10 ème Printemps de l AFCOR Tumeurs du Rectum et du Canal Anal

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1 10 ème Printemps de l AFCOR Tumeurs du Rectum et du Canal Anal Session Canal Anal Indications, doses, fractionnement Dr V.Vendrely 10 ème Printemps

2 Déclaration d intérêts Pas de conflits d intérêts à déclarer

3 Plan Dépister et prévenir? Traitement : guérir sans stomie et sans séquelles? De la chirurgie à la chimioradiothérapie La chimioradiothérapie Quelles doses pour quelles tumeurs? Fractionnement? Avec ou sans pause? IMRT? Les questions en RCP T1 N0 ou T2 <4cm Chimioradiothérapie ou radiothérapie exclusive? Irradiation des aires inguinales? Que faire après biopsie/ exérèse par un proctologue Doit on adapter le traitement? Patient VIH + Patient âgé Surveiller et rattraper les récidives?

4 Dépister et prevenir?

5 K du canal anal : épidémiologie < 1 % de tous les K mais incidence X 4 en 30 ans 4 à 6 % des K digestifs Prédominance féminine Age : septième décennie Facteurs de risque Tabac Infection à papillomavirus : HPV 16 (Lésions bénignes : condylomes, lésions intraépithéliales) Immunodépression : HIV 5

6 Dysplasies et infection HPV Oncogénèse liée à HPV 16 et 18 Prévalence HPV chez les patients VIH+ HSH : 90 % Autres : 20-50% Photos : Dr Juguet, proctologue

7 Dépistage Pour qui? Patient HIV+ Homosexuels masculins Femmes avec ATCD de dysplasies du col utérin Patients avec ATCD de condylomes Comment? Toucher rectal et anuscopie, avec biopsie des lésions suspectes En évaluation : dépistage cytologique (frottis anaux) Anuscopie de haute résolution en cas de cytologie anormale Recommandations: Examen proctologique annuel chez les patients HIV+ à risque

8 Etude observationnelle AIN3 proposée par Laurent Abramowitz pour le Groupe de Recherche En Proctologie Objectif principal : décrire le taux d apparition de carcinome épidermoïde de l anus chez les patients suivis pour AIN 3. Objectifs secondaires : Facteurs associés à l évolution vers le cancer de l anus des patients avec AIN 3 sérologie VIH taux de CD4 des patients VIH charge virale du VIH selon les traitements réalisés selon la surveillance par anuscopie haute résolution, anuscopie traditionnelle Fréquence du suivi âge, sexe, BMI, tabagisme Sexualité anale

9 Vaccination? 2 vaccins disponibles Gardasil (HPV 16, 18, 6 et 11) Cervarix (HPV16 et 18) Efficaces chez l adolescente en prévention des k du col utérin (si fait avant les premiers rapports sexuels et en l abs d infection HPV)

10 Guerir sans stomie ni sequelles?

11 K du canal anal : quelques rappels Anatomie Signes d appel Rectorragies Douleur ou pesanteur anale Prurit Masse anorectale Faux besoins Ténesme Adénopathie inguinale Incontinence anale K lymphophile Carcinome épidermoïde le plus souvent 11 Drainage inguinal et iliaque externe Drainage hémorroïdal et iliaque interne

12 K du canal anal : diagnostic Examen clinique Inspection, anuscopie Schéma précis des lésions Toucher rectal, examen sous AG si nécessaire Biopsie : anapath Palpation des aires ganglionnaires +/- écho Examen gynécologique (frottis cervicaux et recherche de papillomavirus) Etat général, comorbidités IRM ou Echoendoscopie anale Bilan d extension: TEP scanner Sérologies VIH, VHB et VHC

13 IRM pelvienne utile pour préciser L extension locale (atteinte des sphincters, organes de voisinage) Extension ganglionnaire Aide au contourage du radiothérapeute Fusion IRM/ scanner de centrage Mais attention à l axe d acquisition Détermine le volume cible tumoral

