Résultats finaux de l étude FFCD 1404 REGOLD. Intervenant : Thomas APARICIO, gastro-entérologue, Hôpital Saint Louis, Paris

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1 Résultats finaux de l étude FFCD 1404 REGOLD Intervenant : Thomas APARICIO, gastro-entérologue, Hôpital Saint Louis, Paris

2 Résultats finaux d une étude de phase II évaluant l efficacité et la tolérance du régorafénib chez les patients >70 ans atteints d un adénocarcinome colorectal métastatique FFCD REGOLD T. Aparicio ; A. Darut-Jouve ; F. Khemissa Akouz ; C. Montérymard ; P. Artru ; L. Cany ; O. Romano ; B. Valenza ; C. Le Foll ; C. Delbaldo ; C. Falandry ; M. Duluc ; Y. Rinaldi ; J.L. Legoux ; M. Ben Abdelghani ; E. Assenat ; M. Dhooge ; D. Smith ; G. Des Guetz ; F. Pamoukdjian ; C. Lepage Conflits d intérêt TA : Bayer, Roche, Amgen, Servier, BMS thomas.aparicio@aphp.fr

3 Rationnel Le traitement par régorafénib augmente significativement la survie globale chez les patients avec un CCRM qui ont reçu préalablement tous les traitements autorisés. Aucune étude prospective spécifique aux patients âgés n a évalué la tolérance et l efficacité du régorafénib. Résultats de l étude d enregistrement (GrotheyA, Lancet 2013) Régorafénib vs placebo aprèséchec des traitements autorisés Age médian : 61 ans Amélioration de la SG et SSP avec le régorafénib comparé au placebo moins importante chez les patients >65 ans SSP médiane : 1,9 mois SG médiane : 6,4 mois

4 Méthodes Cancer colorectal métastatique Maladie mesurable selon RECIST v1.1 Age > 70 ans ECOG < 1 Espérance de vie > à 3 mois Bilan biologique adéquat Critères d inclusion Patient en échec (progression ou toxicité inacceptable) de chimiothérapie à base de 5FU, anti-vegf et par anti-egfr (si patient RAS non muté) Questionnaire gériatrique «patient» et «équipe» complétés Consentement éclairé signé

5 Traitement concomitant par un inhibiteur ou un inducteur de CYP3A4 ou un inhibiteur d UGT1A9 Incapacité à avaler les comprimés (comprimés écrasés non autorisés) Traitement antérieur par régorafénib ou autre inhibiteur de multikinase Traitement anticancéreux systémique pendant la durée de l étude et dans les 4 semaine précédant le début du traitement Toxicité > grade 1 non résolue, attribué à un traitement antérieur Métastase cérébrale connue ou suspectée Autre cancer dans les 5 ans précédant l inclusion, excepté : in situ du col utérin, cutané non mélanome et superficiel de vessie traités de façon curative Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement ; plaie non cicatrisée, ulcère ou fracture osseuse Hémorragie de grade > 3 dans les 4 semaines avant le début du traitement Insuffisance cardiaque >2, angor instable ou apparu <3 mois, infarctus du myocarde <6 mois, HTA non contrôlée, accident thromboembolique artériel ou veineux <6 mois Cirrhose, fibrose pulmonaire symptomatique Protéinurie > grade 3 Malabsorption digestive Critères de non inclusion

6 Schéma de l étude Etude de phase II monobras multicentrique Régorafénib à la dose de l AMM (160 mg/j, 3 semaines/4) Carnet de compliance complété par le patient pour chaque consultation INCLUSION Regorafenib 21 jours Repos 7 jours 7 j J1 J21 J28 M2 M4 3 sem Bilan morphologique TDM-TAP (ou IRM + TDM T) + Questionnaires gériatriques toutes les 8 semaines (même en cas de report(s) de cure) 14 jours Bilan clinique, biologique Questionnaire gériatrique

7 Adaptation des doses Evaluer les toxicités selon le bilan biologique de J14 et J28, adaptation en fonction des toxicités observées Modifications de posologie par palier de 40 mg (1 comprimé) : Dose quotidienne minimale = 80 mg (2 comprimés) Dose quotidienne maximale = 160 mg (4 comprimés) Ré-augmentation possible en cas de récupération complète de l effet secondaire après diminution de dose

8 Objectifs Objectif principal Taux de contrôle tumoral 2 mois après le début de traitement par régorafénib Survie globale Survie sans progression Objectifs secondaires Taux de réponse objective (meilleure réponse sous traitement) Temps jusqu à dégradation de l autonomie Temps jusqu à dégradation de la QdV Paramètres gériatriques pronostiques Tolérance (NCI-CTC AE v4.0)

9 Hypothèses et calcul d effectif H 0 : taux de contrôle tumoral à 2 mois après le début du traitement <25% est insuffisant H 1 : taux de contrôle tumoral à 2 mois après le début du traitement >25% est considéré comme suffisant. Un taux de 47% est espéré Effectif calculé n=42 patients : avec un risque unilatéral α de 5% et une puissance de 90%

