RAPPORT DE LA RÉUNION DU GROUPE AD HOC DE L OIE SUR LES BANQUES D ANTIGÈNES ET DE VACCINS DE LA FIÈVRE APHTEUSE. Paris, juin 2004

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1 Original : anglais juin 2004 RAPPORT DE LA RÉUNION DU GROUPE AD HOC DE L OIE SUR LES BANQUES D ANTIGÈNES ET DE VACCINS DE LA FIÈVRE APHTEUSE Paris, juin 2004 La réunion du Groupe ad hoc de l OIE sur les banques d antigènes et de vaccins de la fièvre aphteuse s est tenue au siège de l OIE à Paris, du 23 au 25 juin Le Docteur Bernard Vallat, Directeur général de l OIE, a accueilli tous les participants. Il a expliqué que le Groupe ad hoc fonctionne sous les auspices de la Commission scientifique pour les maladies animales (Commission scientifique) et qu il doit normalement être présidé par un membre de cette Commission. Cependant, en raison de l empêchement du Docteur Gavin Thompson, membre de la Commission scientifique initialement invité à présider la réunion, le Groupe devra nommer un autre président. Il a défini les responsabilités générales du Groupe et souligné que le Comité international comptait beaucoup sur ses travaux pour contribuer à la lutte contre la fièvre aphteuse à l échelle internationale. Le Docteur Vallat a souligné que la fièvre aphteuse est une maladie hautement prioritaire pour l OIE, qui s appuie principalement sur le travail accompli par les quatre Laboratoires de référence de l OIE pour la fièvre aphteuse. Jusqu ici, ces laboratoires n ont pas reçu une aide financière importante de la part de l'oie et, par conséquent, la bonne coordination de leurs activités n'a pas été possible. Le Docteur Vallat a fait savoir que l OIE s efforce d obtenir l appui de donateurs internationaux pour fournir des ressources aux Laboratoires de référence de l OIE. Des progrès sont réalisés en faveur de l'afrique, grâce à un programme en grande partie financé par la Banque mondiale et il a formulé le vœu qu il en sera de même pour l Europe. Le Docteur Vallat a expliqué que le succès du contrôle de la fièvre aphteuse dépend en grande partie de la disponibilité de vaccins sûrs et fiables et que les banques de vaccins ont un rôle extrêmement important à jouer dans ce contexte. Cela étant, le bon fonctionnement de ces banques est directement lié à l efficacité des divers Laboratoires de référence, d où l importance d une collaboration étroite entre eux. Il a donc invité les laboratoires à renforcer leur collaboration en échangeant des informations scientifiques, des virus et des antigènes de la fièvre aphteuse, de même qu il a encouragé le jumelage entre les laboratoires du Nord et ceux du Sud. Le Docteur Vallat a également décrit le nouveau système proposé par l Association mondiale des spécialistes des laboratoires de diagnostic vétérinaire (WAVLD) pour la reconnaissance des laboratoires de diagnostic vétérinaire reposant sur un système de contrôle exercé par un comité indépendant. Il a affirmé que l OIE appuie la démarche de la WAVLD et publiera régulièrement sur son site web les résultats de ce contrôle. Le Directeur général de l OIE a recommandé que le Groupe propose un nouveau chapitre général sur les banques d antigènes et de vaccins à intégrer dans le Manuel des tests de diagnostic et des vaccins pour les animaux terrestres de l OIE (Manuel terrestre) ainsi que des informations complémentaires sur les antigènes et les vaccins spécifiques à la fièvre aphteuse à inclure dans le chapitre existant consacré à la maladie. OIE 12, rue de Prony Paris France Tel.: 33 (0) Fax: 33 (0) oie@oie.int

2 Le Docteur Thomas McKenna a été élu Président du Groupe ad hoc et le Docteur Keith Sumption a été nommé rapporteur. L ordre du jour et la liste des participants figurent respectivement dans les Annexes I et II. Le Président a défini les modalités de travail de la réunion en indiquant que le mandat du Groupe est essentiellement de produire un nouveau chapitre sur les banques d antigènes et de vaccins destiné à être intégré dans le Manuel terrestre de l OIE et également de fournir des informations concernant la fièvre aphteuse. 1. Contexte La Commission scientifique de l OIE a réuni le Groupe ad hoc à la demande de Pays Membres. La nécessité de constituer ce groupe a également été mise en évidence par les recommandations de la réunion de l OIE/IABS (Association internationale de normalisation biologique) qui s est tenue en avril 2004 en Argentine. 2. Examen du mandat L exposé de mission et le projet de mandat ont été passés en revue : L exposé de mission adopté a été le suivant : «Faciliter l échange d informations et l harmonisation des méthodes et des normes pour aider les pays à constituer des banques de vaccins, en mettant l accent sur la fièvre aphteuse ; y compris la création d un réseau de banques pour l'échange d'informations sur la protection croisée conférée par les antigènes vaccinaux et pour résoudre les problèmes liés aux possibilités d approvisionnement en antigènes et en vaccins entre banques et entre régions». Le mandat suivant a été adopté : 1. élaborer des lignes directrices pour les Normes internationales applicables aux banques de vaccins à proposer en tant que chapitre du Manuel terrestre. 2. élaborer des lignes directrices pour les Normes internationales, spécifiques aux banques d'antigènes et de vaccins contre la fièvre aphteuse, à proposer en tant qu élément supplémentaire à intégrer dans le chapitre du Manuel terrestre consacré à la fièvre aphteuse. 3. élaborer des lignes directrices sur l harmonisation de la caractérisation des souches virales, pour fournir d autres informations ayant trait à la protection croisée contre l infection par des virus aphteux circulants et participer à l identification et à la sélection des antigènes à inclure dans les banques d antigènes et de vaccins spécifiques à la fièvre aphteuse. 4. fournir des avis sur l'évolution et le fonctionnement d un réseau potentiel de banques de vaccins. 5. fournir à l OIE des avis sur les questions relatives au travail en réseau des Laboratoires de référence régionaux et internationaux pour la fièvre aphteuse de l OIE et de la FAO. 3. Plan de travail Il a été décidé que les premiers projets devaient être soumis le 31 juillet 2004 au plus tard et que les commentaires devaient être reçus d ici le 15 août Les deuxièmes projets ont été soumis le 31 août 2004 au plus tard et les documents devaient être finalisés avant le 15 décembre Le point 1 sera préparé par Paul Barnett avec l assistance de Eduardo Palma ; le point 2 sera développé par Kris de Clercq, Paul Barnett et Eduardo Palma, le point 3 par D. Paton et Ingrid Bergmann ; le point 4 par Tom McKenna et Keith Sumption et le point 5 par l ensemble des membres. 2 Groupe ad hoc sur les banques d antigènes et de vaccins, juin 2004

