PLAN LES PREPARATIONS POUR USAGE PARENTERAL 1. GÉNÉRALITÉS Définition des préparations pour usage parentéral

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1 PLAN LES PREPARATIONS POUR USAGE PARENTERAL Dr I. LIMAYEM BLOUZA Pr.Ag Ph. Galénique Généralités 2. Différentes catégories 3. Propriétés des préparations injectables 4. Les substances auxiliaires 5. Fabrication des formes injectables 6. Contrôles des préparations injectables 2 1. GÉNÉRALITÉS 1.1. Définition des préparations pour usage parentéral Préparations stériles destinées à être injectées, perfusées ou implantées dans le corps humain ou animal Les préparations injectables Les préparations pour perfusion Les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion Les poudres pour injection ou pour perfusion Les gels injectables Les implants 3 4

2 1.2. Définition de la voie parentérale 1.3. Différentes voies d administration Voie d administration par effraction à travers la peau. Matériel approprié qui perfore la peau (aiguille hypodermique, épicrânienne, cathéter ) Injecte le médicament (seringue hypodermique, perfuseur ) Voies majeures Intraveineuse Intramusculaire et Sous cutanée Intradermique Voies mineures Intraartérielle Intraarticulaire Intrarachidienne Intracardiaque Avantages et inconvénients Avantages Pas d interaction entre les PA et les aliments ou le tube digestif Pas d effet de 1 er passage hépatique Action rapide Absence de dégoût dû à l odeur ou à la saveur Absorption intégrale du médicament assurée Inconvénients Exigences particulières / stérilité, absence de substances pyrogènes Administration nécessite matériel adapté et personnel qualifié Voie invasive, parfois douloureuse Danger en cas d atteinte des nerfs, des vaisseaux par voie IM Risque d infection 2. DIFFÉRENTES CATÉGORIES 2.1. Les préparations injectables 2.2. Les préparations pour perfusion 2.3. Les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion 2.4. Les poudres pour injection ou pour perfusion 2.5. Les gels injectables 2.6. Les implants 7 8

3 2.1. Les préparations injectables 2.1. Les préparations injectables Solutions, suspensions ou émulsions stériles Dissolution ou dispersion des PA et des adjuvants dans l eau, dans un liquide non aqueux ou dans un mélange des deux. Solutions : limpides Émulsions : pas de séparation de phase, phase dispersée de taille bien maîtrisée dans le cas de préparation IV Suspension : le sédiment éventuel facilement dispersible 9 Présentées sous forme unidose ou multidose. Préparations unidoses o Le conditionnement doit renfermer un volume suffisant pour permettre le prélèvement et l administration de la dose nominale par une technique normale. Préparations multidoses o Elles servent à plusieurs prélèvements, à différents moments de la journée. o Ce sont des flacons sertis par un bouchon en polymère o Présence d agents antimicrobien o Préciser les conditions d administration et de conservation entre les prélèvements Les préparations pour perfusion 2.2. Les préparations pour perfusion Solution aqueuse ou émulsion à phase externe aqueuse Préparations stériles exemptes de pyrogènes et normalement rendues isotoniques au sang Préparations destinées à être utilisées en grand volume Pas de conservateurs antimicrobiens Solutions : limpides Émulsions : pas de signe de séparation de phase 11 12

4 2.3. Les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion 2.4. Les poudres pour injection ou pour perfusion Solutions concentrées et stériles destinées à être injectées ou administrées par perfusion après dilution dans un liquide approprié Après dilution, elles satisfont aux exigences des préparations injectables ou des préparations injectables pour perfusion 13 Substances solides et stériles, réparties dans leur récipients définitifs Dilution avec un volume prescrit de liquide approprié et stérile solution limpide ou suspension Après dissolution ou dispersion, la préparation satisfait aux exigences des préparations injectables ou des préparations injectables pour perfusion Les gels injectables 2.6. Les implants Gels stériles dont la viscosité permet de garantir une libération modifiée de la (ou des) substances actives au site d injection Préparations solides stériles, d une taille et d une forme adaptées à l implantation parentérale. Assurent une libération prolongée des PA Conditionnés individuellement dans des récipients stériles 15 16

