression de STAT5 potentialise les effets de l imatinib et cible le compartiment des cellules souches leucémiques. (collaboration avec le CEA, sujet de thèse de S. Prost) - Ces données ont été à la base d un essai clinique de phase II (ACTIM) testant in vivo l efficacité d agents modulant l expression de STAT5 (pioglitazone) en combinaison avec l imatinib chez les patients en réponse moléculaire majeure. (Etude soutenue par l ARC, programme thérapies innovantes) - Activation de la première étude académique testant les paramètres pharmacologiques du dasatinib en première ligne de traitement (OPTIM dasatinib) en collaboration avec le département de pharmacologie de la Faculté de Bordeaux (M Molimard). TECHNIQUES MAITRISEES Culture des cellules normales et leucémiques. Transduction virale- Dosage de l imatinib, Séquençage de l ADN, puces SNPs, modèles animaux. PUBLICATIONS 1. Rousselot, P., B. Hardas, A. Patel, F. Guidez, J. Gaken, S. Castaigne, A. Dejean, H. de The, L. Degos, F. Farzaneh, and The PML-RAR alpha gene product of the t(15;17) translocation inhibits retinoic acid-induced granulocytic differentiation and mediated transactivation in human myeloid cells. Oncogene 9:

3 2. Rousselot, P., S. Labaume, J. P. Marolleau, J. Larghero, M. H. Noguera, J. C. Brouet, and J. P. Fermand Arsenic trioxide and melarsoprol induce apoptosis in plasma cell lines and in plasma cells from myeloma patients. Cancer Res. 59: O'Brien, S. G., F. Guilhot, R. A. Larson, I. Gathmann, M. Baccarani, F. Cervantes, J. J. Cornelissen, T. Fischer, A. Hochhaus, T. Hughes, K. Lechner, J. L. Nielsen, P. Rousselot, J. Reiffers, G. Saglio, J. Shepherd, B. Simonsson, A. Gratwohl, J. M. Goldman, H. Kantarjian, K. Taylor, G. Verhoef, A. E. Bolton, R. Capdeville, and B. J. Druker Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N.Engl.J.Med. 348: Larghero, J., T. Leguay, S. Mourah, I. Madelaine-Chambrin, A. L. Taksin, E. Raffoux, J. N. Bastie, L. Degos, P. Berthaud, J. P. Marolleau, F. Calvo, C. Chomienne, F. X. Mahon, and P. Rousselot Relationship between elevated levels of the alpha 1 acid glycoprotein in chronic myelogenous leukemia in blast crisis and pharmacological resistance to imatinib (Gleevec) in vitro and in vivo. Biochem.Pharmacol. 66: Rousselot, P., J. Larghero, B. Arnulf, J. Poupon, B. Royer, A. Tibi, I. Madelaine-Chambrin, P. Cimerman, S. Chevret, O. Hermine, H. Dombret, B. J. Claude, and F. J. Paul A clinical and pharmacological study of arsenic trioxide in advanced multiple myeloma patients. Leukemia 18: Larghero, J., N. Gervais, B. Cassinat, J. D. Rain, M. H. Schlageter, R. A. Padua, C. Chomienne, and P. Rousselot Farnesyltransferase inhibitor tipifarnib (R115777) preferentially inhibits in vitro autonomous erythropoiesis of polycythemia vera patient cells. Blood 105: Cortes, J., P. Rousselot, D. W. Kim, E. Ritchie, N. Hamerschlak, S. Coutre, A. Hochhaus, F. Guilhot, G. Saglio, J. Apperley, O. Ottmann, N. Shah, P. Erben, S. Branford, P. Agarwal, A. Gollerkeri, and M. Baccarani Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood 109: Nasr, R., M. C. Guillemin, O. Ferhi, H. Soilihi, L. Peres, C. Berthier, P. Rousselot, M. Robledo-Sarmiento, V. Lallemand-Breitenbach, B. Gourmel, D. Vitoux, P. P. Pandolfi, C. Rochette-Egly, J. Zhu, and H. de The Eradication of acute promyelocytic leukemia-initiating cells through PML- RARA degradation. Nat.Med. 14: Shah NP, Kim DW, Kantarjian H, Rousselot P, Llacer PE, Enrico A, Vela- Ojeda J, Silver RT, Khoury HJ, Müller MC, Lambert A, Matloub Y, Hochhaus A. Potent, transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100 mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses and high transformation-free survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance, suboptimal response or intolerance to imatinib. Haematologica Feb;95(2): PubMed