14 TEP scanner Recommandée par le NCCN (US) et le TNCD Utile pour préciser Extension ganglionnaire Extension métastatique Modifie le stade initial dans 12,5 à 31 % des cas Bonne sensibilité et VPN Aide au contourage du radiothérapeute Fusion TEP/ scanner de centrage Particulièrement utile pour le GTV N

15 Classification clinique TNM de l AJCC/UICC (7e éd) Tis: carcinome in situ (Bowen, AIN 2 et 3) T1: tumeur 2cm T2 tumeur > 2 cm mais 5 cm dans sa plus grande dimension (de 21 mm à 50 mm) T3 tumeur > 5 cm dans sa plus grande dimension T4 tumeur de n importe quelle dimension envahissant un ou plusieurs organes adjacents (vagin, urètre, vessie) N0 pas de métastase ganglionnaire lymphatique régionale N1 métastases d un ou plusieurs ganglions lymphatiques périrectaux N2 métastases d un ou plusieurs ganglions lymphatiques iliaques internes et/ou inguinaux unilatéraux N3 métastases des ganglions inguinaux ou périrectaux et/ou des ganglions iliaques externes et/ou inguinaux bilatéraux. 15

16 Classification échoendoscopique Tumeur UST1 atteinte de la muqueuse et sous-muqueuse sans infiltration du sphincter interne Tumeur UST2 atteinte du sphincter interne avec respect du sphincter externe Tumeur UST3 atteinte du sphincter externe Tumeur UST4 atteinte d un organe pelvien de voisinage USN0 pas d adénopathie suspecte périrectale USN+ adénopathie(s) périrectale(s) de 5 à 10 mm de diamètre ayant des critères échoendoscopiques de ganglion malin (rond,hypoéchogène, contours nets, ou mesurant plus de 10 mm de diamètre)

17 Stratégie thérapeutique Traitement conservateur = association concomitante de radiothérapie et de chimiothérapie T1-T2<4 cm N0: radiothérapie exclusive Chimiothérapie associée? Irradiation inguinale? T2 >4 cm ou N+ : radiochimiothérapie (irradiation inguinale et iliaque externe) Facteurs pronostiques : T> 5cm, N+, sexe masculin Traitement de rattrapage: chirurgie-amputation abdomino-périnéale En cas de réponse incomplète à la radiochimiothérapie En cas de récidive après traitement

18 Rappel : de l AAP à la radiochimiothérapie Avant : RTCT préop (Amputation AbdominoPérinéale) 24 AAP : stérilisées 62 exérèses locales /61 stérilisées (Nigro ND : World J Surg 1987 ; 11: ) RT Contrôle local 39 % RTCT 58 % P=0.02 SG à 3 ans 65 % 72 % Bartelink H, et al. J Clin Oncol 1997;15: UKCCCR ACT1 Survie à 5 ans =50-60 % Stomie définitive Rechutes ganglionnaires 97 réponses complètes / 104 EORTC Chirurgie AAP 108 patients 585 patients RT Contrôle local 39 % RTCT 61 % P<0.001 SG à 3 ans 58 % 65% UKCCCR Lancet 1996;348: Northover J, et al. Br J Cancer 2010;102:

19 Radiothérapie: doses et fractionnement Première partie Deuxième partie Tumeur Tumeur et adénopathies envahies Radiothérapie conformationnelle ou IMRT Quelle dose? PAUSE? Aires ganglionnaires de drainage Radiothérapie conformationnelle 3D IMRT Curiethérapie Quelle dose? 19

20 Les 6 essais randomisés de radiochimiothérapie dans le K anal Essai Patients UKCCR-ACT RTOG EORTC ( ) Dose RT (Gy) CT RT RTCT MMC5Fu RTCT RTCT 45-50,4 + 9(boost) 5Fu MMC5Fu RT RTCT MMC5Fu RTCT CT+RTCT MMC5Fu CDDP5Fu MMC5FU CDDP5Fu non CDDP5Fu (4 cycles) CDDP5Fu (2 cycles) 3 ( ) Traitement ( ) RTOG ( ) ACT RTCT RTCT+CT 30,6 50,4 307 CT+RTCT CT+RTHD RTCT RTHD 45+14, , ( ) ACCORD 03 ( ) Pause Echec LR 53% 30% (p<0,0001) 34 % 16 % (p=0,0008) 50 % 32 % (p=0,02) 10j max 20 % DFS SG à 5 ans - 65% 60% 51% 73% * (p=0?0003) 67% 76% * - 54 % 58 % (p=0,17) 67,8 % 57,8 % (p=0,06) 78,3% 70,7 % (p=0,02) 26 %(p=0,08) 79% 77% 63,8 % 78,1 % 66,8 % 62,3 % 76,6 88,8 80,6 75,9