3 4. Lignes directrices pour les Normes internationales applicables aux banques de vaccins (ToR 1) Il a été reconnu qu un chapitre général de l OIE sur les banques de vaccins était requis et qu'il porterait sur les points suivants : - définitions ; - motifs de la création et de l existence des banques ; - types de banques ; différences existant en termes de stocks lyophilisés, de concentrés inactivés, de réserves de vaccins formulés, et autres dispositifs en faveur d un approvisionnement d urgence, y compris le recours à des contrats avec les producteurs ; - différences entre les types de banques ; - importance de la définition de l usage auquel on destine le vaccin/antigène ; identification et résolution des problèmes d autorisation et de licences (par ex., quand les animaux vaccinés sont destinés à la chaîne alimentaire ou à l abattage au cours de la phase de contrôle de la maladie) ; - questions liées à la formulation ; - contrôle de la qualité, référence à des normes spécifiques ; - contrôle et évaluation des antigènes et des vaccins conservés ; - rotation et mise à jour, en prenant en compte l importance des ressources financières qu implique le remplacement des stocks et l ajout de nouveaux stocks ; - importance de l appréciation du risque à l échelle nationale ou régionale pour la définition de la couverture antigénique et des produits à détenir dans la banque ; - questions liées à la durée de conservation, tous les éléments constitutifs de la réserve, y compris les produits finals formulés. Considérant que dans un pays, une incursion du virus aphteux, même très limitée, peut nécessiter que des centaines de milliers de doses de vaccin soient disponibles dans un délai de quelques jours pour une réponse efficace : 1. les Pays Membres sont vivement encouragés à mettre en place des dispositions contractuelles pour l accès rapide aux stocks de vaccins afin de faire face aux situations imprévues dans leurs plans d urgence, indépendamment de leur statut au regard de la fièvre aphteuse. 2. les Pays Membres doivent envisager, à l'échelle nationale ou internationale, la constitution de banques détenant des réserves de vaccins et d antigènes. 5. Refonte de la Section C : banques de vaccins et d antigènes (ToR 2) du chapitre sur la fièvre aphteuse du Manuel terrestre de l OIE Il a été décidé que les questions spécifiques ayant trait aux banques d antigènes et de vaccins contre la fièvre aphteuse devaient être prises en compte dans le chapitre et que la section C du chapitre devait être réexaminée à des fins d harmonisation. Les aspects suivants sont à prendre en compte : - importance de la pureté des antigènes NSP pour permettre leur utilisation dans le plus grand nombre de situations épidémiologiques possible et dans les pays normalement indemnes ; - stabilité, fréquence et méthodes d essai ; - contrôles des produits finals ; - questions/options liées à la formulation en vaccins. Groupe ad hoc sur les banques d antigènes et de vaccins, juin

4 6. Harmonisation de la caractérisation des souches virales et autres informations nécessaires à l identification et à la sélection des antigènes devant être inclus dans les banques de vaccins et d'antigènes contre la fièvre aphteuse (ToR 3) Des décisions doivent être prises fréquemment, parfois quotidiennement, concernant l adéquation de la banque de vaccins compte tenu de l évolution de la situation de la fièvre aphteuse au niveau régional ou mondial. Il incombe généralement au Chef des Services vétérinaires, sur avis d un comité technique, de mettre à jour ou de modifier le contenu de la banque et des décisions ponctuelles peuvent être requises en cas de nouvelles données faisant état d un changement survenu dans une situation à risque. Décider de modifier le contenu de la banque peut être une démarche compliquée. La sélection des antigènes doit logiquement être conditionnée par le risque associé à certaines souches antigéniques. La réalisation de cette évaluation nécessitera de disposer de données sur : 1. la prévalence du virus aphteux, par type de virus, dans les pays considérés comme représentant un risque ; 2. les caractéristiques antigéniques des souches en circulation, en particulier les indicateurs de protection croisée (pourcentage attendu de protection (EPP) ; valeurs de r, protection croisée in vivo) ; 3. parmi les informations pouvant être importantes figurent les données épidémiologiques relatives au comportement du virus en cas de foyers, y compris les hôtes inhabituels et les caractéristiques génétiques. Point 1 : la prévalence du virus aphteux circulant dans les régions à risque L évaluation de la prévalence générale de l infection nécessitera l utilisation des informations sur les foyers aphteux officiellement déclarés, ainsi que des prédictions. Des travaux sont en cours dans ce domaine. Dans une étude récente, la prévalence prévue dans les pays à risque a été utilisée pour évaluer le risque lié aux importations illégales vers le Royaume-Uni. L élaboration et la validation des outils prédictifs représenteront une tâche considérable en l absence quasi totale de données pour certains pays et compte tenu du fait qu il existe peu et peutêtre même aucune situation épidémiologique analogue permettant de faire des comparaisons ou de tirer des conclusions. Usage des vaccins existants Les membres de la réunion ont considéré qu il existe dans les Pays Membres un besoin d information sur l usage des vaccins, l utilisation des souches et/ou des sous-types présents dans les vaccins, l application de la vaccination (nationale, régionale, sur demande/privée). Le Groupe a estimé que les informations fournies par les rapports annuels adressés à l OIE étaient limitées et que les données relatives aux souches et à l efficacité des vaccins seraient utiles et faciles à transmettre. Le Groupe a préconisé que les Pays Membres fournissent dans les rapports annuels des informations supplémentaires sur l usage des vaccins, notamment le type antigénique présent dans les vaccins, le nombre annuel de doses administrées par espèce, le pourcentage de la population vaccinée par espèce et la stratégie de vaccination (nationale, régionale, sur demande/programme privé, etc.). Surveillance de la circulation des souches virales La surveillance des types antigéniques circulant dans les régions à risque est un élément très important du processus d évaluation du risque. Les Laboratoires de référence régionaux utilisent des méthodes diverses et des virus vaccinaux de référence différents, ce qui limite la valeur de la caractérisation actuelle dans des régions ou laboratoires donnés. Cet aspect est traité dans la discussion ci-dessous. Une caractérisation antigénique rapide est nécessaire pour pouvoir donner une alerte précoce du risque, notamment d émergence ou de modification des souches virales dans les régions où l on prévoit de faire appel à la banque. Les participants à la réunion se sont accordés à dire qu il est urgent d améliorer la surveillance de la circulation des virus dans les régions endémiques de même que dans les foyers apparaissant dans des régions antérieurement indemnes, et que des lignes directrices sur l évaluation des souches circulant dans des zones d endémie doivent être élaborées pour les Laboratoires de référence régionaux et les Pays Membres. Une définition des niveaux de la 4 Groupe ad hoc sur les banques d antigènes et de vaccins, juin 2004

