COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 29 novembre 2006

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 29 novembre 2006 TAXOTERE 20 mg, solution à diluer et solvant pour perfusion en flacons unidoses de 7 ml, boîte unitaire (CIP : ) TAXOTERE 80 mg, solution à diluer et solvant pour perfusion en flacons unidoses de 15 ml, boîte unitaire (CIP : ) Laboratoire SANOFI AVENTIS FRANCE docétaxel Liste I Médicament soumis à prescription hospitalière réservée à certains spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement Date de l'amm (procédure centralisée) : 27 novembre Rectificatifs : 17 juillet août janvier octobre janvier avril 2006 Motif de la demande : inscription collectivités dans l extension d indication «TAXOTERE en association avec le cisplatine et le 5 fluoro-uracile, est indiqué dans le traitement de l adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l adénocarcinome de la jonction oesogastrique, chez des patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique» Direction de l'évaluation des actes et produits de santé 1

2 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif docétaxel 1.2. Indications Indication évaluée TAXOTERE en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de l adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l adénocarcinome de la jonction oesogastrique, chez des patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Autres indications déjà évaluées par la Commission de la transparence Cancer du sein TAXOTERE (docétaxel) en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire. TAXOTERE (docétaxel) en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patientes n ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure dans cette affection. TAXOTERE (docétaxel) est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une anthracycline ou un agent alkylant. TAXOTERE (docétaxel) en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, chez les patientes non prétraitées par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. TAXOTERE (docétaxel) en association à la capecitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline. Cancer du poumon non à petites cellules TAXOTERE (docétaxel) est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d une chimiothérapie antérieure. TAXOTERE (docétaxel) en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure dans cette indication. Cancer de la prostate TAXOTERE (docétaxel) en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-résistant Posologie et mode d administration L utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l administration de cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d un médecin qualifié dans l utilisation des chimiothérapies anticancéreuses. La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivie le même jour par une perfusion de 1 à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de cisplatine, débute la perfusion continue pendant 5 jours consécutifs de 5-fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate préalable à l administration de cisplatine devront être réalisées. Une prophylaxie par G-CSF devra être réalisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique (voir aussi les ajustements de dose pendant le traitement). 2

3 Ajustement posologique en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile : Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique) survient malgré l utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m². Si d autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être réduite de 60 à 45 mg/m². En cas de thrombopénie de grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m². Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires neutrophiles est > 1500/mm 3 et le nombre de plaquettes est > /mm 3. Si ces toxicités hématologiques persistent le traitement devra être arrêté. En cas de toxicités digestives, les ajustements posologiques des patients recevant du TAXOTERE en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes : Toxicité grade Diarrhée grade 3 Diarrhée grade 4 Stomatites grade 3 Stomatites grade 4 Ajustements posologiques 1 er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU 2 ème épisode : réduction de 20% de la dose de TAXOTERE 1 er épisode : réduction de 20% de la dose de TAXOTERE et de 5-FU 2 ème épisode : arrêt du traitement. 1 er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU 2 ème épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement 3 ème épisode : réduction de 20% de la dose de TAXOTERE 1 er épisode : arrêt définitif du 5-FU 2 ème épisode : réduction de 20% de la posologie du TAXOTERE Pour les ajustements de posologie du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des caractéristiques des produits. D après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/ m² administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la LSN ainsi que des phosphatases alacalines supérieures à 2,5 fois la LSN, est de 75 mg/ m². Chez les patients ayant une bilirubinémie>lsn et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que des phosphatases alacalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré, sauf s il est strictement indiqué. Dans le traitement de l adénocarcinome gastrique, en association au cisplatine et au 5-fluorouracile, l étude pivot n a pas inclus les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) > 1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines > 2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine > 1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué. On ne dispose d aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications. 3