21 Sites de récidive/doses 45 rechutes locorégionales sur une série de 180 patients irradiés en RT2D 5 sites iliaques primitifs ou iliaques externes dans leur partie antérieure se situent en limite ou en dehors des volumes traités. Aggarwal A et al. Radiother Oncol 2012;103:341 6.

22 Recommandations des sociétés savantes et des groupes de recherche TNCD PTV-pelvis :45 Gy/1,8 Gy PTV-T: Gy Ou PTV-pelvis : 36 Gy-PTV T: 23,4 Gy RTOG T2 N0 :PTV pelvis: 42 Gy PTV T: 50,4 Gy T 3-4 N0 : PTV-pelvis: 45 Gy, N+:50,4, T:54 Gy AGITG T1-2: PTV pelvis : 30 Gy PTVT 50,4 Gy en séquentiel (42/50,4 en SIB) T3-4: PTV pelvis : 36 Gy PTV T Gy (45/60 en SIB)

23 ACCORD 03 Essai Patients ACCORD ( ) Traitement CT+RTCT CT+RTHD RTCT RTHD Dose RT (Gy) 45+14, , CT Pause (sem) CDDP5Fu (4 cycles) CDDP5Fu (2 cycles) 3 Echec LR SSR % SG à 5 ans % 63,8 78,1 66,8 62,3 76,6 88,8 80,6 75,9 Pas de bénéfice pour dose totale > 60 Gy

24 Avec ou sans pause? Essai Patients UKCCR-ACT 1 Dose RT (Gy) CT 577 RT RTCT MMC5Fu RTCT RTCT 45-50,4 + 9(boost) 5Fu MMC5Fu 4-6 EORTC RT RTCT MMC5Fu 6 RTOG RTCT CT+RTCT ,4 MMC5Fu CDDP5Fu 10j max ACT RTCT RTCT+CT 50,4 MMC5FU CDDP5Fu non 307 CT+RTCT CT+RTHD RTCT RTHD CDDP5Fu (4 cycles) CDDP5Fu (2 cycles) 3 ( ) RTOG Traitement Pause (sem) ( ) ( ) ( ) ( ) ACCORD 03 ( ) 45+14, ,

25 Avec ou sans pause? POUR CONTRE Gestion des toxicités Repopulation tumorale Evaluation de la réponse Risque de moins bon contrôle local Régression tumorale : curiethérapie Analyse des data poolées RTOG 8704 et 9811: lien entre CFS et étalement Un étalement long peut être associé à un moins bon contrôle local (mais courtes pause possibles pour tumeur peu évoluées)

26 Relation dose totale/étalement Pour des tumeurs > 5cm Dose totale > 54 Gy avec étalement < 60 jours

27 Diminuer la toxicité aiguë pour diminuer les pauses? Préciser les volumes à irradier Ganglionnaire : en particulier inguinal Ganglion sentinelle? Pet scan +++ Tumoral : IRM Epargner les tissus sains Modulation d intensité

28 Modulation d intensité Permet de conformer la dose au volume complexe à traiter Meilleure épargne des tissus sains Intestin grêle+++ Vessie Objectifs à évaluer Diminuer la toxicité tardive Supprimer la pause Augmenter la dose? 28 26/11/2010 Dr V.Vendrely

29 Concordance IRM/PET/dosimétrie

30 Quid des essais d IMRT? Pas d essai randomisé versus 3D Comparaison historique avec résultats du RTOG 9811: diminution de la toxicité aiguë Étalement médian 43j (32-59) Doses T2 N0 :PTV pelvis: 42 Gy PTV T: 50,4 Gy T 3-4 N0 : PTV-pelvis: 45 Gy, N+:50,4, T:54 Gy Futur Bras standard des essais RTOG