5 surveillance/typage pourrait être utile 1, en particulier pour guider les Laboratoires de référence régionaux en matière de surveillance des régions qui rélèvent de leur responsabilité, et pour la mise en place d un programme d appui pour combler les lacunes de la surveillance mondiale. (intervention : Dr Ingrid Bergmann et Dr Gavin Thomson). On ne peut pas accorder une trop grande part à la caractérisation du virus. Il convient donc d'élaborer un projet qui s appuie sur une meilleure définition du niveau de surveillance requis dans les régions endémiques, afin de prendre en compte/soutenir la surveillance et l évaluation de la circulation du virus dans les régions endémiques. Les laboratoires de référence régionaux doivent jouer un rôle important dans ce projet/cette activité. Certaines définitions doivent être examinées. Les participants à la réunion ont jugé que l expression souches de virus aphteux est assez vague et qu il convient d adopter une définition officielle. Point 2 : caractérisation du virus méthodes utilisées, questions liées à l harmonisation Tant que les problèmes de standardisation ne seront pas résolus, l échange entre laboratoires des virus importants continuera d être nécessaire. Parmi les autres raisons justifiant cet échange figure la nécessité de poursuivre la caractérisation biologique en réalisant notamment des études de transmission. Il est nécessaire de mettre en place un système de virus vaccinaux de référence et on pourrait faire un usage accru des virus inactivés en tant que matériels de référence pour le typage antigénique. Il sera important de disposer de matériels de référence communs aux Laboratoires de référence régionaux et aux Laboratoires nationaux ; ces matériels devront être définis et développés. Actuellement, l adéquation des vaccins, présents dans les banques des différentes régions, utilisables contre les virus circulants est évaluée par différentes méthodes et sans recourir à des réactifs de référence. Il sera moins nécessaire d échanger les virus une fois que sera achevée la standardisation des méthodes et des systèmes de notification des Laboratoires de référence régionaux et des Laboratoires nationaux. Caractérisation antigénique Les deux principales méthodes utilisées en Europe et en Amérique du Sud sont les «valeurs de r» et le pourcentage attendu de protection. Les détails relatifs aux méthodes employées ont été collectés lors de la réunion. Les autres tests comparatifs (Organisation panaméricaine de la santé, Argentine) sont la caractérisation des anticorps monoclonaux et la fixation du complément pour la détermination des sous-types. Pour des raisons financières, la protection croisée in vivo est rarement mise en œuvre. Le groupe du Laboratoire mondial de référence (WRL) a estimé que les différentes méthodes de détermination de la «valeur de r» sont assez concordantes et que les données initiales permettant de fixer les valeurs-seuil de protection sont limitées. La standardisation de la méthode de la valeur de r exige des travaux supplémentaires. Des expériences sont prévues dans le cadre du projet Improcon de l Union européenne (UE), coordonné par le Docteur de Clercq. Plusieurs possibilités ont été envisagées pour améliorer la situation existante : 1. les Laboratoires de références doivent mettre des procédures opératoires standard à la disposition du Groupe ad hoc et de ceux qui demandent des informations relatives au typage ; 2. élaboration d un système d enregistrement normalisé ; 3. les matériels de référence (virus et sérum prélevé après la vaccination) doivent être identifiés, acceptés et distribués pour les principales souches vaccinales mères du virus aphteux (batterie internationale de virus et de sérums de référence prélevés après la vaccination) ; 4. les comparaisons antigéniques doivent tenir compte de la souche vaccinale internationale de référence issue de la batterie décrite plus haut pour permettre une interprétation approfondie de la validité des principaux stocks de vaccins présents dans les banques internationales ; 1 Tels que échantillons représentatifs prélevés dans les foyers et prélèvements effectués dans chaque nouvelle situation épidémiologique ; dans les régions où aucun cas clinique n a été observé, typage du virus isolé dans des zones dans lesquelles aucun signe clinique de fièvre aphteuse n a été détecté ; prélèvements effectués dans les situations à risque, notamment quand la vaccination est pratiquée mais quand la couverture au sein de la population favorise la sélection de variants antigéniques. Groupe ad hoc sur les banques d antigènes et de vaccins, juin

6 5. la comparaison des méthodes doit reposer sur des essais comparatifs entre laboratoires et respecter les protocoles et les plans élaborés. Toutefois, l absence de méthode de référence (protection animale) limitera l interprétation mais l exercice pourrait ou devrait permettre de définir le niveau de similitudes existant dans les résultats des différentes méthodes. Le Groupe ad hoc demande à l OIE de faire avancer les questions susmentionnées, en tirant le meilleur parti des possibilités et des activités de l action de coordination de la Commission européenne (CE). Point 3 : autres informations requises Caractérisation génétique Le séquençage du gène VP1 et même de l'ensemble des génomes peut être réalisé très rapidement par plusieurs Laboratoires de référence régionaux et Laboratoires nationaux, mais la communication des données reste un problème. Il faut féliciter le Laboratoire mondial de référence pour les efforts qu'il a déployés en faveur de l élaboration d un système ouvert d accès à l information, qui présente précocement et en temps voulu les nouvelles données. Ce système pourrait constituer un modèle pour les autres laboratoires, et il convient d envisager sérieusement de l étendre, avec la participation d autres laboratoires pour enrichir la banque de données sur les séquences et accroître la couverture. La création d un tel système, qui peut dépendre dans une large mesure de l établissement de règles mutuellement acceptables permettant d entrer et d utiliser les séquences, sera examinée dans le cadre de l action de coordination appuyée par la CE. 7. Devenir et fonctionnement d un éventuel réseau de banques de vaccins (ToR 4) L intérêt de la mise en place d un réseau international de banques d'antigènes et de vaccins contre le virus aphteux et les obstacles à cette initiative ont été examinés. Un réseau international de banques d'antigènes et de vaccins contre le virus aphteux présenterait un intérêt au moins à deux titres. Premièrement, l échange d informations sur la capacité des vaccins/antigènes présents dans les banques à assurer une protection contre les virus aphteux circulants serait très utile aux pays au moment de la sélection du vaccin à utiliser dans le cadre d'un campagne de prophylaxie ou en cas d apparition d un foyer. Deuxièmement, l accès à des vaccins/antigènes détenus dans d autres banques réduirait la charge représentée par la constitution de stocks pour tous les membres du réseau. Dans le cadre du système existant, les pays ou groupes de pays possèdent leurs propres banques. Les deux principaux problèmes posés par ce système sont les suivants : Compte tenu du niveau élevé de variabilité de la famille des virus aphteux, plusieurs vaccins différents (jusqu à 15 25) sont nécessaires pour assurer une protection contre le large éventail des virus aphteux distincts sur le plan antigénique susceptibles de constituer une menace pour les pays indemnes de fièvre aphteuse. De cet impératif découle un arbitrage en termes de ressources entre la possession d un nombre suffisant de doses d un vaccin donné et la possession de la gamme complète des principaux types de virus distincts sur le plan antigénique. L accès à des doses supplémentaires de vaccins grâce à un réseau de banques réduirait le problème que constituent l imprévisibilité des épisodes de fièvre aphteuse et la menace de l agroterrorisme. Si chaque banque s efforce de répondre aux principales menaces de foyers, il existe un risque de doubles emplois et de disparités des vaccins conservés dans les banques à l échelle mondiale. Eu égard aux ressources limitées consacrées à l échelle mondiale aux banques de vaccins antiaphteux, un réseau permettrait une coordination entre les banques qui garantirait la disponibilité des vaccins conférant une protection contre toutes les grandes menaces potentielles, en quantités suffisamment importantes pour faire face à des foyers majeurs. Il est probable que les banques seront davantage sollicitées en raison de l'éradication progressive de la fièvre aphteuse dans certaines régions du monde. En outre, les banques offriront une sécurité compte tenu de la réduction prévue du nombre de vaccins prêts à l emploi, l élimination progressive de l infection conduisant à pratiquer moins de vaccinations prophylactiques. Par ailleurs, d aucuns craignent qu une concentration excessive de contrats passés avec des producteurs individuels ne soit source de problèmes si ceux-ci abandonnent le domaine des vaccins antiaphteux. La transformation des antigènes concentrés provenant de ces entreprises en vaccins utilisables pourrait devenir difficile. Ce risque pourrait être évité en plaçant dans les banques un vaccin déjà formulé. Ce 6 Groupe ad hoc sur les banques d antigènes et de vaccins, juin 2004