4 2 MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC 2006 L L01 L01C L01CD L01CD02 Agents antinéoplasiques et immunomodulateurs Agents antinéoplasiques Alcaloïdes végétaux et autres médicaments d origine naturelle Taxanes docétaxel 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison Il n y a pas d autre taxane ayant la même indication 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Les cytotoxiques indiqués dans le traitement des adénocarcinomes gastriques métastatiques : - CISPLATYL (cisplatine) et les spécialités à base de cisplatine - ADRIBLASTINE (doxorubicine) et les spécialités à base de doxorubicine - FARMORUBICINE (épirubicine) - FLUOROURACILE ICN (fluorouracile) et les spécialités à base de fluorouracile - AMETYCINE 10 et 20 mg (mitomycine C) 3 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES La firme a déposé les résultats de 2 études : - une étude de phase II (TAX 325) randomisée, ouverte a comparé l association docétaxel + cisplatine à l association docétaxel + cisplatine + 5 fluorouracile chez 155 patients ayant un adénocarcinome gastrique localement récidivant ou métastatique et naïfs de toute chimiothérapie. A la fin de cette étude, dont les résultats ne seront pas décrits dans le présent avis, l association docétaxel + cisplatine + 5 fluorouracile a été retenue pour réaliser l étude de phase III. - une étude de phase III (TAX 325A) randomisée, ouverte, a comparé l association docétaxel + cisplatine + 5 fluorouracile (T) à l association cisplatine + 5 fluorouracile () chez 457 patients (221 dans le groupe T, 224 dans le groupe ) ayant un adénocarcinome gastrique localement récidivant ou métastatique et naïfs de toute chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Caractéristiques des patients à l inclusion Les caractéristiques des patients ont été similaires dans les 2 groupes de traitement. L âge médian des patients dans les 2 groupes de traitement était de 55 ans. A noter qu un quart seulement des patients avait plus de 65 ans (24,4% des patients dans le groupe T, 24,6% des patients dans le groupe ). La Commission note que la population de l étude est relativement jeune par rapport à celle rencontrée en pratique, l âge médian lors du diagnostic étant de 72 ans chez l homme et de 77 ans chez la femme. 1 Les patients inclus dans l étude étaient en bon état général. Le score médian de Karnofsky KPS (évaluant les capacités physiques des patients et coté de 0 à 100) était de 90 dans les 2 groupes de traitement. 63,8% des patients avait un score >90. 1 INVS. Evolution de l incidence et de la mortalité par cancer en France de 1978 à

5 L ensemble des patients présentait un stade métastatique (96,4% des patients du groupe T, 96,9% des patients du groupe ). L atteinte tumorale se situait à la jonction oesogastrique chez 19% des patients du groupe T et 25% des patients du groupe. Schémas d administration Les patients du groupe T ont reçu toutes les 3 semaines : docétaxel 75 mg/m 2 à J1 + cisplatine 75 mg/m 2 à J1 + 5FU 750 mg/m 2 administré en continu de J1 à J5. Les patients du groupe ont reçu toutes les 4 semaines : cisplatine 100 mg/m 2 à J1 + 5FU mg/m 2 administré en continu de J1 à J5. Critère principal de jugement : temps jusqu à progression, défini par la progression de la maladie ou le décès quelle qu en soit la cause L analyse statistique pour l évaluation du temps jusqu à progression nécessitait 460 patients pour détecter une amélioration de 4 à 6 mois du temps médian jusqu à progression, correspondant à un hazard ratio de 1,5 avec une puissance statistique de 95%. Critères secondaires de jugement : survie globale, taux de réponse, qualité de vie 3.1. Résultats d efficacité L analyse a porté sur 445 patients. La durée médiane de traitement a été de 19 semaines dans le groupe T et de 16 semaines dans le groupe. Résultat sur le critère principal de jugement La médiane de suivi pour ce critère a été de 13,6 mois. Le temps médian jusqu à progression a été de 5,6 mois [IC 95% 4,86 5,91] dans le groupe T contre 3,7 mois [IC 95% : 3,45 4,47] dans le groupe (p=0,0004). Résultats sur les critères secondaires de jugement - survie globale : La médiane de suivi pour ce critère a été de 23,4 mois. La médiane de survie a été de 9,2 mois [IC 95% : 8,38 10,58] dans le groupe T contre 8,6 mois [IC 95% : 7,16 9,46], dans le groupe (p=0,0201). A 1 an, la survie a été de 40,2% dans le groupe T contre 31,6% dans le groupe. A 2 ans, la survie a été de 18,4% dans le groupe T contre 8,8% dans le groupe. - taux de réponse : Une réponse globale a été observée chez 36,7% des patients du groupe T (81/221 dont 4 ont eu une réponse complète) contre 25,4% des patients du groupe (57/224 dont 3 ont eu une réponse complète), p = 0,0106. La durée médiane de la réponse globale n a pas différé de façon significative entre les 2 groupes de traitement (6,1 mois dans le groupe T, 5,6 mois dans le groupe ). Une progression de la maladie a été observée chez 16,7% des patients du groupe T (37/221) contre 25,9% des patients du groupe (58/224). Le temps médian jusqu à échec du traitement a été de 4 mois dans le groupe T versus 3,4 mois dans le groupe (p=0,0335). - qualité de vie : La qualité de vie a été évaluée par le questionnaire EORTC QLQ-C30 qui comporte 15 sous échelles. On ne dispose que des résultats de 5 sous échelles. Les critères évalués ont été l aptitude physique, la vie sociale, les nausées, les douleurs, l anorexie. La qualité de vie a été évaluée par le délai de survenue d une détérioration définitive de 5% de l état de santé global (critère principal). Ce choix n est pas étayé, cette interprétation de l échelle de qualité de vie de l EORTC étant inhabituelle. Le temps médian écoulé jusqu à détérioration définitive de 5% de l état de santé global a été de 6,5 mois dans le groupe T contre 4,2 mois dans le groupe, p=0,