5 3.1. Limpidité 3. PROPRIÉTÉS DES PRÉPARATIONS PARENTÉRALES 3.1. Limpidité 3.2. Neutralité 3.3. Isotonie 3.4. Apyrogénicité 3.5. Stérilité 17 Les solutions pour usage parentéral, «examinées dans des conditions appropriées de visibilité, sont limpides et pratiquement exemptes de particules» Dans ces conditions, détection de particules 50 µm Limpidité assurée par filtration clarifiante Limpidité Origine et inconvénients des particules: Matières 1 ères : SA. ou adjuvants Contamination accidentelle : poussière dans les récipients ou les bouchons ou particules de l atmosphère Précautions pour éviter la contamination particulaire au cours de la fabrication Par voie IV ou I. rachidienne, ces particules peuvent entraîner la mort/ phénomène de choc ou par embolie Problème de toxicité à long terme pour les 3.1. Limpidité Contrôle de la limpidité (particules visibles) Mirage optique : examen visuel sous éclairage brillance différente entre les particules en suspension et la solution et entre les particules et le fond sur lequel sont observées les ampoules Limite de la taille des particules détectées : 50 à 100 µm Examen obligatoire pour toutes les unités de chaque lot Examinateurs très sérieusement sélectionnés Invention de machines : ne peuvent déceler que les particules en suspension perfusions sur de longues périodes 19 20

6 3.1. Limpidité Contrôle de la contamination particulaire des préparations injectables et des préparations pour perfusion (particules non visibles) Méthode par blocage de la lumière : Mesurer la lumière interceptée ou diffusée par chacune des particules en suspension dans la solution traversée par le rayon lumineux En déduire la taille équivalente de chacune d elles Totaliser les particules > à 10 et 25 µm dans un volume donné Méthode au microscope optique : Filtrer la solution sur membrane Observer la membrane sous microscope 21 Ne permet de compter que les particules > 10 µm Limpidité 3.2. Neutralité Méthode par blocage de la lumière Méthode microscopique Volume > 100 ml Volume 100 ml Particules 10 µm 25 / ml max 6000 / récipient Particules 25 µm 3 /ml max 600 / récipient Particules 10 µm 12 /ml max 3000 / récipient Particules 25 µm 2 /ml max 300 / récipient ph de tolérance (ph du sang 7,35 à 7,4) ph d activité ph de stabilité 3 ph peuvent être priorité au ph stabilité et au ph activité Ex : Préparation d adrénaline : 3,5 < ph < 4 Préparation d insuline : 2,5 < ph < 3,5 Vitamine C n est stable qu à ph 5 6 Systèmes tampons naturels pour tolérer des ph entre 4 et

7 3.2. Neutralité Ajustement du ph Si stabilité exige un ph non physiologique : utiliser un acide (acide chlorhydrique) ou une base (étanolamine, hydroxyde de sodium) Si stabilité dans une zone étroite au voisinage de la neutralité : utiliser un tampon (mélange de phosphates monosodiques et disodique) Grands volumes à perfuser : éviter les tampons 3.2. Neutralité Contrôles : Mesure du ph par les méthodes classiques : phmètre. Mesure du pouvoir tampon Essais de conservation à différentes températures en fonction du ph et en fonction des agents utilisés pour l ajustement du ph L isotonie Isotonie = la préparation à injecter se trouve en équilibre avec le milieu interne des hématies : même P. osmotique Une solution de NaCl est isotonique à 9 On peut injecter des préparations hypertoniques (injection lente par voie IV) 3.3. L isotonie Ajustement Solution hypotonique (< 279 mosmoles/kg) ajouter la quantité de mosmoles manquants sous forme d un agent isotonisant (NaCl, Glucose ) Utiliser la méthode de l abaissement cryoscopique formule de Lumière et Chevrotier x % = t Rq : la tonicité est réalisée après avoir dissout les PA et les substances auxiliaires 27 28

8 3.4. Apyrogénicité 3.4. Apyrogénicité Pyrogènes : substances responsables de réactions fébriles Origine : naturelle, bactéries vivantes ou mortes désintégrées. Les endotoxines sont responsables des accès fébriles Résistance à la chaleur humide, passage à travers la plupart des filtres Ne sont détruites que par la chaleur sèche élevée ( C) et sont adsorbées par certaines substances/ charbon actif Élimination : il est plus facile d obtenir une préparation apyrogène que de vouloir enlever les pyrogènes Adsorption sur charbon actif Traitement par les oxydants Filtration : porosité entre 0,2 et 0,002 µm Chauffage en milieu acide ou alcalin Stérilité Stérilité maintenue jusqu à l utilisation de la préparation Préparations liquides thermostables: stérilisation à la chaleur humide à 121 C, on peut diminuer cette température si nécessaire Préparation liquides thermolabiles : filtration stérilisante puis répartition aseptique (addition d un bactériostatique utile) Poudres : préparation et répartition aseptiques dans des flacons stériles 4. LES SUBSTANCES AUXILIAIRES UTILISÉES POUR L OBTENTION DES PRÉPARATIONS INJECTABLES 31 32