7 dernier a une durée de conservation beaucoup plus courte que les antigènes concentrés destinés à être transformés en vaccins, mais un réseau de banques de vaccins pourrait réduire le gaspillage grâce à une rotation plus importante des stocks, en supposant qu il existe des mécanismes permettant au réseau de s organiser afin que le vaccin disponible dans les banques soit fourni aux pays qui vaccinent activement contre la fièvre aphteuse. Le réseau pourrait aussi collaborer pour produire les données requises sur la prévalence antigénique et les propriétés de protection croisée des types antigéniques présents dans les banques, ce qui aiderait à prendre des décisions concernant la sélection des vaccins et améliorerait le choix des types antigéniques en fonction de la prévalence connue ou anticipée. Les principales difficultés survenant au cours de la mise en place et du fonctionnement d un réseau de vaccins et d antigènes sont les suivantes : Les membres du réseau seront tenus de déclarer les antigènes présents dans leurs banques. Actuellement, les banques nationales et régionales sont peu disposées à révéler les types antigéniques de virus aphteux qu elles détiennent par crainte du bioterrorisme. La détention par un réseau de tous les différents types antigéniques pris en compte réduirait cette menace, mais elle ne sera souhaitable qu à partir du moment où toutes les souches aphteuses possibles seront protégées. En ce qui concerne la déclaration des stocks, les membres se sont inquiétés de l existence de variations importantes au sein des stocks de souches mères pour certaines souches vaccinales ; par conséquent, un système de déclaration/caractérisation antigénique approprié est nécessaire. Qualité et innocuité : o o Les vaccins provenant d autres régions pourront-ils faire l objet d une licence dans la région où il est prévu de les utiliser? Il est important de posséder un produit pouvant faire l objet d une licence dans la plupart des pays qui participent à de nombreux échanges internationaux de produits agricoles. On pense que les vaccins finis poseraient moins de problèmes de licence Les questions liées à la qualité portent notamment sur les différentes normes régionales pour la recherche d'agents accidentels (risque de contamination par l ESB, etc.,) Problèmes économiques/contractuels : o o o Les questions liées à la passation des marchés, à la gestion et aux droits de tirage représentent des problèmes complexes qui devront être résolus grâce à des Accords multilatéraux Les questions autour de l accès adéquate aux vaccins conservés dans des banques de pays qui sont dans la même situation épidémiologique et ont un besoin simultané de vaccins (ce qui constitue un argument en faveur d un réseau avec une reconnaissance mutuelle internationale des vaccins formulés) Certaines des banques actuelles sont dans une situation contractuelle qui répond à la loi du tout ou rien concernant la transformation finale des concentrés d antigènes vaccinaux qu elles détiennent. Si ces stocks de concentrés d antigènes sont activés, il en découlerait une vulnérabilité pendant les 6 mois environ nécessaires à la reconstitution des stocks Le réseau est également limité par le nombre restreint de partenaires potentiels actuels [il n existe que deux banques régionales (Banque de vaccins de l Union européenne (BVUE), Banque nord-américaine de vaccins contre la fièvre aphteuse (NAFMDVB), une banque internationale (Banque internationale de vaccins, (BIV) et quelques banques nationales (plusieurs pays européens, Argentine)]. En résumé, le groupe a conclu qu il existerait des avantages évidents à disposer d un vaste réseau de banques de vaccins et d antigènes pour le vaccin antiaphteux. Les problèmes administratifs que poserait sa concrétisation sont immenses. Les premiers liens au sein du réseau peuvent être établis par l'échange d'informations concernant l'efficacité spécifique des vaccins contre les souches de virus aphteux en circulation, l objectif à long terme étant de s acheminer vers la constitution d un réseau de banques plus intégré. Groupe ad hoc sur les banques d antigènes et de vaccins, juin

8 8. Travail en réseau des Laboratoires de référence régionaux et internationaux de l OIE et de la FAO (ToR 5) Action de coordination de la CE (CA) Le Docteur David Paton a résumé le projet en cours de négociation avec la CE. L action de coordination des laboratoires pour la fièvre aphteuse et la peste porcine classique est un programme visant à apporter un appui aux Laboratoires de référence pour l examen, la synthèse et l amélioration des relations de travail entre laboratoires et avec les instances extérieures et les parties prenantes. L OIE et la FAO (Commission européenne de lutte contre la fièvre aphteuse) sont partenaires et sont membres du Comité de pilotage. La CA finance divers ateliers et apporte un concours supplémentaires aux réunions déjà prévues ou programmées. Le programme de travail (Work package) (WP) 4 est axé sur les réserves de vaccins. Chaque WP comporte une phase d'information, une phase stratégique, une phase d action et une phase de pérennisation. Le projet devrait être lancé en 2005 et durer 3 ans. Une différence avec le Groupe ad hoc de l OIE tient au fait que la fièvre aphteuse et la peste porcine classique seront traitées dans le cadre de réunions de surveillance. Le WP2 porte sur la surveillance mondiale, les responsables étant le Laboratoire mondial de référence pour la fièvre aphteuse et l Agence des laboratoires vétérinaires (VLA) Weybridge, Royaume-Uni, pour la peste porcine classique. Parmi les participants au réseau figureront des laboratoires qui ne sont pas des Laboratoires de référence de l OIE, et des laboratoires non européens interviendront afin de collecter et mettre au point des informations à l'échelle mondiale. Les principaux modes de collecte des données seront des questionnaires et des visites, ainsi que des ateliers. Il a été admis que les ressources de l action de coordination pourraient accroître l efficacité des délibérations du Groupe ad hoc en augmentant le nombre d experts participant aux réunions 9. Suivi Après la réunion, les membres du Groupe ont échangé des points de vue par voie électronique et proposé un projet de chapitre portant sur les «Lignes directrices pour les normes internationales applicables aux banques de vaccins». Ce chapitre est à inclure dans le Manuel terrestre. Le projet d annexe est présenté à l Annexe III. Le Groupe a également proposé un projet d ajout à la section C du chapitre sur la fièvre aphteuse du Manuel terrestre. Ce projet figure dans l Annexe IV. /Annexes 8 Groupe ad hoc sur les banques d antigènes et de vaccins, juin 2004

9 Annexe I GROUPE AD HOC DE L OIE SUR LES BANQUES D ANTIGÈNES ET DE VACCINS DE LA FIÈVRE APHTEUSE Paris, juin 2004 Ordre du jour 1. Contexte 2. Examen du mandat 3. Plan de travail 4. Lignes directrices pour les Normes internationales applicables aux banques de vaccins (ToR 1) 5. Refonte de la Section C : banques de vaccins et d antigènes (ToR 2) du chapitre sur la fièvre aphteuse du Manuel terrestre de l OIE 6. Harmonisation de la caractérisation des souches virales et autres informations nécessaires pour l identification et la sélection des antigènes à inclure dans les banques de vaccins et d'antigènes contre la fièvre aphteuse (ToR 3) 7. Devenir et fonctionnement d un éventuel réseau de banques de vaccins (ToR 4) 8. Travail en réseau des Laboratoires de référence régionaux et internationaux de l OIE et de la FAO (ToR 5) 9. Suivi Groupe ad hoc sur les banques d antigènes et de vaccins, juin