31 Projet :CANAL-IMRT-01 : Etude de faisabilité de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d intensité en étalement continu chez des patients atteints d un cancer du canal anal localement avancé traité par radio-chimiothérapie (Dr Carmen Florescu/Pr MA Mahé) Faisabilité du traitement par IMRT et chimio sans pause planifiée pour K localement évolués du canal anal (Etude prospective multicentrique de phase II non randomisée) PTV-T (tumeur): Gy in 36 fractions at 1.7 Gy/fraction PTV-NA (ganglions atteints): Gy in 36 fractions at 1.6 Gy PTV-NB (aires de drainage): 54 Gy in 36 fractions at 1.5 Gy Chimio: Mitomycine-5Fu semaines 1 et 5 89 patients Objectif principal : proportion de patients sans toxicité de grade 3 (CTCAE v4) responsable d interruption de traitement Objectifs secondaires : Taux de controle locorégional à 3, 6 et 12 mois Nb d interruptions de traitement (et nb de jours d interruption) Recherche de Financement? Étalement et dose totale Financement Ligue: refus Survie sans colostomie, survie sans progression et survie globale soumis en lettre d intention PHRC en Mai 2013 et Mai 2014 : refus

32 T1 N0 T1 = % des inclusions dans les essais randomisés Peut on appliquer les mêmes conclusions? Quelles sont les alternatives? Radiothérapie exclusive Radiothérapie externe + Curiethérapie Ou curiethérapie seule E. Deutsch Chapitre 6 Cancer du canal anal Thésaurus National de Cancérologie digestive 2010 Radiochimiothérapie avec doses limitées (30 Gy)+ 1 cycle MitoFU Hatfield, P., Cooper, R., & Sebag-Montefiore, D. (2008). Involved-field, low-dose chemoradiotherapy for early-stage anal carcinoma. Radiation Oncology Biology, 70(2),

33 Irradiation inguinale (T1-T2) Risque de récidive inguinale T1 : 1,9 % T2: 12,5 % Pas de rechute inguinale chez les patients ayant une irradiation prophylactique Evitable pour T1 < 10 mm Ortholan C et al. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics 2005;62:

34 T1N0: Y a t il une place pour la chirurgie seule? Oui pour les tumeurs de la marge ano-cutanée Discutable si la tumeur envahit le sphincter uniquement en cas de résection complète possible Sans altérer la fonction sphinctérienne Que faire après biopsie exérèse par un proctologue? Evaluer le risque ganglionnaire Résection R0 / R1? (marge par rapport au K infiltrant) Pas d indication de RT adjuvante sur dysplasie de haut grade

35 Patients HIV + Toxicité aigue ++ Résultats moins bons Faux positifs au TEP Taux de CD4 < 200 associé à une toxicité et une OS

36 Patients HIV+ Pas de différence / HIV En pratique : instaurer HAART rapidement Et ne pas sous traiter : radiochimio standard

37 Patients âgés Evaluation oncogériatrique nécessaire Adaptation de la chimiothérapie en fonction des comorbidités Radiothérapie sensibilisée par xeloda? Adaptation des doses (30 Gy) et de la chimio Radiothérapie hypofractionnée hémostatique

38 Surveiller et rattraper les recidives?

39 K du canal anal : résultats Survie à 3 ans = 80-90% pour T1-T2 = % pour T3-T4 Les récidives locales surviennent surtout dans les 3 premières années Traitement : AAP Récidives métastatiques Ganglionnaires lomboaortiques : RTCT Diffuses : chimiothérapie palliative

40 Surveillance après traitement Enjeu : dépister précocément les récidives curables Surveillance standard Examen clinique Tous les 4 mois pendant 2 ans Puis tous les 6 mois pendant 3 ans Puis tous les ans ensuite TDM abdomino-pelvien ou écho abdo/ radio pulmonaire «Meilleure réponse «:entre 4 et 6 mois après la fin du traitement Quel apport des nouvelles modalités d imagerie? IRM pelvienne? TEP scanner recommandé à 6 mois Biopsies à éviter en raison du risque de nécrose après radiothérapie