9 4.1. Choix des solvants Demeurer liquide dans les conditions d utilisation Devra être limpide et de préférence incolore Doit avoir un ph proche de la neutralité Doit être non inflammable Ne doit pas présenter de toxicité Doit être compatible avec le ou les principes actifs 4.1. Choix des solvants Solutions aqueuses : EPPI, le plus utilisé (EPPI en vrac et Eau stérilisée PPI) Solvants miscibles à l eau : éthanol, polyols/ propylène glycol, glycérol (adjuvant de solubilisation), esters de polyols/ glycéride polyglycosé (labrafil) - En mélange avec l eau lorsque émulsion et suspension n ont pas été retenues. - Utilisés à des doses limitées vus leurs effets secondaires Choix des solvants 4.2. Les adjuvants Solutions non aqueuses: Solvants non miscibles à l eau : huiles végétales - olive, Mais, Ricin, soja, - Neutralisées et stérilisées Autres esters d acides gras - oléate d éthyle - Myristate d isopropyle Préparations huileuses formes à libération prolongée (SC, IM) Phase dispersante de suspensions effets très prolongés (SC, IM) Phase dispersée d émulsions à phase continue aqueuse (IV possible avec diamètre < 5 µm) - De solubilisation : PA peu soluble dans l eau tensio-actifs : polysorbate 20 ou 80, Pluronic 68, lécithine Agents complexants : cyclodextrines, Polyvinylpyrrolidone - Régulateurs de ph : Acides ou bases ou systèmes tampons - Ajustement de l isotonie : ajustement de la quantité d ions ou de molécules nécessaires pour obtenir une solution isotonique Agent isotonisant / NaCl, Glucose 35 36

10 4.2. Les adjuvants - Conservateurs antioxydants : PA sensibles à l O 2. Antioxydants autorisés par la Pharmacopée pour la voie parentérale (thiosulfate de Na, sulfite de Na, acide ascorbique, pour les préparations huileuses : tocophérol et palmitate d ascorbyle) - Conservateurs antimicrobiens : préparation dans des conditions aseptiques Obligatoire pour les préparations multidoses sauf si le volume à injecter en une seule fois >15 ml ou si la voie d injection ne le permet pas/ voie donnant accès au LCR (voie intracisternale, péridurale, intrarachidienne) ou voie intra ou rétro-oculaire 5. FABRICATION DES FORMES PARENTÉRALES Soluté de petit et moyen volume 5.2. Poudres pour préparation injectable Stérilisation dans le récipient final, la plus utilisée pour les solutions, chaque fois que le ou les PA sont stables en solution et à la chaleur Classe D ou C Eau ppi + excipients Mise en solution Filtration clarifiante Principe(s) actif(s) Forme adaptée aux PA instables en milieu liquide Eau ppi Principe actif + excipients Mise en solution Classe C Filtration clarifiante Filtration stérilisante Classe C (ou A) Répartition - en ampoules scellage - en flacons fermeture Classe A dans Environnement B Répartition en flacons Lyophilisation Autoclavage Bouchage 39 40

11 5.3. Les émulsions injectables Émulsions L/H : alimentation parentérale Émulsions H/L : effet prolongé (vaccins) Réduction poussée de la taille des globules de la phase dispersée (< 5µm) Pas de stérilisation terminale stérilisation des différents constituants puis préparation et répartition de l émulsion dans des conditions aseptiques 5.4. Suspensions injectables PA insoluble dans l eau et dans les solvants habituels, à injecter par voie IM (suspension d acétate d hydrocortisone) Forme à LP : préparations d insuline Suspensions aqueuses ou huileuses. Adjuvants : agents mouillants, viscosifiants et isotonisants. Granulométrie : 0,1 à 10 µm Pas de stérilisation terminale constituants stérilisés séparément puis préparation et répartition aseptiques Contrôle en cours de fabrication 6. CONTRÔLE DES PRÉPARATIONS PARENTÉRALES Cartes de contrôle : paramètres Volume ou Masse Étanchéité des récipients après scellage, sur tout le lot, juste après stérilisation : immersion dans un bain de colorant froid la différence de T crée une différence de P qui pousse le liquide à monter dans les ampoules mal scellées. Rinçage des ampoules finies 43 44