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11 Annexe II GROUPE AD HOC DE L OIE SUR LES BANQUES D ANTIGÈNES ET DE VACCINS DE LA FIÈVRE APHTEUSE Paris, juin 2004 Liste des participants MEMBRES Dr Ingrid Bergmann Centro Panamericano de Fiebre Aftosa, OPS/OMS, Caixa Postal 589 CEP: Rio de Janiero BRÉSIL Tél : (55.21) Fax : (55.21) ibergman@panaftosa.ops-oms.org Dr Kris De Clercq Department of Virology Section Epizootic Diseases CODA-CERVA-VAR Groeselenberg 99 B-1180 Ukkel BELGIQUE Tél : (32 2) Fax : (32 2) kris.de.clercq@var.fgov.be Dr Thomas S. McKenna Laboratory Chief Foreign Animal Disease Diagnostic Laboratory (FADDL) USDA/APHIS P.O. Box 848 New York ÉTATS-UNIS D AMÉRIQUE Tél : (1.631) Fax : (1.631) thomas.s.mckenna@aphis.usda.gov Dr Keith Sumption Secretary of the European Commission for the Control of Foot and Mouth Disease FAO Via delle Terme di Caracalla Rome ITALIE Tél : (39) Fax : (39) keith.sumption@fao.org Dr Eduardo L. Palma Coordinador Red Interinstitucional de Investigación y Desarrollo en Fiebre Aftosa Santa Fé Buenos Aires ARGENTINE Tél : (54.11) Mobile : (54.11) epalma@fibertel.com.ar Dr David Paton Pirbright Laboratory Institute for Animal Health Ash Road, Woking, Surrey GU24 0NF ROYAUME-UNI Tél : ( ) Fax : ( ) david.paton@bbsrc.ac.uk Dr Paul Barnett Pirbright Laboratory Institute for Animal Health Ash Road, Woking, Surrey GU24 0NF ROYAUME-UNI Tél : ( ) Fax : ( ) paul.barnett@bbsrc.ac.uk BUREAU CENTRAL DE L OIE Dr Bernard Vallat Directeur général 12 rue de Prony Paris FRANCE Tél : 33 - (0) Fax : 33 - (0) oie@oie.int Dr Alejandro Schudel Chef du Service scientifique et technique a.schudel@oie.int Dr Dewan Sibartie Adjoint au Chef du Service scientifique et technique d.sibartie@oie.int Groupe ad hoc sur les banques d antigènes et de vaccins, juin

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13 Annexe III LIGNES DIRECTRICES POUR LES NORMES INTERNATIONALES APPLICABLES AUX BANQUES DE VACCINS Introduction La vaccination d urgence est l une des diverses mesures susceptibles d être mises en œuvre pour maîtriser des foyers de maladie puisqu elle complète utilement l application des mesures zoosanitaires essentielles. Celles-ci comprennent le diagnostic rapide, la recherche de l origine de l infection, le contrôle des déplacements et la désinfection, et éventuellement l abattage des animaux infectés et des animaux ayant été au contact de ces derniers. Les expressions vaccin d urgence et vaccination d urgence peuvent avoir différentes connotations mais elles sont généralement utilisées pour faire la distinction entre la vaccination systématique, la vaccination prophylactique (préventive) et la vaccination d urgence, cette dernière étant une mesure immédiate mise en œuvre en cas d apparition d un foyer de maladie. La vaccination d urgence peut être pratiquée dans différentes circonstances et de différentes façons, notamment : a) Pour lutter contre un foyer de maladie apparu dans un pays qui est normalement indemne de cette maladie et qui normalement ne pratique pas la vaccination contre celle-ci. Elle peut être effectuée en tant que Vaccination en anneau ou en tant que Vaccination en barrière (en écran de protection), en dehors ou autour d un foyer de la maladie pour empêcher sa propagation vers l extérieur. b) Pour lutter contre un foyer de maladie dans un pays ou une région voisins quand une Vaccination en barrière peut être réalisée le long de la frontière dans le pays ou la région exposé (e). c) En tant que mesure s inscrivant dans le cadre d une politique d abattage sanitaire, pour lutter contre un foyer de maladie, quand la population animale, à la fois dans la zone périfocale et au sein de la zone de protection délimitée par les foyers, est soumise d urgence à une «vaccination de suppression» ou à une «Vaccination d étouffement de l expansion virale» (qui inclut la vaccination en anneau). Celle-ci est une forme de vaccination suivie par l abattage des animaux vaccinés. d) Pour lutter contre un foyer de maladie dans un pays qui normalement ne vaccine pas mais où une vaccination d urgence est effectuée pour renforcer l immunité existante. e) Pour lutter contre un foyer de maladie dans un pays qui normalement pratique une vaccination préventive mais où le (les) vaccin (s) utilisé (s) ne confère (nt) pas une protection contre la souche responsable du foyer. Parmi les critères qui conditionnent le succès de la vaccination d'urgence figurent l accès rapide au (x) vaccin (s) qui (i) contiennent une (des) souche (s) virale (s) présentant une homologie antigénique suffisante avec la (les) souche (s) à l origine du foyer (ii) correspondent au type de formulation vaccinale requis (iii) sont d une innocuité et d une efficacité acceptables (iv) ont une disponibilité adéquate, tant en termes de quantité que d'instantanéité de l'approvisionnement et (v) répondent aux impératifs de coût. Les vaccins antiaphteux sont la meilleure illustration de la nécessité évidente de posséder des réserves stratégiques ou des banques de produits aussi précieux. Les vaccins antiaphteux sont spécifiés dans les plans d intervention d urgence en cas de foyer de fièvre aphteuse et ont conduit à un nombre accru de créations de réserves nationales et internationales de vaccins antiaphteux utilisables dans le monde entier (1), en fournissant l assurance que le vaccin serait facilement accessible et mis à la disposition du pays qui en a besoin. Les vaccins antiaphteux d urgence sont normalement formulés pour contenir des concentrations d antigènes supérieures à celles qui sont ordinairement incorporées dans les vaccins conventionnels, l objectif étant d assurer une meilleure efficacité en créant une couverture immunitaire plus large et plus rapide que ses homologues conventionnels. Toutefois, les vaccins conventionnels peuvent être utilisés en situation d urgence, en particulier quand le vaccin composé de souches appropriées est immédiatement disponible. Le concept de banques de vaccins, qui trouve une illustration dans la fièvre aphteuse, et l accroissement exponentiel du recours à ces banques montrent qu elles sont un outil très pratique qui complète les autres mesures de contrôle et qui pourrait utilement être adopté pour un certain nombre d autres maladies telles que la fièvre catarrhale du mouton, la peste porcine classique et l influenza aviaire. Groupe ad hoc sur les banques d antigènes et de vaccins, juin