6 Le temps médian écoulé jusqu à aggravation définitive du score de Karnofsky a été de 6,1 mois dans le groupe T contre 4,8 mois dans le groupe (p=0,0088). A noter qu à l inclusion, la majorité des patients étaient en bon état général (le score médian de Karnofsky était de 90 dans les 2 groupes de traitement). La firme a fourni les résultats de sous groupes de patients (en fonction du sexe, de l origine ethnique, âge > 65 ans,..) pour les critères de jugement suivants : le temps jusqu à progression, la survie globale. Ces résultats ne diffèrent pas de ceux observés dans la population générale de l étude Données de tolérance Les effets indésirables observés ont été les suivants : - neutropénie : 95,5% des patients du groupe T versus 83,3% des patients du groupe - neutropénie fébrile : 16,4% des patients du groupe T, 4,5% des patients du groupe - infections neutropéniques : 15,9% des patients du groupe T, 10,4% des patients du groupe - anémie : 96,8% des patients du groupe T versus 93,3% des patients du groupe - diarrhée : 77,8% des patients du groupe T versus 49,6% des patients du groupe - nausées : 73,3% des patients du groupe T versus 76,3% des patients du groupe - vomissements : 66,5% des patients du groupe T versus 73,2% des patients du groupe - stomatite : 59,3% des patients du groupe T versus 61,2% des patients du groupe - symptômes grippaux : 62,9% des patients du groupe T versus 58% des patients du groupe - fièvre (en l absence d infections) : 35,7% des patients du groupe T versus 22,8% des patients du groupe - infections : 29,4% des patients du groupe T versus 22,8% des patients du groupe Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquemment observés dans le groupe T comparé au groupe ont été : - les neutropénies qui ont concerné 82,3% des patients du groupe T (n=220) contre 56,8% des patients du groupe (n=222) - la diarrhée, survenue chez 20,4% des patients du groupe T et seulement 8% des patients du groupe - des infections, observées chez 16,3% des patients du groupe T, 10,3% des patients du groupe Les doses de traitements administrés ont été réduites pour cause d effets indésirables chez 37,9% des patients du groupe T et 36,2% des patients du groupe. Les arrêts de traitement liés à un effet indésirable ont été observés chez 23,5% des patients du groupe T, 21% des patients du groupe. Pendant l étude, dans les 30 jours suivant la dernière administration du traitement, 23 décès sont survenus dans le groupe T dont 6 pour effets indésirables, 19 dans le groupe dont 9 pour effets indésirables, principalement des infections Conclusion L efficacité et la tolérance de l association T (docétaxel + cisplatine + 5 fluorouracile) comparées à celles de l association (cisplatine + 5 fluorouracile) ont été évaluées dans une étude de phase III (TAX 325A) randomisée, ouverte, réalisée chez 457 patients (221 6

