4. Utilisation de la méta-analyse

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1 4. Utilisation de la méta-analyse La méta-analyse est utile dans différents types de situations. Cependant l interprétation des résultats et les décisions qui pourront être prises après une méta-analyse dépendent fortement du contexte. Les différents objectifs qu une méta-analyse peut poursuivre sont : 1. augmenter la puissance statistique de la recherche d un effet en augmentant le nombre d observations; 2. améliorer la précision de l estimation de la taille de l effet; 3. lever le doute en cas de résultats discordants; 4. tester et augmenter la généralisation d un résultat à un large éventail de patients; 5. expliquer la variabilité des résultats entre essais (notamment par suite de biais dans certains essais); 6. réaliser des analyses en sous-groupes; 7. mettre un essai en perspective en le confrontant aux autres essais du domaine; 8. constater le manque de données fiables dans un domaine et mettre en place un essai; 9. répondre à une question non initialement posée par les essais. Ainsi, les méta-analyses sont particulièrement utiles quand les essais sont de trop petite taille pour donner des résultats fiables, quand la réalisation d un essai de grande taille est impossible ou irréalisable, quand les essais ont été réalisés mais donnent des résultats discordants ou non concluants ou quand les résultats d un essai définitif sont attendus [45] Mise en évidence de l effet La méta-analyse peut être utilisée pour mettre en évidence l effet d un traitement dans une situation où les essais déjà réalisés ne permettent pas de conclure car, soit aucun ne conclut de façon significative, soit ils apportent des résultats contradictoires entre eux.

2 22 Utilisation de la méta-analyse A) Aucun essai en faveur La méta-analyse peut mettre en évidence l effet d un traitement à partir d essais qui, pris individuellement, ne permettent pas de conclure car ils manquent de puissance (à cause d effectifs insuffisants). Dans cette situation, la méta-analyse permet un gain de puissance et augmente les chances de mettre en évidence l effet du traitement si celui-ci existe. Cependant, le regroupement de plusieurs essais de petite taille ne garantit absolument pas l obtention d une puissance suffisante et une méta-analyse non concluante doit se discuter de la même façon qu un essai non concluant (voir le chapitre 29). Cette situation se rencontre, par exemple, si l effet recherché est de petite taille. Dans de nombreuses maladies chroniques (comme les cancers ou les maladies cardiovasculaires), les bénéfices escomptés d un traitement sont faibles, mais ils n en demeurent pas moins intéressants, car ces maladies touchent de nombreuses personnes à travers le monde [46]. Du fait de cette fréquence, un bénéfice petit mais réel permet d épargner un nombre substantiel de décès prématurés. Ce cas de figure est cependant propice à l obtention d essais non significatifs, car le nombre de sujets qui procure à un essai une puissance suffisante est très important (plusieurs milliers voire dizaines de milliers). La méta-analyse représente alors un moyen pour mettre en évidence l effet du traitement. Le plus souvent, il est souhaitable que l existence de l effet soit formellement confirmée par un essai de puissance correcte. Sauf cas exceptionnel, le résultat d une méta-analyse n est pas considéré, dans ce contexte, comme une preuve suffisamment fiable, à cause de la possibilité d un biais de publication ou de biais dans les essais. Il existe des exemples où une méta-analyse positive n a pas été confirmée par un essai subséquent (cf. l exemple du magnésium à la phase aiguë de l infarctus du myocarde, section 5.1). La méta-analyse représente alors un moyen puissant pour justifier la nécessité d un nouvel essai. Elle apporte des arguments pour dire qu un effet existe très probablement et qu un essai de grande taille est donc justifié. Le calcul du nombre de sujets nécessaire dans cet essai découlera de l estimation de la taille de l effet et des autres renseignements (risque de base, constance de l effet dans les sous-groupes) obtenus dans la méta-analyse. B) Synthèse de résultats contradictoires Dans certains domaines, les données disponibles pour prendre une décision thérapeutique sont constituées par un certain nombre d essais non concluants et par quelques essais concluants en faveur du traitement. Cette situation peut s expliquer par une taille insuffisante des essais non concluants qui conduit à un manque de puissance (erreur ). Mais d autres causes, liées elles à l effet du traitement, peuvent être à l origine de cette situation. Cependant, ce cas de figure est aussi compatible avec

