Modulation nutritionnelle de la flore intestinale : une nouvelle approche diététique dans la prise en charge de l obésité?

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1 Cahiers de nutrition et de diététique (2009) 44, MÉDECINE ET NUTRITION Modulation nutritionnelle de la flore intestinale : une nouvelle approche diététique dans la prise en charge de l obésité? Nutritional modulation of gut microflora: A new dietetic approach in the management of obesity? Nathalie M. Delzenne, Patrice D. Cani Unité de pharmacocinétique, métabolisme, nutrition et toxicologie, université catholique de Louvain, Louvain Drug Research Institute, MD/FARM/PMNT 7369, avenue E. Mounier, 73/69, 1200 Bruxelles, Belgique Reçu le 18 décembre 2008 ; accepté le 5 janvier 2009 Disponible sur Internet le 9 mars 2009 MOTS CLÉS Microbiote intestinal ; Obésité ; Inflammation ; Nutriments coliques Résumé Une différence probante entre la composition du microbiote intestinal d individus obèses et minces a récemment été mise en évidence et supporte le concept d une implication des bactéries de la flore commensale sur la gestion du métabolisme énergétique. Le dialogue métabolique qui s établit entre les bactéries intestinales et l organisme hôte est complexe et seules quelques pistes sont évoquées à ce jour, qui impliquent des gènes codant pour des protéines vouées à la régulation du stockage et/ou de l oxydation des nutriments. L alimentation et le comportement sont-ils capables d influencer la composition et l activité de la flore bactérienne? Avec quelles conséquences sur le décours de l obésité et du syndrome métabolique? Ces questions sont abordées, sous un angle mécanistique basé sur des données expérimentales obtenues chez l animal, mais sont également étayées d études observationnelles ou d interventions menées chez des individus obèses et/ou atteints d un syndrome métabolique Société française de nutrition. Publié par Elsevier Masson SAS Tous droits réservés. KEYWORDS Gut microbiota; Obesity; Inflammation; Colonic nutrients Summary Qualitative and quantitative modulation of gut microbiota occurs upon obesity. Therefore, the implication of gut bacteria in the regulation of energy metabolism in host organism is supported by experimental and human data. From a biochemical point of view, host bacteria relationships are rather complex and only few targets have been identified until now. Most of them are genes (proteins) involved in storage and oxidation of macronutrients. Are food and behaviour responsible for the changes in the composition and activity of gut Auteur correspondant. Adresse nathalie.delzenne@uclouvain.be (N.M. Delzenne) /$ see front matter 2009 Société française de nutrition. Publié par Elsevier Masson SAS Tous droits réservés. doi: /j.cnd

2 Modulation nutritionnelle de la flore intestinale 43 microbiota? What are the consequences on obesity and metabolic syndrome? Those questions are raised, taking into account the experimental data obtained in animals and the few studies available in humans Société française de nutrition. Published by Elsevier Masson SAS All rights reserved. Introduction La flore intestinale ou microbiote est considérée comme un véritable «organe extériorisé» à prendre en compte dans l évaluation du métabolisme énergétique et dans l équilibre nutritionnel. En effet, les microorganismes qui colonisent l intestin cellules bactériennes, soit cent fois plus que le nombre de cellules qui constituent le corps humain permettent notamment à notre organisme de «profiter» de la capacité de synthèse particulière qui caractérise certaines souches bactériennes (synthèse de vitamines B12 et K...), mais également de «récupérer» une partie de l énergie qui a échappé à la digestion dans la partie haute du tractus gastro-intestinal [1,2]. Certains glucides non digestibles et fibres alimentaires peuvent en effet être largement fermentés dans le cæcocôlon par les bactéries de la flore commensale, qui les transforment en gaz et en acides carboxyliques à chaîne courte (acétate, propionate, butyrate...). Ces acides peuvent être absorbés par la muqueuse intestinale et servir de substrat énergétique et de régulateur métabolique pour l hôte [3]. Pour cette raison, la fermentation confère aux glucides qui ont échappé à la digestion dans la partie haute de l intestin une valeur calorique se situant entre 1 et 2 kcal/g de nutriment. Cela permet-il de conclure que la présence des bactéries dans l intestin