10 Résultats Caractéristiques des patients Age médian (extrêmes) Age >80 ans Genre : homme femme ECOG : Score de Köhne : bas intermédiaire élevé n (70-91) 15 (35,7%) (66,7%) 14 (33,3%) (38,1%) 25 (59,5%) 1 (2,4%) (35,7%) 23 (54,8%) 4 (9,5%) 43 patients inclus de janvier 2016 à avril 2017 Dans 25 centres 1 patient exclu car aucun traitement protocolaire reçu ACE : <5N <5N - <50N >50N (33,3%) 19 (45,2%) 9 (21,5%) Délai entre le diagnostic des métastases et l'inclusion mois (4-107) primitif : côlon droit côlon gauche rectum Résection du primitif : oui non (29,2%) 9 (22,0%) 20 (48,8%) (85,7%) 6 (14,3%) RAS sauvage BRAF sauvage (40,0%) 33 (100%) Nb de ligne de préalable 42 3 (0-8) Traitement préalable : Irinotécan Oxaliplatine Bévacizumab ou aflibercept Cétuximab ou panitumumab (92,9%) 29 (69,0%) 35 (83.3%) 17 (40,5%)

11 Résultats des questionnaires n Consultation d oncogériatrie : non (78,6%) Hospitalisationdans les 12 derniers mois (32,5%) Evaluation gériatrique Charlson* : Echec station unipodale Chute <6 mois (92,1%) 1 (2,6%) 1 (2,6%) 1 (2,6%) (28,2%) 6 (14,6%) *Score Charlson actualisé/28 Tumeur solide métastatique = 6 Quan H et al, American J Epidemiol, 2011 ADL anormal IADL anormal (38,5%) 18 (43,9%) IMC < (14,3%) G8 < (66,7%) Mini COG anormale 38 4 (10,5%) Mini GDS > (35,9%) Energie < (0,0%) Faible niveau ou absence d activité physique (53,8%) Absence d aidant 41 7 (17,1%) Spitzer QoL < (22,5%) Difficulté auditive Incapacité à lire (48,7%) 3 (8,6%)

12 Résultats pour le critère de jugement principal Suivi médian : 23,1 mois 36 (85,7%) des patients décédés 35 patients analysables pour le critère principal avec une imagerie ou une évaluation clinique ou un décès dans les 3 mois après le début du traitement Taux de contrôle tumoral à 2 mois (n=35) 31,4% [IC95% : 18,7% ; 46,6%] 9/11 (81,8%) patients avec contrôle tumoral avaient moins de 80 ans Absence de contrôle tumoral à 2 mois <80 vs >80 ans OR : 3,21 [IC95% : 0,57 ; 18,20], p=0,187

13 Survie sans progression n=42 SSP médiane = 2,2 mois [IC95% : 2,0 ; 3,3] Taux de survie sans progression à 3 mois : 40,5% [IC95% : 25,7% ; 54,7%] Survie sans progression <80 vs >80 ans OR : 0,60 [IC95% : 0,30 ; 1,17], p=0,133

14 Survie globale n=42 SG médiane : 7,5 mois [IC95% : 5,5 ; 10,6] Taux de survie globale à 9 mois : 42,9% [IC95% : 27,8% ; 57,1%] Survie globale <80 vs >80 ans OR : 0,47 [IC 95% : 0,23 ; 1, 97], p=0,042

15 Tolérance du traitement (n=42) Durée médiane : 45 jours (5 à 440) Diminution de la dose : 54,7% des 117 cures Effets secondaires grade 3-4 : 37 (88,1%) patients Asthénie : 45,2% Syndrome mains pieds : 21,4% Hypertension artérielle : 21,4% Diarrhée : 7,1% Aucun décès toxique Arrêt du traitement pour toxicité : 12 (28,6%) patients Dont : ECOG 1 : 10 (83,3%) >80 ans : 6 (50%) ADL anormal : 6 (50%)

16 Temps à dégradation de l autonomie et de la qualité de vie Diminution de l IADL de 1 point ou décès Diminution du Spitzer de 2 point ou décès Temps jusqu à dégradation de l autonomie 3,1 mois [IC95% : 2,4 ; 5,4] Temps jusqu à dégradation de la QdV 3,2 mois [IC95% : 2,0 ; 5,5]

17 Conclusions Le traitement par régorafénib chez les patients >70 ans lourdement prétraité permet un contrôle tumoral à 2 mois chez 31% des patients Les survies médianes globales et sans progression sont comparables à celles observées dans l étude d enregistrement L efficacité du traitement semble moindre après 80 ans Les arrêts de traitement pour toxicité semblent plus fréquents si ECOG >0, âge>80 et score ADL anormal

18 Remerciements Les patients et leurs proches L équipe du CRGA de la FFCD Laboratoire BAYER pour le soutien à l étude Tous les investigateurs Aparicio T, Artru P, Assenat E, Baize N, Ben Abdelghani M, Boilleau-Jolimoy, Cany L, Darut- Jouve A, Delbaldo C, Dhooge M, Duluc M, El Demery M, Falandry C, Ghebriou D, Khemissa Akouz F, Le Foll C, Legoux JL, Lemoine, Lepage C, Maillard E, Meunier J, Parzy N, Pere Verge, Rinaldi Y, Romano O, Smith D, Staudaher, Tavan, Valenza B