7 dans le groupe T, 224 dans le groupe ) ayant un adénocarcinome gastrique localement récidivant ou métastatique et naïfs de toute chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Le temps médian jusqu à progression (critère principal) a été amélioré de 1,9 mois (5,6 mois [IC 95% : 4,86 5,91] dans le groupe T contre 3,7 mois [IC 95% : 3,45 4,47] dans le groupe, p=0,0004). Le bénéfice en survie globale est faible. La médiane de survie a été de 8,6 mois dans le groupe et de 9,2 mois dans le groupe T, soit un prolongement de la médiane de survie de 19 jours. Le profil de tolérance de l association T est médiocre. Les principaux effets indésirables observés ont été d ordres hématologique (neutropénies), gastro-intestinal (diarrhée) et infectieux. La qualité de vie des patients a été analysée par le questionnaire EORTC. Le critère choisi pour cette analyse a été le délai de survenue d une détérioration de 5 % de l état de santé. Ce choix n est pas étayé, cette interprétation de l échelle de qualité de vie de l EORTC étant inhabituelle. Au vu des résultats de cette étude, le bénéfice de l adjonction du docétaxel à une chimiothérapie par 5 fluorouracile et cisplatine est faible au prix d une toxicité élevée. Par ailleurs, on ne dispose pas de données de comparaison entre la trithérapie T (docétaxel + cisplatine + 5 fluorouracile) et la trithérapie E (épirubicine + cisplatine + 5 fluorouracile), protocole utilisé en pratique. 4 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu L adénocarcinome gastrique métastatique est une affection grave qui engage le pronostic vital à court terme. En effet, la médiane de survie ne dépasse pas 1 an. TAXOTERE est un traitement à visée palliative. Son rapport efficacité/effets indésirables est moyen. Cette spécialité est un traitement de première intention. Il existe des alternatives thérapeutiques médicamenteuses. Intérêt de santé publique : La fardeau de santé publique représenté par l adénocarcinome gastrique métastatique est important. L amélioration de sa prise en charge constitue un besoin de santé publique s inscrivant dans le cadre du plan cancer et du programme national de développement des soins palliatifs. Les données de l étude TAX 325A ne permettent pas de quantifier l impact attendu de TAXOTERE sur la réduction de la mortalité liée à l adénocarcinome gastrique métastatique, le schéma de comparaison utilisé (bithérapie) n étant pas le reflet de la pratique actuelle (trithérapie). L impact sur la qualité de vie est difficile à préciser compte tenu de l interprétation inhabituelle qui est faite de l échelle EORTC QLQ-C30 dans l étude. La transposabilité des données expérimentales n est pas assurée, la population de l étude étant plus jeune que celle susceptible de recevoir en pratique TAXOTERE dans cette indication. En conséquence, il n est pas attendu d intérêt de santé publique pour TAXOTERE dans cette indication. Le service médical rendu est important Amélioration du service médical rendu TAXOTERE, en association au cisplatine et au 5 fluorouracile, apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV), par rapport à l association cisplatine 5 fluorouracile dans la prise en charge de l adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l adénocarcinome de la jonction oesogastrique, chez des patients non prétraités par chimiothérapie. 7

8 4.3. Place dans la stratégie thérapeutique Prise en charge des adénocarcinomes gastriques au stade métastatique Au stade avancé du cancer gastrique, l objectif du traitement par chimiothérapie palliative est l amélioration de la survie et de la qualité de vie des patients par rapport à un simple traitement symptomatique. Il n existe pas de consensus sur le traitement de référence du cancer gastrique à un stade avancé. Les polychimiothérapies sont plus actives que les monochimiothérapies, donnant de meilleurs taux de réponse mais avec un faible bénéfice en termes de durée de survie. En effet, les médianes de survie de toutes les études de phase III sont encore faibles, comprises au mieux entre 7 et 10 mois. Les chimiothérapies de référence sont les associations 5 fluorouracile/cisplatine () et épirubicine/5 fluorouracile/cisplatine (E). Le choix de la chimiothérapie est conditionné par l âge, le terrain, l état général. Parmi les nombreuses combinaisons testées, l association épirubicine-cisplatine-5 fluorouracile (E),réservée aux patients en bon état général, semble en pratique plus privilégiée. 2 Place de TAXOTERE dans la stratégie thérapeutique L association du docétaxel au cisplatine et au 5-fluorouracile (association T) constitue une option thérapeutique chez les patients en bon état général et atteints d un adénocarcinome gastrique métastatique Population cible La population cible de TAXOTERE est représentée par les patients atteints d un adénocarcinome gastrique métastatique. Deux sous groupes constituent cette population : - les patients diagnostiqués d emblée à un stade métastatique - les patients diagnostiqués à un stade localisé et qui évolueront vers un stade métastatique. La population peut être estimée à partir des données suivantes : - En France, l incidence du cancer gastrique a été de nouveaux cas en L adénocarcinome gastrique représente environ 95% des cancers gastriques. 4 - Au moment du diagnostic, environ 30% des patients sont d emblée au stade métastatique Parmi les 70% de patients restants, diagnostiqués à un stade localisé, 35 à 80% d entre eux (selon l EPAR) vont présenter des récidives dont 90% à distance (métastases). 7 Sur la base de ces données, la population cible de TAXOTERE est estimée à environ à cas par an Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable à l inscription sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans cette extension d indication. 2 Les cancers de l estomac. Bulletin du cancer. Volume 88, Numéro 11, , Novembre INVS. Evolution de l incidence et de la mortalité par cancer en France de 1978 à EPAR 5 Faycal J, Bessaguet C, Nousbaum JB, Cauvin JM, Cholet F, Bideau K, Robaszkiewic M, Gouérou H. Epidemiology and long term survival of gastric carcinoma in the french district of Finistère between 1984 and Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer ( 7 Incidence and factors associated with recurrence patterns after intended curative surgery for gastric cancer. World J. Surg. 27, ,