et l interaction de ce microbiote avec les nutriments ingérés par l hôte va de pair, nécessairement, avec un stockage accru d énergie? L histoire est loin d être aussi simple. En effet, des données récentes obtenues dans des modèles animaux mais également chez l homme suggèrent que des modifications qualitatives de la flore caractérisent les individus obèses et suggèrent que le régime alimentaire influe sur la composition du microbiote. Par ailleurs, des constituants de l alimentation qui modulent la flore intestinale de manière «sélective» (probiotiques, prébiotiques) jouent également un rôle sur le métabolisme énergétique en régulant des fonctions clés de notre intestin. Cet article fait le point des avancées récentes dans ce domaine de la nutrition, qui rend ténue la frontière entre les mondes de la microbiologie et de la physiopathologie. Modulation qualitative de la flore associée à l obésité Trois grands phyla bactériens caractérisent la flore : les Bacteroidetes, Firmicutes et Actinobacteria. Chez la souris, l obésité est associée à des modifications qualitatives de la flore intestinale. Les souris présentant une obésité d origine génétique (ob/ob) possèdent deux fois moins de Bacteroidetes et une augmentation proportionnelle des Firmicutes que leurs congénères sauvages. Les données publiées chez l homme peu nombreuses font état de controverses. Il ressort d une première analyse que la microflore de 12 obèses volontaires se caractérise avant toute intervention nutritionnelle par un moindre nombre de Bacteroidetes et plus de Firmicutes que les sujets minces appariés, la diminution des Bacteroidetes étant corrélée à l obésité des individus [4]. La perte de poids instaurée par un régime hypocalorique permettant un retour à un profil bactérien similaire à celui des sujets minces et ce quel que soit le type de régime alimentaire (diminution de l apport en lipides et/ou en glucides). Cependant, une autre publication récente ne confirme pas les changements de Bacteroidetes, mesurés dans les matières fécales d individus minces ou obèses, ni les effets du régime alimentaire [5]. Ces études se sont focalisées sur les grands phyla bactériens ; cependant, d autres équipes de recherche ont analysé plus précisément certains genres de bactéries en relation avec l obésité. Les grandes caractéristiques de la flore bactérienne d un individu sont acquises à la naissance et modulées notamment dans l alimentation dans les premiers mois de la vie. Une publication récente indique que le nombre de bifidobactéries (qui font partie intégrante du phylum Actinobacteria) quantifiées dans les matières fécales durant les 12 premiers mois de la vie est supérieur chez les enfants qui maintiennent un poids corporel adéquat durant l enfance (jusqu à sept ans), que chez ceux qui présentent un surpoids [6]. Par ailleurs, les mêmes auteurs observent également une augmentation du nombre de Staphylococcus aureus chez les enfants qui présentent un surpoids durant l enfance. Une étude très récente a montré que le gain excessif de poids corporel chez la femme enceinte était corrélé avec une augmentation des Bacteroides entre le premier et le dernier trimestre de la grossesse [7]. Cela suggérerait que des changements qualitatifs qui ciblent plus spécifiquement certains genres, voire souches de bactéries, peuvent être reliées à l obésité et que toutes les bactéries ne joueraient pas un rôle identique dans le dialogue métabolique avec l hôte. Existe-t-il des facteurs provenant du microbiote intestinal qui promeuvent l obésité et les pathologies qui y sont associées? Plusieurs études suggèrent fortement le rôle potentiel d un facteur dérivé de la flore intestinale dans la pathogénie du diabète associé à l obésité. Le lipopolysaccharide (LPS) pourrait contribuer à ce relais. Il est produit de façon continue dans la lumière intestinale suite à la lyse des bactéries Gram négatives et est transporté vers les tissus cibles de l hôte, où il stimule la sécrétion de cytokines proinflammatoires en se liant au complexe CD14/TLR4 présent à la surface des cellules immunitaires [8 11]. L ingestion d une alimentation riche en graisses se caractérise par le développement d un diabète de type 2 et d une obésité, eux-mêmes étroitement liés à un état inflammatoire de faible intensité et à une augmentation des LPS circulants qualifiée d endotoxémie métabolique [12,13]. Chez des individus en bonne santé qui présentent un indice de masse