41 Cancer du canal anal Étude ACT II : phase III, RCT avec 5-FU + mitomycine C versus 5-FU + cisplatine (1) Cancer épidermoïde RT + 5-FU Tout T, N (n = 940) 5-FU + cisplatine après RCT Plan factoriel 2x2 R + MMC (n = 472) + cisplatine (n = 468) Oui (n = 448) R Non (n = 446) (2 cycles) Radiothérapie externe (RT) 50,4 Gy, 28 fractions, 5 sem. ½ ; 5-FU 1 g/m² J1-J4 et J29-J32 ; mitomycine C (MMC) 12 mg/m² J1 ; cisplatine 60 mg/m² J1-J29 Évaluations à : Semaine 11 : TR + échographie endorectale (= 4 semaines après la RCT) Semaine 18 : TR + échographie endorectale (= avant la maintenance) Semaine 26 : TR + échographie endorectale + TDM (= après la maintenance) ASCO D après Glynne-Jones R et al., abstr actualisé

42 Cancer du canal anal Étude ACT II : phase III, RCT avec 5-FU + mitomycine C versus 5-FU + cisplatine (2) Quand évaluer la réponse après RCT? 100 SSP RC versus non RC à S11 SSP RC versus non RC à S26 HR = 0,71 ; IC95 : 0,53-0,95 (p = 0,02) HR = 0,21 ; IC95 : 0,15-0,29 (p < 0,001) % 80 SSP (%) SSP (%) % Non RC RC % Non RC RC Patients à risque (n) Non RC RC % Années Patients à risque (n) Non RC RC Années Évaluation à S11 trop précoce : 60 % des patients sans RC à S11 étaient en RC à S26 Risque de chirurgie de sauvetage par excès Nouveau standard : évaluation de la réponse à S26 ASCO D après Glynne-Jones R et al., abstr actualisé

43 Comment surveiller après RCT? Cancer du canal anal Récidives après CT 30 (3 %) 46 (5 %) Aucune Pelvis Mixtes 133 (11 %) Métastases 761 (81 %) Délai de survenue des récidives Année 1 : 54 % Année 2 : 26 % 93 % Année 3 : 13 % Au-delà : 7% Surveillance pelvienne minimale au-delà de 3 ans? ASCO D après Sebag-Montefiore D et al., abstr actualisé

44 Projets

45 Projet de cohorte FFCD des cancers de l anus : ANABASE ETUDE DES SURVIES ET DESCRIPTION DE LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS PORTEURS D UN CANCER DU CANAL ANAL Coordonateurs : Véronique Vendrely, Laurent Quéro, Laurent Abramowitz Rationnel: K rare : 900 à 1000 nouveaux cas /an en France mais incidence en augmentation Cancer curable mais modalités de traitement hétérogènes : T1 voire T2N0: exérèse locale, curiethérapie ou radiothérapie exclusive T2>4cm, T3-4 ou N+: radiochimiothérapie (doses, pause, technique conformationnelle avec sous sans modulation d intensité Modalités de surveillance mal codifiées K métastatiques ou en situation palliative : traitements?

46 ANABASE Etude de cohorte, prospective, multicentrique. Les modes de prise en charge sont laissés au libre choix de l investigateur. Objectif principal Evaluer la survie sans récidive à 3 ans chez les patients présentant un cancer du canal anal Nombre de patients: 600 Financement = E

47 ANABASE Objectifs secondaires Survie sans colostomie à 3 ans Survie globale à 3 ans Evaluer les pratiques de prise en charge en fonction du stade, de l âge( < 75 ans ou > à 75 ans) et du statut VIH Facteurs pronostiques âge 75 ans versus < 75 ans VIH+ versus VIHT1-T2< 4cm versus T2>4cm, T3-4 N0 versus N+ Type histologique Place de la TEP dans la surveillance Toxicités tardives : incontience, fractures du bassin Taux d AAP de rattrapage et survie sans récidive après chirurgie Pratiques et SSP en situation métastatique ou palliative

48 En résumé

49 Merci de votre attention