3 Mise en évidence de l effet 23 l absence d effet et les quelques essais concluants peuvent être la manifestation du risque d erreur de première espèce. Ainsi, la décision d adopter en pratique le traitement évalué s avère impossible à prendre. La méta-analyse permettra de faire une synthèse de ces données contradictoires, et pour peu que sa puissance soit correcte (cf. chapitre 29), elle permettra de départager les deux possibilités évoquées ci-dessus. Le degré de contradiction peut être encore plus important quand des résultats compatibles avec un effet délétère s ajoutent au lot de résultats précédents, occasionnant ainsi un doute supplémentaire. Exemple 4.1 En 1990, l intérêt de l administration de corticoïdes à la mère avant un accouchement prématuré, dans le but de prévenir les détresses respiratoires chez les prématurés et diminuer ainsi leur mortalité, donnait lieu à controverse. Un essai randomisé, réalisé 18 ans auparavant en 1972, avait montré que l utilisation de la bêtaméthasone entraînait, par rapport au placebo, une réduction significative de la fréquence des détresses respiratoires chez des enfants nés avant 32 semaines de gestation [47]. Une réduction de la mortalité néonatale était aussi observée. Cet essai fut suivi par d autres. Malgré ces résultats, ce traitement n était qu inconstamment utilisé. En Angleterre, seulement 42% des obstétriciens prescrivaient fréquemment ce traitement, 40% le prescrivaient parfois et 18% de ces médecins ne l utilisaient jamais [48]. Ces divergences d opinion pouvaient provenir du fait que seulement 2 essais sur 6 avaient obtenu des résultats statistiquement significatifs. Les résultats non significatifs, majoritaires, étaient le plus souvent interprétés comme en faveur de l absence d effet. Cependant ces essais étant globalement de petite taille et les résultats non significatifs pouvaient être principalement dus à un manque de puissance statistique. Ainsi, pris individuellement, aucun de ces essais ne se révélait suffisamment convaincant pour faire accepter définitivement ce nouveau traitement. Seule une synthèse de ces résultats pouvait faire ressortir de façon suffisamment claire l intérêt de ce traitement. Celle-ci fût réalisée sous la forme d une méta-analyse en 1990 par Crowley, Chalmers et Keirse [49]. En mettant en commun l information apportée par 12 essais contrôlés et randomisés, ils ont démontré que l usage des corticoïdes réduisait significativement de 51% en relatif la fréquence des détresses respiratoires, de 41% la mortalité néonatale, sans entraîner de surcroît significatif d infections maternelles. Ces données synthétiques mettaient en évidence, sans ambiguïté, l intérêt des corticoïdes dans cette indication et illustrent ainsi l apport que peut avoir la méta-analyse dans ce type de situation. La conséquence de ce résultat fût la diffusion en 1993 par le Royal College of Obstetricians and Gynecologists d une recommandation prônant l emploi systématique des corticoïdes dans tous les cas où il existait une possibilité de détresse respiratoire néonatale [50].

4 24 Utilisation de la méta-analyse Cette histoire est apparue suffisamment démonstrative pour que la représentation graphique de son résultat soit adoptée comme logo par la Collaboration Cochrane (voir le chapitre 33). La force de conviction de cette méta-analyse provient aussi du fait que l un des essais, dont l effectif était suffisant pour garantir une puissance convenable, a obtenu un résultat significatif 5. En effet, en l absence d un tel essai, le résultat d une métaanalyse doit être pris avec précaution et demande le plus souvent à être confirmé par un essai de taille convenable avant d être complètement adopté (cf. section 5.1 et l exemple du magnésium à la phase aiguë de l infarctus du myocarde). Exemple 4.2 Dans les années 1980, plusieurs essais avaient évalué l emploi de traitements adjuvants hormonaux anti-oestrogéniques après cure chirurgicale des cancers du sein, dans le but de limiter le développement des métastases. Ces traitements à visée hormonale consistaient, soit en une castration ovarienne bilatérale, soit en l administration d un bloqueur des récepteurs aux oestrogènes présents dans certains cancers, le tamoxifène. Pris individuellement, aucun essai n était convaincant; seulement quelques essais montraient un bénéfice, les autres ne montrant aucun effet. Cependant, une méta-analyse, publiée en 1988 [51,52] et mise à jour en 1992 [53], combinant l ensemble de ces essais (40 essais ayant inclus femmes pour le tamoxifène et 10 essais regroupant femmes pour la castration ovarienne), a permis de mettre en évidence une amélioration de la survie à 10 ans aussi bien avec la castration ovarienne qu avec le tamoxifène. Parmi les femmes au stade I de la maladie et de moins de 50 ans (et donc en pré ou périménopause), l ablation ovarienne produit une réduction absolue du risque de 10% (réduction de la mortalité de 50% à 40%).Parmi les femmes plus âgées, chez lesquelles théoriquement l ablation ovarienne devrait être moins efficace (car après la ménopause, la source prédominante de sécrétion endogène des oestrogènes n est plus les ovaires), une réduction absolue du risque de 10% de la mortalité est cependant encore obtenue. Chez des patientes du même âge, un bénéfice identique est obtenu avec le tamoxifène. La publication de ces résultats a changé les pratiques concernant le tamoxifène, entraînant une généralisation de son utilisation et a relancé les travaux de recherche avec des thèmes nouveaux : durée optimale du traitement et utilisation en prévention primaire. Ce dernier thème provient en partie du fait que dans cette méta-analyse, il existe une réduction d un tiers de l incidence des cancers controlatéraux. 5 Il s agit de l essai réalisé par Liggins et Howie, portant sur enfants, et qui a montré une réduction significative de 42% de la mortalité néonatale.