3 44 N.M. Delzenne, P.D. Cani corporelle le moyen de 26 kg/m 2, une corrélation a pu être établie entre l apport total en énergie et surtout riche en lipides via l alimentation, répertoriée sur une période de trois jours, et l endotoxémie [14]. L ingestion d une diète hyperlipidique par la souris mime les altérations observées chez l homme, à savoir une augmentation de la concentration en LPS circulant, qui accompagne les altérations métaboliques classiques liées à l obésité (augmentation du poids corporel, du contenu en triglycérides dans le foie, du diabète). Dans ce modèle, l analyse du microbiote intestinal a révélé une diminution drastique du nombre de bifidobactéries (Gram positives), mais aussi des bactéries du groupe des Eu. Rectale/Cl. Coccoides et des bactéries intestinales associées aux Bacteroides (Gram négatives) [15]. Une corrélation stricte entre le nombre de bactéries Gram négatives et l endotoxémie ne peut donc être établie dans cette étude. En revanche, il existe une corrélation négative et hautement significative entre le nombre de bifidobactéries et l endotoxémie. Ce sont donc davantage des modifications ciblées de certaines souches bactériennes qui pourraient être impliquées dans les modulations de l immunité qui accompagnent l obésité [16]. Des données récentes suggèrent que l impact du microbiote intestinal sur l endotoxémie métabolique implique une modulation de la perméabilité intestinale et de la translocation du LPS [17]. Encadré 1 Influence du microbiote intestinal sur le métabolisme énergétique Des données expérimentales confèrent à la flore un rôle de régulation sur la «rentabilité» énergétique des nutriments digestibles [18]. Des souris dépourvues de flore intestinale (souris axéniques) à la naissance ont une masse adipeuse moins développée que les souris possédant une flore et ce malgré le fait qu elles consomment davantage de nourriture ; par ailleurs, lorsque ces souris axéniques sont colonisées avec une flore intestinale émanant de souris normales, elles augmentent le développement de leur masse adipeuse dans les deux semaines qui suivent l instauration de la flore [19]. Des souris axéniques colonisées avec la flore intestinale de souris obèses gagnent encore plus de poids que celles colonisées avec une flore conventionnelle car elles consomment davantage de calories que leur équivalent non colonisés [20]. Cela suggère donc que la nature de la flore peut influencer le comportement, voire le métabolisme, des individus vis-à-vis des nutriments ingérés [21]. Comment cela se passe-il? La Fig. 1 illustre les hypothèses étayées dans un article de revue paru récemment [18]. En résumé, le fait de coloniser l intestin des souris axéniques avec une flore conventionnelle provoque : une augmentation de l absorption du glucose par l intestin, et favorise l augmentation de l expression, dans le foie, de facteurs qui induisent la lipogenèse et l accumulation de triglycérides, et qui «répondent» classiquement au glucose (ChREBP et SREBP-1) ; une augmentation généralisée de l activité de l enzyme lipoprotéine lipase (LPL), qui participe au stockage des acides gras d origine alimentaire dans le tissu adipeux. Les auteurs ont proposé que cette augmentation soit la conséquence de la suppression de l expression d un facteur dérivé de l intestin : le fasting-induced adipose factor (FIAF), un inhibiteur de l activité de la LPL ; les produits issus de la fermentation peuvent en outre être les messagers d effets métaboliques au niveau du Figure 1. Rôle de la flore intestinale dans le développement des maladies métaboliques associées à l obésité, modifié d après la référence [18]. L énergie contenue dans les glucides non digestibles échappant à la digestion par les enzymes du tractus digestif supérieur peut être rendue disponible pour l hôte à l intervention des bactéries intestinales, qui les fermentent en acides carboxyliques à chaînes courtes. Ces derniers peuvent être utilisés comme substrats lipogéniques et gluconéogéniques par le foie. Par ailleurs, deux facteurs dépendants de la flore intestinale contribuent à augmenter le stockage des acides gras au niveau du tissu adipeux : la protéine fasting-induced adipose factor (FIAF) régulant l activité de la lipoprotéine lipase, et la protéine G (GPR41), dont l activation par les agonistes que sont les acides à chaîne courte provenant de la fermentation, inhibe la lipase adipocytaire et module la production de leptine.