14 Définition d une banque de vaccins Les réserves stratégiques, plus communément appelées banques, sont de deux types. Elles peuvent détenir le produit fini, un vaccin formulé prêt à l emploi et/ou stocker principalement l antigène qui entre dans la composition du vaccin pendant un temps illimité en vue de sa formulation ultérieure en vaccin au moment voulu. Cette dernière solution a été plus communément adoptée pour la fièvre aphteuse en raison de ses avantages économiques, en particulier parce qu elle évite de remplacer constamment les vaccins dont la date d expiration a été dépassée. Les deux types de réserve stratégique, à savoir la constitution de stocks d antigènes et les vaccins prêts à l emploi, seront appelés Banques de vaccins dans le présent chapitre. Types de banques de vaccins Un pays peut posséder sa propre banque nationale et/ou faire partie d un groupe de pays qui ont des droits leur permettant de puiser dans une banque commune, comme c est le cas pour les Banques de vaccins antiaphteux de l Amérique du Nord ou de l Union européenne. Ces consortiums peuvent faire partie d une même région géographique ou avoir un statut sanitaire et une approche de contrôle similaires. La banque peut être conservée sur le territoire d un ou plusieurs de ses membres ou être aux mains du fabricant ; si elle se présente sous forme d antigènes, ceux-ci seront formulés en vue de leur utilisation par le fabricant ou dans un site prévu à cet effet et maintenu par les membres de la banque. Cependant, dans ce dernier cas, les demandes accrues formulées ces dernières années par les autorités chargées des licences en faveur de l harmonisation des normes applicables aux sites de fabrication indépendants avec celles du secteur commercial, rend cette option moins attrayante. Le site où sont entreposés les antigènes est d une importance cruciale puisque la nécessité de formuler un vaccin peut impliquer que l antigène soit réexpédié au fabricant d origine, ce qui entraîne un retard dans l approvisionnement. Même si les antigènes sont détenus par le secteur commercial, une demande d approvisionnement en vaccin d urgence peut être satisfaite avec retard si le fabricant est en phase de production ; quand bien même le site serait en mesure de répondre à une demande, le délai nécessaire à la production du vaccin est au mieux de 48 à 72 heures. Ces retards dans la production et l'expédition du vaccin d'urgence destiné à maîtriser un foyer conduisent inévitablement à une propagation plus étendue de la maladie et à des difficultés accrues concernant son contrôle. Un vaccin formulé permettrait bien évidemment un accès immédiat. Cela étant, outre le gaspillage et l aspect désavantageux sur le plan économique résultant du remplacement constant du vaccin, il se peut que le vaccin ne contienne pas toujours la souche la mieux adaptée pour faire face à un foyer. Le partage d une Banque a des avantages économiques évidents, mais il permet aussi de stocker davantage de doses et un plus grand nombre de souches vaccinales en fonction de la maladie ; de plus, il peut atténuer le problème posé par la décision d'introduire des souches vaccinales à spectre étroit. La collaboration entre banques de vaccins serait aussi un moyen économique d augmenter les disponibilités pour faire face à une vaccination d urgence. Il conviendrait alors de s assurer que les Banques qui collaborent ont appliqué les mêmes normes, que les droits de tirage ont été clairement définis et qu un contact régulier a été maintenu entre les Banques pour confirmer l'innocuité, l'efficacité et la disponibilité des vaccins. Sélection des vaccins destinés à une banque Selon la maladie et les exigences probables d un plan d urgence, un éventail de souches vaccinales peut être requis. Les autorités chargées du contrôle des maladies, en consultation avec les responsables de la Banque de vaccin, doivent décider des souches qu il convient de détenir et des modalités de leur stockage (en tant qu antigène distinct en vue d une formulation ultérieure ou en tant que formulation prête à l emploi). L'intérêt présenté par toute banque dépend en très grande partie de l adéquation de ses stocks à l'application sur le terrain, en particulier pour les maladies qui sont déterminées par plusieurs sérotypes et qui sont caractérisées par une plus grande variation des souches. Le risque qu un foyer ne soit pas correctement couvert par un vaccin stocké dans une banque doit être atténué par la surveillance continue de la situation mondiale de la maladie et par la reconnaissance de la nécessité éventuelle d inclure d autres souches vaccinales dans le portefeuille de la Banque ou, au cas où aucune souche convenable ne serait disponible, de les développer rapidement en vue d'une intégration ultérieure. Le monde en tant que communauté interdépendante où se produisent des déplacements rapides et massifs de personnes, d animaux et de produits d origine animale et la prise de conscience accrue de la possibilité d une introduction délibérée de maladie par le biais du bioterrorisme augmentent le risque d'incursion et compliquent la prédiction d une menace spécifique. Pour améliorer le processus de sélection des vaccins, il convient d encourager l échange d informations et le renforcement de la coopération et de la collaboration entre les différents laboratoires internationaux, régionaux et nationaux, les fabricants de vaccins et les responsables des banques d antigènes et de 14 Groupe ad hoc sur les banques d antigènes et de vaccins, juin 2004

15 vaccins. Des études sur l analyse du risque doivent être réalisées pour classer les souches vaccinales à stocker selon un ordre de priorité défini comme élevé, moyen et faible. Une relation étroite avec les laboratoires de référence nationaux et internationaux est donc recommandée puisque certains laboratoires formulent déjà des recommandations périodiques concernant les souches qui doivent être intégrées dans les banques de vaccins contre la fièvre aphteuse. Dans le contexte de la menace bioterroriste, les autorités chargées du contrôle des maladies peuvent juger pertinent de limiter l accès aux informations relatives au stockage de réserves d antigènes et/ou de vaccins. Quantité de vaccin requise dans une banque La détermination du nombre de doses de vaccin requises est une décision complexe et délicate, qui peut englober les questions liées aux sérotypes, aux souches, à l utilisation de vaccis mono ou polyvalents et au type de formulation. Les facteurs qui influent sur la décision sont notamment le type de maladie, les différentes circonstances et les modalités de la mise en œuvre d une vaccination d urgence (points a) à e) développés dans l introduction), le nombre, l espèce et la localisation des animaux qui doivent être protégés, les aspects géographiques, la connaissance de la situation épidémiologique globale actuelle et prévue et l analyse des risques d introduction et de propagation de maladie, ainsi que les études sur le rapport coût-bénéfice. Pour ce qui est de l approvisionnement en vaccins d'urgence, les décisions portant sur la quantité de produit impliquent inévitablement un arbitrage entre le coût d achat et le nombre probable de doses nécessaires. La détermination des besoins mimimums en vaccin peut donc reposer sur le nombre de doses qui pourraient, en pratique, être distribuées et administrées au cours de la première semaine de vaccination, en tablant sur l'obtention ultérieure de doses supplémentaires auprès d autres Banques ou de sources commerciales. Ainsi, doses bovines contenant différentes souches de vaccin contre la fièvre aphteuse ont été systématiquement conservées par la Banque internationale de vaccins (BIV) et les droits de tirage entre ses pays membres allait de à doses bovines. Néanmoins, ces stocks seraient rapidement épuisés s ils devaient être utilisés dans une zone à forte densité d'animaux d'élevage. Acquisition de vaccins par une Banque Selon le type de Banque de vaccins constituée et la maladie visée, l acquisition des vaccins ou antigènes appropriés dépendra de leur disponibilité dans le secteur commercial, de leur obtention auprès d institutions gouvernementales ou de leur production en interne. Les problèmes réglementaires qui pèsent sur les médicaments vétérinaires existants ou potentiels et la nécessité d une autorisation de mise sur le marché peuvent inciter une Banque à acquérir ou conserver ses vaccins/antigènes auprès et/ou chez un fabricant dûment agréé qui répond aux normes requises, nationales ou internationales, relatives aux Bons procédés de fabrication. L'illustration en est fournie par les banques de vaccins contre la fièvre aphteuse qui, ces dernières années, ont préféré acheter et détenir des antigènes/vaccins au sein du secteur commercial et éviter ainsi les dépenses et les difficultés liées à l entretien d un site agréé qui respecte les bons procédés de fabrication pour la formulation en cas d urgence. Les autorités chargées du contrôle des maladies doivent envisager la possibilité de lancer un appel d offres quand les antigènes/vaccin peuvent être obtenus auprès de plusieurs fournisseurs, en particulier quand les aspects réglementaires revêtent une importance capitale, et elles peuvent souhaiter prendre l avis des autorités compétentes en matière de licences concernant les normes requises. L appel d offres peut alors assurer non seulement un prix compétitif mais aussi un produit de médecine vétérinaire fabriqué avec un niveau acceptable de qualité. Il est également impératif d identifier les fournisseurs qui sont en mesure de produire les vaccins/antigènes et les quantités de doses voulus dans un laps de temps défini et qui répondent aux tests de conformité nécessaires ou obligatoires tels que les tests d innocuité et d efficacité. Quand il est nécessaire de détenir les antigènes/vaccins dans des lieux autre que le site principal de fabrication, les autorités chargées du contrôle des maladies peuvent envisager de ne les accepter qu après avoir obtenu la preuve que les procédures qu ils appliquent en matière de tests, notamment d innocuité et/ou d efficacité répondent aux exigences. À l inverse, si l antigène/vaccin doit être placé dans la banque avant l achèvement de tout test d approbation, il doit alors être stocké et étiqueté en tant que matériel mis en quarantaine jusqu à ce que les tests démontrent le respect absolu des exigences des banques de vaccins. Normes réglementaires innocuité, efficacité et qualité Les exigences réglementaires s appliquant à un produit de médecine vétérinaire doivent être prises en compte par tout pays souhaitant obtenir l autorisation voulue pour pouvoir utiliser un vaccin d'urgence en cas d apparition d un foyer. Ainsi, tous les produits de médecine vétérinaire qui sont mis sur le marché dans l Union européenne (UE) doivent bénéficier d'une autorisation de mise sur le marché et l'ue dicte les conditions relatives à ces autorisations. L UE a également mis en place des dispositions d urgence visées par les Articles 7 et 8 permettant la mise en circulation d un vaccin sans autorisation dans un pays en ayant besoin. Toutefois, la récente Directive 2003/85/CE relative à la politique Groupe ad hoc sur les banques d antigènes et de vaccins, juin