12 6.2. Contrôle du produit fini Évaluation du volume extractible Récipients unidoses : - Volume nominal 10 ml : prélever 1 récipient - 3 ml < Volume nominal < 10 ml : 3 récipients - Volume nominal 3 ml : prélever 5 récipients Prélever le contenu de chaque récipient individuellement, à l aide d une seringue sèche (n excédant pas 3 fois le volume à mesurer) évacuer le contenu de la seringue dans une éprouvette sèche (capacité / volume occupe au moins 40% de son volume) aucun ne doit être < volume nominal 6.2. Contrôle du produit fini Évaluation du volume extractible Récipients multidoses : Spécification sur l étiquette du nombre de doses (d un volume indiqué) par récipient Prélever un récipient et procéder comme pour les récipients unidoses, en utilisant autant de seringues que de doses spécifiées. Le volume libéré par chaque seringue n est pas inférieur au volume nominal Contrôle du produit fini Évaluation du volume extractible Cas des seringues pré-remplies: - Volume nominal 10 ml : prélever 1 récipient - 3 ml < Volume nominal < 10 ml : 3 récipients - Volume nominal 3 ml : prélever 5 récipients Transvaser le contenu de chaque récipient individuellement dans un récipient taré sec peser et déduire le poids du contenu calculer le volume de chaque seringue en divisant la masse en grammes par la masse volumique aucun ne doit être < volume nominal Contrôle du produit fini Évaluation du volume extractible Cas des préparations pour perfusion Transvaser le contenu d un récipient dans une éprouvette sèche (capacité / volume occupe au moins 40% de son volume) le volume ne doit pas être < volume nominal 48

13 6.2. Contrôle du produit fini Limpidité et granulométrie Limpidité : - solutions : méthodes précédentes Granulométrie : - suspensions : taille des particules de la phase dispersée - émulsions : taille des globules 6.2. Contrôle du produit fini Stérilité Technique de filtration sur membrane en ester de cellulose (0,20 ou 0,22 µm) Incubation dans 2 milieux de culture pendant 14 jours Thioglycolate de sodium : bactéries aérobies et anaérobies, à C Hydrolysat de caséine de soja : bactéries aérobies, levures et moisissures, à C Absence de pousse de microorganismes

14 6.2. Contrôle du produit fini Substances pyrogènes Essai réalisé sur des lapins endotoxines Poids des lapins > 1,5 kg, mis dans une cage individuellement, une semaine avant l essai, soumis à un régime complet et uniforme vérifier avec une sonde ( N : 39 C) injecter dans la veine marginale de l oreille des quantités de substances pyrogènes et vérifier leur sensibilité éliminer les lapins qui ne réagissent pas Contrôle du produit fini Substances pyrogènes 4 h avant l essai, les lapins sont maintenus dans des conditions constantes, les liquides à tester sont amenés à 38,5 C, la quantité à injecter dépend du produit à tester L injection se fait lentement et on contrôle la toutes les (30 min) à l aide d un thermomètre sensible au 1/10 ème de degré L essai est réalisé sur 3 lapins et on note la différence entre max et initiale si l essai est redoutable, on le refait sur un 2 ème lot de 3 lapins et éventuellement sur un 3 ème groupe Contrôle du produit fini Substances pyrogènes 6.2. Contrôle du produit fini Recherche des endotoxines Nombre de lapins La substance satisfait à l essai si la somme des réponses n excède pas : 1,15 C 2,80 C 4,45 C 6 C La substance ne satisfait pas à l essai si la somme des réponses est > à : 2,65 C 4,30 C 5,95 C 6,60 C Essai = LAL Réactif d un lysat d amoebocyte d un crabe d Amérique (limule) = limulus test Réaction avec l endotoxine type Ag-Ac Sur une lame de verre : réactif + solution injectable Réaction + si viscosité ou coagulation 55 56

15 6.2. Contrôle du produit fini Uniformité de masse et de teneur Uniformité de masse : poudres pour usage parentéral. Peser individuellement 20 unités prélevées au hasard et déterminer la masse moyenne. L écart toléré dans le cas où la M m > 40 mg est de 10% Uniformité de teneur : 10 unités prélevées au hasard, les teneurs individuelles en PA se trouvent dans les limites de 85 à 115% de la teneur moyenne Si une valeur sort de ces limites et se trouve entre 75 et 125%, recommencer sur 20 autres unités, sur les 30, aucune valeur ne doit se trouver en dehors de 75 à 125% 57 Exemples d implants Implanon : Etonogestrel 68 mg, durée d action (3 ans), progestatif utilisé comme contraceptif Zoladex : Goseréline 3,6 mg et 10,8 mg, durée d action (1 et 3 mois), traitement du cancer de la prostate métastasé et la radiothérapie externe du cancer de la prostate localement avancé. 58