4 Modulation nutritionnelle de la flore intestinale 45 À RETENIR Le microbiote intestinal des sujets obèses est modifié de façon réversible avec la perte de poids. Certaines populations bactériennes modulent la perméabilité intestinale et par là, la prise de poids et l état inflammatoire. La composition du microbiote influence le rendement énergétique de l alimentation. Certains pré- et probiotiques pourraient avoir un intérêt. Il s agit de pistes encore peu confirmées chez l homme. tissu adipeux : l acétate, qui provient de la fermentation des glucides par les bactéries de la flore colique, se lierait à une famille de récepteurs couplés aux protéines G (GPR41), avec pour conséquence de favoriser le stockage d énergie dans ce tissu [22]. Ces expériences ont démontré pour la première fois que les bactéries intestinales pouvaient réguler le stockage d énergie chez l hôte qu elles colonisent, indépendamment de leur rôle de récupération d énergie via la fermentation [19]. Le rôle de régulation du métabolisme de l hôte par le microbiote intestinal est, par ailleurs, soutenu dans d autres études basées sur une modulation pharmacologique de la composition de flore [23]. Peut-on envisager de contrer l obésité via une approche nutritionnelle ciblant la flore intestinale? Les études développées dans le paragraphe précédent réalisées dans des modèles «extrêmes» (animaux sans flore, puis recolonisées avec des flores spécifiques) laissent à penser que la présence de la flore intestinale favoriserait d emblée le stockage d énergie. Et pourtant, des constituants de l alimentation, susceptibles de modifier qualitativement la flore intestinale en ciblant spécifiquement certaines bactéries, semblent avoir l effet inverse. Une alimentation riche en glucides non digérés dans la partie haute de l intestin, mais largement fermentés dans le cæcocôlon peut diminuer le poids corporel, le développement de la masse adipeuse et la sévérité du diabète dans plusieurs modèles animaux [24,27]. Les glucides non digestibles qui semblent efficaces à cet égard sont ceux qui sont largement fermentés par certaines bactéries de la flore colique notamment les bactéries du genre Bifidobacterium spp. qui se développent davantage dans le côlon et changent ainsi sélectivement la composition du microbiote. Les glucides non digestibles qui ont le plus été étudiés à cet égard sont les fructanes qui sont de par leur influence sur le microbiote classiquement considérés comme «prébiotiques» [28]. Mais comment expliquer que ces prébiotiques jouent un rôle favorable sur le métabolisme énergétique? Plusieurs hypothèses résultent de données expérimentales principalement obtenues chez l animal. La fermentation des fructanes dans le côlon permet de stimuler la production de certains peptides par les cellules L endocrines de l intestin, tels que le glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Cette hormone aussi appelée incrétine joue un rôle régulateur de l appétit, mais est également capable de promouvoir la sécrétion d insuline par le pancréas et d exercer un effet favorable sur la réponse à l insuline. L administration de fructanes dans la diète des animaux (rats, souris) permet en effet d améliorer des altérations métaboliques induites par un régime hyperlipidique (effet satiétogène, diminution de la masse grasse, diminution de la glycémie...) et ces effets sont principalement gérés par l augmentation de la production de GLP-1 [24 27,29 31]. Une autre hypothèse est l impact résultant de l administration des prébiotiques sur l endotoxémie métabolique associée à l obésité. Chez des souris nourries avec une nourriture riche en lipides et recevant dans la diète un supplément de fructanes, on observe une diminution