Risque Cardio-Vasculaire chez le Transplanté Rénal

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1 Risque Cardio-Vasculaire chez le Transplanté Rénal Bruno MOULIN Service de Néphrologie et Transplantation Hôpitaux Universitaires de Strasbourg Prise en charge du suivi du transplanté au long cours Progression IRC Dialyse Dysfonction chronique, comorbidités, toxicité IS Dialyse Risque de mortalité cardio-vasculaire IRCT Transplantation IS Perte Retransplantation de greffon MRC Temps transplantés ( / an) Facteurs de risque cardio-vasculaires IRC (anémie, P-Ca, ) Complications infectieuses Détection des complications néoplasiques 2 1

2 Les événements Cardio-Vasculaires chez le transplanté rénal : une épidémiologie préoccupante 3 Mortalité Cardiovasculaire chez le Transplanté Rénal 10 lmortalité annuelle (%) National Kidney Foundation Task Force on cardiovascular disease Dialysés H Population générale (1993) Transplantés de rein ( ) Age (ans) 4 Foley R et al. Am J Kidney Dis 1998;32(Suppl. 3):S112 2

3 Causes de mortalité chez les transplantés rénaux ( ) 11% 19% 44% MCV Infections 26% Cancers Autres US Renal Data System: Annual Data Report. 5 Une situation qui s améliore (registre australien & néo-zélandais entre1980 and 2007) 2195 décès 929 (42.3%) CV 593 (27.0%) tumorales, 370 (16.7%) infectieuses Dialysés Décès CV = x 9 Liste d attente décès CV= x3 Reduction in Cardiovascular Death After Kidney Transplantation 6 Pilmore et al, Transplantation,

4 Observation Janvier 2012, Mr X, 55 ans, transplantation cadavérique Contexte : IgA, BMI=33 Kg/m 2, non diabétique, tabac (10cig/j), IDM (2008) Avril 2012 (M3): Rejet corticosensible Juin 2012 (M6): Créatininémie stable à 140µmol/l. HTA persistante (170/100 mmhg). IS : Tacro : 12mg/j (T0 =8 ng/ml) Cortancyl : 10 mg/j MMF (Cellcept ) = 2g/j Tabac (10 cig/j) Lipides : Cholestérol = 6,72 mmol/l (2,6 g/l) TG = 2,26 mmol/l (2g/L) - HDL = 1 mmol/l (0,4g/L) LDL c = 4,69mmol/L (1,75 g/l) 7 Questions 1. Le risque cardio-vasculaire de ce patient peut-il être approché par les équations classiques du RCV (Framingham)? 2. L infarctus avant la greffe : une contre-indication? 3. Quel traitement approprié de l HTA 4. Le tabac: faut-il l arrêter? 5. les lipides un facteur de risque à corriger? 8 4

5 Q1- Le risque cardio-vasculaire de ce patient peut-il être approché par les équations classiques du RCV (Framingham)? 9 Risque observé et attendu (Framingham) de cardiopathie ischémique après TxR 10-year survival without IHD Expected survival (95% CI) Actual survival Old Young Old Young Old Young Old Young Diabetic Non-diabetic Diabetic Non-diabetic 10 Smoker Non-smoker Kasiske JASN

6 Pas d amélioration 12 ans plus tard: Score de risque de Framingham et adjonction de nouveaux facteurs de RCV = persistance de la sous-estimation des ECV majeurs 956 patients (Toronto) suivis 10 ans 89 évts CV majeurs Score de Framingham + nvx facteurs (DFGe, CRP, acide urique, ratio albumine/créatinine urinaire) Prédictibilité mise en défaut (Obs/SRF= 1,2 à 8) Silver et al, Transplantation A Cardiovascular Risk Calculator for Renal Transplant Recipients (Soveri, Transplantation 2012) Cohorte ALERT (1009 patients) 12 6

7 Facteurs de risque cardiovasculaire après transplantation Le Risque Cardiovasculaire du Transplanté Rénal HTA Reins propres Récidive de néphropathie Rejet aigu ou chronique Sténose artère greffon Hyperlipidémie! Cholestérol T et LDL Age, sexe Obésité Diabète Insuffisance rénale ATCD familiaux Tabagisme Artériopathie périphérique FRCV ADDITIONNELS Stress oxydant, Homocystéine, LDLox, ADMA Dysfonction endothéliale Protéinurie Anémie CMV Episodes de RA Corticostéroïdes, Anticalcineurines 13 Questions 1. Le risque cardio-vasculaire de ce patient peut-il être approché par les équations classiques du RCV (Framingham)? 2. L infarctus avant la greffe : une contre-indication? 3. Quel traitement approprié de l HTA 4. Le tabac: faut-il l arrêter? 5. les lipides un facteur de risque à corriger? 14 7