4 10. Roth O, Spreux-Varoquaux O, Bouchet S, Rousselot P, Castaigne S, Rigaudeau S, Raggueneau V, Therond P, Devillier P, Molimard M, Maneglier B. Imatinib assay by HPLC with photodiode-array UV detection in plasma from patients with chronic myeloid leukemia: Comparison with LC-MS/MS. Clin Chim Acta Feb;411(3-4): Epub 2009 Oct 22. PubMed PMID: PUBLICATIONS SOUS PRESSE Shah NP, Kim DW, Kantarjian H, Rousselot P, Llacer PE, Enrico A, Vela-Ojeda J, Silver RT, Khoury HJ, Müller MC, Lambert A, Matloub Y, Hochhaus A. Potent, transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100 mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses and high transformation-free survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance, suboptimal response or intolerance to imatinib. Haematologica Feb;95(2): PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC Pautas C, Merabet F, Thomas X, Raffoux E, Gardin C, Corm S, Bourhis JH, Reman O, Turlure P, Contentin N, de Revel T, Rousselot P, Preudhomme C, Bordessoule D, Fenaux P, Terré C, Michallet M, Dombret H, Chevret S, Castaigne S. Randomized study of intensified anthracycline doses for induction and recombinant interleukin-2 for maintenance in patients with acute myeloid leukemia age 50 to 70 years: results of the ALFA-9801 study. J Clin Oncol Feb 10;28(5): Epub 2010 Jan 4. PubMed PMID: Roth O, Spreux-Varoquaux O, Bouchet S, Rousselot P, Castaigne S, Rigaudeau S, Raggueneau V, Therond P, Devillier P, Molimard M, Maneglier B. Imatinib assay by HPLC with photodiode-array UV detection in plasma from patients with chronic myeloid leukemia: Comparison with LC-MS/MS. Clin Chim Acta Feb;411(3-4): Epub 2009 Oct 22. PubMed PMID: Maury S, Huguet F, Leguay T, Lacombe F, Maynadié M, Girard S, de Labarthe A, Kuhlein E, Raffoux E, Thomas X, Chevallier P, Buzyn A, Delannoy A, Chalandon Y, Vernant JP, Rousselot P, Macintyre E, Ifrah N, Dombret H, Béné MC; Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Adverse prognostic significance of CD20 expression in adults with Philadelphia chromosome-negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Haematologica Feb;95(2): Epub 2009 Sep 22. PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC

5 EN PREPARATION Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained a complete molecular response for at least 2 years: the multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. François-Xavier Mahon, Delphine Réa, Joëlle Guilhot, François Guilhot, Françoise Huguet, Dr Franck Nicolini, Laurence Legros, Aude Charbonnier, Agnès Guerci, Bruno Varet, Gabriel Etienne, Josy Reiffers and Philippe Rousselot. On behalf of the Intergroupe Français des Leucémies Myéloïdes Chroniques (FILMC). Accepté Lancet Oncology. Frequency of molecular responses to imatinib plus Pegylated form of Interferonalpha2a in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukaemia. Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini F, Rigal-Huguet F, Rousselot P,Vekoff A, Legros l, Guerci A, Coiteux V, Rea D, Maloisel F, Gardembas M, Berthou C, Jourdan E,Berger M, Corm S, Delmer A, Allard C, Roche-Lestienne C, Eclache V, Mahon FX and Guilhot F.. Accepté New England J Medicine. The addition of Daunorubicin to Imatinib Mesylate in combination with Cytarabine significantly improves the response rate and the survival of patients with Myeloid Blast Crisis Chronic Myelogenous Leukemia (AFR01 study). Bénédicte Deau, Franck E. Nicolini, Joelle Guilhot, Fathia Merabet, Françoise Huguet, Bernard Rio, Agnès Guerci, Laurence Legros, Cécile Pautas, Delphine Réa, Emmanuel Raffoux, Christian Berthou, Denis Guyotat, Pascale Cony-Makhoul, Martine Gardembas, Sylvie Castaigne, Mauricette Michallet, Sandrine Hayette, Jean Michel Cayuela, Isabelle Radford Weiss, François-Xavier Mahon, François Guilhot and Philippe Rousselot for the French Intergroup For Chronic Myelogenous Leukemia (Fi-LMC). Soumis Down regulation of STAT5 expression induced by glitazones results in a significant decrease of clonogenic capacities of chronic myelogenous leukaemia CD34+ cells. Stéphane Prost, Francis Relouzat, Marc Spentchian, Gerald Massonet, Jean Paul Beressi, Christine Chomienne, Philippe Leboulche and Philippe Rousselot. En préparation.