de la concentration sérique en LPS et en cytokines pro-inflammatoires (interleukines 6 et 1), un effet qui corrèle significativement avec l augmentation du nombre de bifidobactéries dans le cæcum des animaux [16]. Le nombre de bifidobactéries est également inversement proportionnel à la glycémie et à la masse adipeuse. Cela concourt à faire penser que certaines bactéries promues au sein du microbiote par des constituants de l alimentation peuvent contrer l endotoxémie associée à l obésité. Une autre voie peut également être suivie pour moduler la composition du microbiote. Des probiotiques sont des microorganismes vivants non pathogènes qui, ingérés en quantité adéquate, confèrent un bénéfice à l organisme hôte. On peut citer par exemple, l intérêt du Lactobacillus rhamnosus PL60 une bactérie d origine humaine productrice d acides linoléiques conjugués dans la diminution de masse adipeuse chez l animal [32]. Reste à démontrer l efficacité de cette approche chez l homme. Quelques études menées chez des volontaires sains rapportent des effets intéressants de prébiotiques sur l appétit (effet satiétogène). Une étude en simple insu a permis de mettre en évidence que l administration de prébiotiques (fructanes) à raison de 2 8 g par jour durant deux semaines permettait de diminuer, en comparaison au placebo (maltodextrine), les sensations de faim et l appétit, avec pour conséquence une réduction de l apport énergétique [26]. L administration de prébiotiques durant une période prolongée (un an) est également responsable d une diminution de l indice masse corporelle chez des adolescentes. Une amélioration de paramètres cliniques marqueurs de la stéatohépatite non alcoolique, une pathologie largement associée à l obésité, est également observée chez des patients recevant 16 g de prébiotiques par jour [33]. Conclusion Plusieurs études expérimentales étayent le rôle de la flore intestinale dans le contrôle de l obésité et du métabolisme énergétique. La différence de composition de la flore intestinale entre des individus sains ou obèses et diabétiques de type 2 est une découverte importante qui permet d établir la manière dont le microbiote intestinal dialogue avec l hôte pour contrôler les altérations métaboliques liées à l accumulation anormale de masse grasse. Néanmoins, un certain nombre de questions restent non élucidées. Des stratégies sont envisageables pour moduler le microbiote intestinal. À cet égard, l approche visant à administrer des probiotiques ou des prébiotiques pourrait être intéressante. L analyse de l impact de la nutrition voire du comportement sur la composition de la flore intestinale n en est qu à ses balbutiements. Des progrès sont attendus, notamment grâce aux techniques

5 46 N.M. Delzenne, P.D. Cani récentes d analyse du microbiote intestinal, qui permettraient de développer de manière scientifiquement fondée des outils thérapeutiques ou préventifs dans la prise en charge de l obésité. Conflits d intérêts Aucun. Références [1] Nicholson JK, Holmes E, Wilson ID. Gut microorganisms, mammalian metabolism and personalized health care. Nat Rev Microbiol 2005;3: [2] Marteau P, Pochart P, Dore J, Bera-Maillet C, Bernalier A, Corthier G. Comparative study of bacterial groups within the human cecal and fecal microbiota. Appl Environ Microbiol 2001;67: [3] Wong JM, de SR, Kendall CW, Emam A, Jenkins DJ. Colonic health: fermentation and short chain fatty acids. J Clin Gastroenterol 2006;40: [4] Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature 2006;444: [5] Duncan SH, Lobley GE, Holtrop G, Ince J, Johnstone AM, Louis P, et al. Human colonic microbiota associated with diet, obesity and weight loss. 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