8 «L infarctus» est-ce grave docteur? Incidence cumulée d IDM RR= 3.57 RR= 2.81 RRR = 17% UNOS LA mois sur LA ou après TR pts - IDM ou CI avant greffe Kasiske et al, JASN 2006 Liste d attente TR < 3 mois TR > 15 3 mois Prévenir le risque cardio-vasculaire c est d abord évaluer et prendre en charge la cardiopathie ischémique avant la greffe 8

9 Risque faible < 50 ans Non diabétique Pas d anomalie ECG Pas d ATCD cardiaque Risque intermédiaire Echo dobu ou scintigraphie Risque élevé Suspicion clinique, ECG, Echo 2 FDR Diabète Test fonctionnel négatif Test fonctionnel positif Normale Echo dobu ou scintigraphie optionnelles Coronarographie Anormale Revascularisation Pas de revascularisation Transplantation Rénale Contre-indication à la Transplantation 17 Questions 1. Le risque cardio-vasculaire de ce patient peut-il être approché par les équations classiques du RCV (Framingham)? 2. L infarctus avant la greffe : une contre-indication? 3. Quel traitement approprié de l HTA 4. Le tabac: faut-il l arrêter? 5. les lipides un facteur de risque à corriger? 18 9

10 Prévalence de l HTA chez le transplanté rénal (1an après la TR) % TR (greffons cadavériques) (n=29 751) Prévalence selon sévérité Risque relatif de perte du greffon 1 1,16 1,37 1,57 1,63 2,06 Opelz et al. Kidney Int 1998; 53: 217 PA Systolique (à 1 an) 19 HTA du Transplanté Fréquente : > 80% HTA Pré-greffe Anomalies parenchymateuses du greffon Greffon «vasculaire» ++ Dysfonction chronique d allogreffe ++ Récidive de la néphropathie Traitement Immunosuppresseur Corticostéroïdes Ciclosporine - Tacrolimus Sténose de l artère du greffon Reins natifs 20 10

11 Q- Quelle prise en charge proposez-vous? 1. J attends et je reprends la PA à la prochaine Cs 2. Je prescris une MAPA 3. Je prescris un anti-calcique DHP? 4. Je prescris une association diurétique IEC (ARA2) 5. Ma cible de traitement est 125/75, 130/80; 140/90 mmhg? 21 HTA un diagnostic sous-estimé : l intérêt de la MAPA pour détecter les «reverse-dippers» Wadei, JASN

12 Sujet hypertendu < 140/90 mmhg JNCVII ESH ANAES 2004 HAS 2005 KDIGO 2009 En cas de diabète associé En cas d insuffisance rénale associée et/ou de protéinurie >1g/24heures Transplanté rénal ANAES. Prise en charge des patients adultes atteints d hypertension artérielle essentielle (Avril 2000). JNCVII Report. JAMA. 2003;289: ESH Guidelines. J.of Hypertens. 2003;21: HAS HTA du transplanté : IEC/ARA2 améliorent-ils la survie patient/greffon 2031 pts (Vienne) Cohorte CTS Patients OUI NON Greffons Heinze, JASN 2006 Opelz, JASN

13 Anticalciques vs IEC : fonction du greffon Cross Transplantation 2009 Messages : IEC/ARA2 pour PU >1g/j AntiCa Anticalciques pour prévenir NTC des anticalcineurines (début greffe) - Attention aux interactions métaboliques IEC 25 HTA du transplanté : Modifier l immunosuppression? Arrêt des stéroïdes 386 Tx randomisés pour : Arrêt Cs J7 (191) vs maintien Cs (5mg/j) (195) Aucune différence sur la PA à long terme Woddle et al Ann Surg

14 HTA du transplanté : Modifier l immunosuppression? Arrêt de la CsA Switch anti-mtor 525 TR - SRL-CsA-Cs Randomisation à M3 SRL-Cs vs CsA-Cs Johnson Transplantation HYPERTENDUS M12 (%) PRE- RANDOMISA TION SRL-CsA-Cst SRL-Cst 27 Régression de l HVG : la piste des PSI 30 TR stables Non-D HVG (écho) Randomisés G1 - contrôle CsA dose standard = 20 Tx G2 - Everolimus + CsA dose réduite =10 Tx Groupe CsA dose Std Groupe EVL + CsA dose R Paoletti, Transplantation

15 Questions 1. Le risque cardio-vasculaire de ce patient peut-il être approché par les équations classiques du RCV (Framingham)? 2. L infarctus avant la greffe : une contre-indication? 3. Quel traitement approprié de l HTA 4. Le tabac: faut-il l arrêter? 5. les lipides un facteur de risque à corriger? 29 Effet de l arrêt du tabagisme: A encourager dès la consultation prégreffe Sung, Tx 2001;71:

16 Questions 1. Le risque cardio-vasculaire de ce patient peut-il être approché par les équations classiques du RCV (Framingham)? 2. L infarctus avant la greffe : une contre-indication? 3. Quel traitement approprié de l HTA 4. Le tabac: faut-il l arrêter? 5. Les lipides un facteur de risque à corriger? 31 Profil lipidique en Transplantation Rénale Prévalence Cholestérol 60% LDL-c 60% TG 35% Lp (a) 25% HDL-c >15% Non-HDL-c 20 50% Hyperlipidémie post-transplantation : prévalence à 2 ans Number of patients n=429 Low-density lipoprotein 63% Low-density lipoprotein (mg/dl) 32 16

17 Hypercholesterolemia Independent Risk Factor for Graft Loss Years Graft Loss, cholesterol >250 mg/dl Graft loss, cholesterol <250 mg/dl Wissing KM, et al. Transplantation. 2000;70: Causes de l hyperlipidémie posttransplantation Corticostéroides++ Ciclosporine++ Sirolimus+++ Insuffisance rénale+ Protéinurie++ Diurétiques/b-bloquants Surpoids Age Diabète + Hyperlipidémie prétransplantation

18 Effets des agents IS sur les facteurs de RCV après TR AZA ou MMF CS CICLO TACRO Anti-mTOR HTA - - DYSLIPIDÉMIE - DIABÈTE Q- Quelle prise en charge proposez-vous? 1. La cible de LDL cholestérol doit être < à 1,3g/L chez le transplanté rénal 2. Les statines sont recommandées en première intention 3. Certaines statines n ont pas d interaction avec les anticalcineurines 4. Le traitement par statines a prouvé son efficacité dans la prévention des événements cardio-vaculaires chez le transplanté rénal 5. Les statines préviennent le rejet chez le transplanté rénal 36 18

19 Q- Quelles modalités de traitement hypolipémaint proposez-vous? 1. Contrôle dans 6 mois 2. Prescription d une statine seule 3. Prescription d une statine associée à un fibrate (TG) 4. La cible de LDL est < 1,3 g/l 5. La cible de LDL est < 1 g/l 37 Bénéfice des Statines chez le TR: Etude ALERT 2102 pts TxR T Cholestérol = 4-9 mmol/l Fluvastatine (40 mg) vs PBO Suivi = 5 ans Critère principal : Survenue Décès Cardiaque, IdM non fatal, Angioplastie coronaire ITT Réduction du CT = -25% puis -32% (80mg) ALERT Study: Holdaas et al, Lancet 2003; 361:

20 Objectifs de LDL-c Absence de FdR LDL-Cholestérol < 2,20 g/l (5,7 mmol/l) 1 F de Risque < 1,90 g/l (4,9 mmol/l) KDIGO/HAS Cible = <1,3g/L (<1g/L si RCV élevé) Statines 2 F de Risque < 1,60 g/l (4,1 mmol/l) > 2 F de Risque < 1,30 g/l (3,4 mmol/l) ATCD de maladie CV avérée ou risque équivalent < 1 g/l (2,6 mmol/l) Recommandations sur la prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique AFSSAPS Statines Statines métabolisées par CYT P450 Statine non métabolisée par CYT P450 2C9 3A4 Pravastatine (AUCx5)* Fluvastatine (AUCx2) (Amiodarone Cotrimoxasole, GEMFIBROZIL) *AUC=AUC statine (interaction avec CsA) Atorvastatine (AUCx6)* Simvastatine (AUCx3-8)* (CyA, FK, érythromycine Fluconazole, ranitidine, pamplemousse) 40 20

21 Fonction du greffon Cohorte ALERT Fellstrom AJT Facteurs de risque non traditionnels 42 21

22 Un apport en acide folique ne diminue le RCV après transplantation rénale (Etude Favorit 2011) Bostom A G et al. Circulation 2011;123: Amélioration du profil CV après élimination de l ACN (BENEFIT) HTA LIPIDES NODAT 44 22

23 Interventions cardio-vasculaires Les patients IRC moins susceptibles d êtres traités par les protocoles CV (ex BASIC) après IDM (Cox, Circulation 2010, Szummer KI 2011) 75% des transplantés avec ATCD CV sans statine ou AAP (Pilmore et al Transplantation 2011) AAP associé diminution de 27% des ECVM (Pilmore, Transplantation 2011) Prescription de statines chez les survivants d IDM Szummer, KI (2011) 79, Sous-utilisation des médicaments à visée CV après TR Cohorte PORT : TR patients (10 centres à 4 et 12 mois post-transplant) ATCD d IDM/ Revascularisation Pilmore, H et al Transplantation. 91(5): , March 15,

24 Conclusions Le plus difficile!! 47 24

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