16 actuelle et future de contrôle de la fièvre aphteuse met davantage l accent sur l utilisation des vaccins dans le cadre d une politique de vaccination protectrice. De ce fait, la mise sur le marché d un produit autorisé est encore plus importante, en particulier quand les animaux sont destinés à entrer dans la chaîne alimentaire et nécessitent l intervention des agences responsables de la santé humaine. Par conséquent, la qualité, l innocuité et l efficacité sont des aspects très importants qui varieront en fonction de la maladie. Les exigences en matière de tests, notamment pour l évaluation de l efficacité et de l innocuité, seront stipulées dans les monographies de la pharmacopée ou dans les lignes directrices de l OIE, mais d autres directives peuvent inclure des tests spécifiques ou généraux visant à démontrer l absence d agents étrangers ou porter sur le risque potentiel de transmission d une encéphalopathie spongiforme transmissible. Tout adjuvant ou principe actif doté d une action pharmacologique utilisé dans une formulation doit également répondre aux exigences des lignes directrices pertinentes concernant, en particulier, la présence éventuelle de résidus dans les produits issus d espèces animales destinés à la consommation. Il est également important, notamment dans le cas de la fièvre aphteuse, de différencier les animaux qui ont été vaccinés de ceux qui ont guéri d une infection ou qui ont contracté une infection infraclinique à la suite d une vaccination. La détection des anticorps dirigés contre les protéines non structurales (NSP) tels que les anticorps 3ABC du virus aphteux est une méthode sensible et spécifique permettant de faire la distinction entre l infection et la vaccination. Cette distinction repose sur des méthodes de fabrication permettant une réduction de la quantité de NSP de telle sorte que ces protéines n induiront pas de séroconversion détectable à la suite d une vaccination ; ainsi, la pureté du vaccin est un aspect important. Stockage des vaccins/antigènes dans une Banque Il est important que les zones de stockage des antigènes/vaccins d urgence soient convenablement choisies dans le contexte des normes requises au niveau national ou admises à l échelle internationale en matière de Bons procédés de fabrication. Cette condition est généralement satisfaite quand une Banque est conservée dans une usine de vaccins autorisée et systématiquement inspectée. Par contre, quand il est nécessaire que la banque soit située hors ou à distance d un site désigné de formulation des vaccins, les aspects réglementaires peuvent une fois de plus revêtir une importance capitale et les Autorités chargées du contrôle des maladies peuvent souhaiter prendre l avis des autorités compétentes en matière de licences concernant les normes à respecter. Le stockage approprié des antigènes/vaccins dans une réserve d urgence sera largement conditionné par la maladie visée. L antigène peut être un virus tué ou inactivé chimiquement, comme c est le cas de celui utilisé dans les vaccins antiaphteux, ou il peut s agir d un vaccin à virus atténué dont un exemple est fourni par les vaccins contre la fièvre catarrhale du mouton. Les antigènes eux-mêmes peuvent être concentrés et conservés à très basses températures, sur de l azote liquide par exemple, ou être lyophilisés quand les basses températures ne sont pas un impératif. Quelle que soit la méthode de stockage, il est d'une importance capitale qu'ils soient conservés de façon optimale et régulièrement surveillés afin d avoir l assurance qu ils seront efficaces au moment où ils seront requis. Les responsables des Banques de vaccins doivent donc veiller à ce que les dispositions nécessaires au contrôle régulier de leurs réserves soient prises et, au besoin, à mettre en place, à des intervalles appropriés, des batteries de tests propres à assurer l'intégrité de la composante antigénique ou l'efficacité acceptable du produit final. Ainsi, un contrôle de la température de stockage est normalement effectué et enregistré 24 heures sur 24 dans les banques de vaccins de la fièvre aphteuse, de même qu une inspection périodique des bouteilles contenant l antigène est effectuée pour rechercher la présence de fissures ou de fuites. La nécessité de tester systématiquement la stabilité des stocks est évidente ; par conséquent, les dépositaires d antigènes/vaccins doivent inclure à cet effet un certain nombre de petits échantillons représentatifs du stock. On sait depuis un certain temps que le stockage de vaccins, tels que ceux destinés à lutter contre la fièvre aphteuse, à des températures inférieures au point de congélation (-20 C et -70 C) nuit à leur efficacité. Toutefois, des recherches récentes portant sur la prolongation du temps de stockage du vaccin antiaphteux totalement formulé grâce à une nouvelle méthode de formulation basée sur la stratification des divers constituants du vaccin et le stockage à très basses températures a remporté un certain succès (2). Cette approche offre de nombreux autres avantages par rapport aux stratégies de stockage existantes et pourrait s appliquer à d'autres maladies pour lesquelles serait créée une Banque de vaccins. 16 Groupe ad hoc sur les banques d antigènes et de vaccins, juin 2004

17 Références 1 Forman A.J. & Garland A.J.M. (2002). Foot and mouth disease: the future of vaccine banks. Rev. sci. tech. Off. Int. Epiz., 21, Barnett P.-V., Statham R.-J. (2002). Stratified and cryogenically stored (SACS) vaccines, a new concept in emergency foot-and-mouth disease vaccine formulation and storage. Vaccine, 20, Groupe ad hoc sur les banques d antigènes et de vaccins, juin