5 Estimation de la taille de l effet Estimation de la taille de l effet A) Augmentation de la précision Le regroupement de plusieurs essais induit une augmentation de la précision de l estimation de la taille de l effet du traitement, car cette nouvelle estimation se base sur une plus grande quantité d informations, consécutive à l augmentation du nombre de sujets prenant part à la comparaison. B) Meilleure représentativité L estimation issue d une méta-analyse est aussi plus proche de l effet qui sera vraisemblablement obtenu avec l utilisation «en pratique» du médicament. Pris individuellement, chaque essai a sélectionné avec beaucoup de soins les sujets inclus. Ces sujets sont assez éloignés des sujets qui recevront par la suite le traitement. En regroupant des essais portant sur des groupes de sujets de caractéristiques différentes, la méta-analyse procure un moyen d approcher le «patient moyen tout venant» de la population de diffusion. L effet traitement est estimé en tenant compte de différentes conditions, ce qui augmente son applicabilité à l ensemble des sujets de la population de diffusion. Exemple 4.3 La preuve de l efficacité des traitements fibrinolytiques à la phase aiguë de l infarctus du myocarde est principalement issue de deux essais thérapeutiques de très grande taille qui démontrent sans ambiguïté l aptitude de ces traitements à réduire la mortalité totale. Le premier, GISSI-1, publié en 1986, a inclus patients et a montré que la streptokinase permettait de réduire la mortalité totale de façon significative de 18% [54]. Le second, ISIS-2, publié deux ans plus tard, a regroupé patients dans un plan factoriel testant streptokinase contre son placebo en même temps que l aspirine contre son placebo [55]. La streptokinase a permis d obtenir une réduction statistiquement significative de la mortalité totale de 23%. L importance des effectifs de ces deux essais et leurs résultats parfaitement concordants permettent d affirmer, sans aucune réserve, l efficacité de ce traitement. La réalisation d une méta-analyse de ces deux essais et d autres de plus petite taille ne semble donc pas présenter de grand intérêt. Cependant, nous n avons envisagé pour le moment que le problème de la démonstration de l efficacité mais plusieurs autres questions secondaires restent plus ou moins en suspens malgré ces deux essais. Pour répondre à ces questions, il est nécessaire de faire appel à une masse d informations encore plus importante et plus diversifiée, qui est tout naturellement apportée par une méta-analyse.

6 26 Utilisation de la méta-analyse L une de ces interrogations à trait au problème du délai : jusqu à quel délai après le début des symptômes, l administration des fibrinolytiques apporte-t-elle un bénéfice? En effet, la période initiale de l infarctus du myocarde est une course contre la montre. D après le modèle thérapeutique, la désobstruction coronaire doit avoir lieu très rapidement, avant que les lésions ischémiques ne soient irréversibles. L objectif est de limiter la taille de la nécrose qui devient complète entre 4 et 12h. Passé ce délai, le bénéfice de la désobstruction devrait être, théoriquement, nul alors que le risque de complications hémorragiques serait toujours présent. Au total, la fibrinolyse trop tardive pourrait s avérer néfaste. Malgré l importance de leur effectif, GISSI-1 et ISIS-2 ne permettent d apprécier cette relation entre l effet et le temps que de façon grossière. De plus GISSI-1 n a inclus ses patients que jusqu à la 12e heure, tandis qu ISIS-2 repoussait cette limite à 24 heures. La réponse à cette question a été apportée par la méta-analyse réalisée par un groupe collaboratif (Fibrinolytic Therapy Trialists Collaborative Group) de tous les essais de fibrinolytiques qui avaient inclus plus de 1000 patients [56]. Neufs essais, réalisés avec différents types de fibrinolytiques (streptokinase, tpa, APSAC et urokinase) et sur différents types de patients, sont disponibles, regroupant sujets. Cet effectif permet d obtenir une puissance inégalée jusqu à présent au niveau des différents sous-groupes de délais, qui assure une estimation de l effet de bonne précision pour chaque classe de délai. Le tableau 4.1 montre la relation obtenue. Ainsi, le bénéfice apparaît maintenu jusqu à 12 heures et devient moins grand et non significatif au-delà. Tableau 4.1. Effet des fibrinolytiques sur la mortalité à 35 jours en fonction du délai d administration par rapport aux symptômes Délai Nombre de patients Bénéfice absolue pour 1000 (ET) 0 1h (11) 2 3h (5) 4 6h (5) 7 12h (6) 13 24h (6) Cette synthèse a permis de préciser bien d autres points, concernant la réalité de l effet en fonction de l âge, du sexe, des signes électrocardiographiques, etc. Sans qu elle soit nécessaire à la démonstration du bénéfice, cette méta-analyse a permis de mieux estimer la taille de l effet que l on peut espérer avec ce traitement et elle a aussi montré que ce résultat s appliquait à une grande variété de patients. Elle donne donc des arguments pour une généralisation de la fibrinolyse, devant une suspicion d infarctus du myocarde, à des types de patients pour lesquels elle est actuellement peu ou pas mise en œuvre.