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19 Annexe IV Ajout d une Section (C6) au chapitre du Manuel terrestre, 5 ème Édition, 2004 C. CONDITIONS REQUISES POUR LES VACCINS ET LES PRODUITS BIOLOGIQUES DESTINÉS AU DIAGNOSTIC En général, le contrôle de la fièvre aphteuse est une responsabilité nationale et, dans de nombreux pays, le vaccin ne peut être utilisé qu une fois autorisé. Les Lignes directrices pour la production des vaccins à usage vétérinaire figurent dans le Chapitre I.1.7. «Procédés de production des vaccins à usage vétérinaire». Les lignes directrices présentées dans le présent document et dans le chapitre I.1.7 visent à fournir des principes généraux et peuvent être complétées par des dispositions nationales et régionales. Il est nécessaire d utiliser des souches virulentes du virus aphteux pour produire le vaccin contre la maladie ; par conséquent, le site de production du vaccin contre la fièvre aphteuse doit fonctionner en respectant les procédures et les usages appropriés en matière de biosécurité. L unité de confinement biologique doit répondre aux conditions requises pour les agents pathogènes de niveau 4, comme indiqué dans l'annexe I du chapitre I.1.6 du Manuel terrestre. La vaccination systématique contre la fièvre aphteuse est pratiquée dans nombre de pays où la maladie est endémique. En revanche, certains pays indemnes de la maladie n ont jamais vacciné leurs cheptels et ont préféré s en tenir au contrôle strict des déplacements et à l abattage des animaux infectés et des animaux ayant été au contact de ces derniers lors de l apparition de foyers. Cela étant, de nombreux pays indemnes de la maladie continuent d opter pour la vaccination et possèdent leurs propres réserves stratégiques de préparations hautement concentrées à base de virus inactivé. Ces réserves d antigènes offrent la possibilité de fournir au pied levé, dans une situation d urgence, un vaccin formulé (17). Les vaccins contre la fièvre aphteuse sont des préparations virales inactivées provenant de cultures sur cellules qui ont été mélangées à un adjuvant adéquat. Dans le cas des vaccins destinés à être utilisés chez les porcs, on privilégie les adjuvants huileux. Compte tenu de la présence de multiples sérotypes du virus, de nombreux vaccins antiaphteux sont polyvalents et la préparation des vaccins à partir de deux ou plusieurs souches virales différentes est une pratique courante. Dans les régions où la persistance de la maladie est assurée par les buffles vivant en liberté, il est nécessaire d inclure plus d un virus par sérotype pour assurer une large couverture antigénique contre les virus circulants. 1. Gestion de la semence a) Caractéristiques de la semence Dans l idéal, la sélection des virus de semence doit reposer sur la facilité de croissance en culture cellulaire, le rendement viral, la stabilité et le large spectre antigénique (37). Les souches destinées à la production doivent être caractérisées et distribuées par les laboratoires officiels de contrôle ; elles doivent être sélectionnées en fonction de l importance épidémiologique de chaque variant. b) Méthode de culture De nombreux fabricants de vaccins antiaphteux obtiennent leurs souches vaccinales à partir d isolats locaux prélevés sur le terrain et, pour celles mises en culture cellulaire, ils les adaptent à la croissance en suspension ou sur cellules en monocouches par passages successifs. Afin de s affranchir du risque de contamination par des virus contenant des lipides, il est recommandé que ces souches prélevées sur le terrain soient soumises à un traitement par solvant organique avant ou pendant l adaptation. Il est préférable de restreindre autant que possible le nombre de passages en culture cellulaire compte tenu de la mise en évidence d'un glissement antigénique du virus aphteux pendant la mise en oeuvre de cette technique. Groupe ad hoc sur les banques d antigènes et de vaccins, juin

20 c) Validation en tant que vaccin Il convient de caractériser les virus de semence sur le plan antigénique et de démontrer qu ils sont indemnes de tous les agents étrangers énumérés par les autorités compétentes en matière de licences, afin d établir leur homologie avec les isolats candidats originaux, leur pureté et leur efficacité contre les souches circulantes pour lesquelles ils ont été développés. Différentes méthodes sont souvent mises en oeuvre à cet effet, mais pour établir l applicabilité aux souches isolées sur le terrain, on utilise souvent un test de neutralisation virale. Les virus de semence peuvent être stockés à 20 C s ils sont glycérinés ou à une température plus basse (par ex., 70 C) s ils ne le sont pas. On peut multiplier le nombre de souches de travail en procédant à un ou quelques passages à partir des souches mères ; les souches de travail peuvent être utilisées pour infecter la culture cellulaire finale au rythme approximatif d 1 UFP (unité formant plaques) pour 100 cellules. 2. Méthode de fabrication Le virus aphteux est généralement produit par des systèmes de culture de cellules en suspension à grande échelle, dans des conditions d'asepsie. Il est essentiel que toutes les canalisations et tous les récipients soient minutieusement stérilisés pour garantir qu aucune zone du système n héberge des microorganismes. Outre les considérations générales concernant la stérilité, il est important de noter que le virus peut être attaqué par des enzymes protéolytiques telles que celles produites par des microorganismes (13). Le contrôle du ph et de la température est également essentiel puisque le virus est thermolabile et acidolabile (12). La température optimale pour la croissance et l inactivation des virus qui, normalement, se situe respectivement autour de 37 C et de 26 C, doit être rigoureusement contrôlée. Aux autres stades de la fabrication, la température doit être abaissée à 4 6 C. Le ph du virus doit être maintenu autour de 7,6, et ne doit jamais être inférieur à 7,0. Une souche appropriée du virus est utilisée pour infecter une suspension de lignée de cellules transformées, telles que les BHK. Il faut prouver que ces cultures cellulaires sont indemnes de microorganismes contaminants. La conservation des stocks de cellules BHK sur de l azote liquide et leur réactivation selon les besoins est une pratique courante. Lors de leur réactivation, les cellules sont multipliées sur un milieu nutritif jusqu à obtenir un volume et une densité cellulaire permettant l ensemencement de la culture principale. À titre indicatif, la culture principale est ensemencée pour donner une densité initiale de 0,2 0,5 x 10 6 cellules/ml, qui peut être multipliée pour atteindre 2 3 x 10 6 cellules/ml, avant d être infectée par le virus. Quand le virus a atteint son titre maximal, qui est diversement déterminé par un test d infectivité, une épreuve de fixation du complément ou d autres tests, la culture est décantée et filtrée, souvent par centrifugation. Le virus est ensuite inactivé par addition d éthylène-imine (EI), généralement sous la forme d éthylène-imine binaire (BEI). Ce composé est le plus souvent obtenu par dissolution de 0,1 M de bromhydate de 2-bromo-éthylamine dans une solution d hydroxyde de sodium 0,2 N et par incubation à 37 C pendant 1 heure (4, 5). Le BEI constitué est ensuite ajouté à une suspension virale maintenue à 26 C, pour donner une concentration finale de 3 mm. L inactivation dure généralement 24 heures ; la suspension virale est ensuite soumise pendant 24 heures à l action d une deuxième dose de BEI. Après l inactivation, tout BEI résiduel peut être neutralisé en ajoutant une solution de thiosulfate de sodium à une concentration finale de 2 %. Afin de réduire la probabilité que le virus vivant n'entre pas en contact avec l EI lors de la deuxième application, il est essentiel de transférer immédiatement le contenu du récipient dans un deuxième récipient stérile dans lequel l inactivation est totale 48 heures plus tard. Le virus inactivé peut être concentré par ultrafiltration, précipitine de polyéthylène glycol ou adsorption d oxyde de polyéthylène (1, 43). Ces antigènes concentrés peuvent être conservés à 70 C ou à des températures inférieures pendant des années, si nécessaire, et transformés en vaccin au moment voulu par dilution dans un tampon adéquat et addition d adjuvants (15). Les vaccins conventionnels contre la fièvre aphteuse sont généralement formulés selon un ou deux modes. Le vaccin le plus couramment utilisé pour les bovins est préparé en adsorbant le virus sur du gel d hydroxyde d aluminium, qui est l un des adjuvants entrant dans la composition du mélange final. Parmi les autres éléments du mélange final figurent l antimousse, le rouge de phénol (si son utilisation est autorisée par le pays qui a besoin du vaccin), l hydrolysat de lactalbumine, le bouillon tryptose phosphate, des antibiotiques, des acides aminés, des vitamines et des sels tampons. Un deuxième adjuvant, la saponine, extraite d un arbre d Amérique Latine Quillaja saponaria mollina (bois de Panama), est également incorporé, de même qu un conservateur (mercurothiolate/chloroforme). 20 Groupe ad hoc sur les banques d antigènes et de vaccins, juin 2004