7 Effets indésirables Effets indésirables L identification d effets indésirables rares est en général difficile à partir d un essai car leur mise en évidence nécessite un très grand nombre de sujets, supérieur aux effectifs habituellement observés dans les essais contrôlés. En réunissant plusieurs essais, la méta-analyse peut arriver à regrouper un nombre de sujets compatible avec les exigences de la recherche des effets indésirables rares. Cette approche atteint, cependant, très rapidement ses limites. En effet, si les essais ont été réellement d effectifs trop faibles, le nombre d événements observés dans chaque groupe est probablement nul. L estimation de la fréquence des effets indésirables est alors impossible [57]. La gamme de fréquence, compatible avec un nombre d événements nul, dépend de la taille du groupe et va de0à1=n (n étant l effectif du groupe). De même, le risque relatif lorsqu un ou les deux effectifs sont nuls est, soit incalculable, soit potentiellement loin de la réalité. Un exemple numérique permet d illustrer ces points. Considérons un événement indésirable dont la fréquence «naturelle» est de 1/1000 et dont cette fréquence est multipliée par 5 par le traitement. Un essai avec des groupes contrôle et traitement de 100 sujets aura une probabilité élevée 6 de n observer aucune occurrence de cet événement indésirable, ni dans le groupe contrôle, ni dans le groupe traité (où pourtant le risque est multiplié par 5). En effet, l espérance du nombre d événements dans le groupe contrôle (c est-à-dire le nombre d événements observés en moyenne sur un grand nombre de groupe contrôle) est1= = 0;1, valeur inférieure à l unité donc donnant un nombre d événements égal à zéro. Sous traitement, le nombre espéré est de5= = 0;5, inférieur lui aussi à l unité. Un tel exemple aurait pu être aussi observé avec une fréquence de base de 1/2000 ou de 1/600, ou avec un risque multiplié par 2 ou par 9. Un tel éventail de possibilités rend ces données totalement non informatives et ne permet même pas d obtenir une idée approximative de ces paramètres. D ailleurs, le calcul d un risque relatif ou d un rapport des cotes est impossible (division par zéro). La combinaison de résultats ne contourne pas ce problème et ne permet donc pas l estimation de la fréquence réelle. Ainsi, la méta-analyse peut aider à l estimation du risque d événements graves à condition que les essais aient été de taille suffisante pour ne pas obtenir des nombres d événements trop souvent nuls. Il est donc illusoire de pouvoir utiliser des petits essais destinés uniquement à mettre en évidence l efficacité, dans un but d estimation du risque d effet indésirable rare, même après regroupement dans une méta-analyse. La méta-analyse permettra d améliorer la précision de cette estimation uniquement si les essais ont été de taille suffisante pour enregistrer au moins 2 à 3 événements dans chaque groupe. De ce fait, on peut être amené à éliminer à priori tout essai ne 6 D après la distribution binomiale, la probabilité de n observer aucun événement est de 0,9 dans le groupe contrôle et de 0,6 dans le groupe traité.

8 28 Utilisation de la méta-analyse répondant pas à ce critère afin de ne pas augmenter artificiellement la puissance de la recherche du risque d effet indésirable. Par ailleurs, la recherche d événements indésirables rares nécessite une approche bien spécifique : mise en alerte des investigateurs, moyen de recueil prévu, etc. Un essai, non planifié pour effectuer cette recherche, risque de ne pas recueillir les occurrences de ces événements et ne présente donc pas d intérêt pour cette recherche (même intégré à une méta-analyse). Ces deux points font de la mise en évidence d effets indésirables rares un domaine où la méta-analyse peut donner une fausse assurance si elle est appliquée à des essais qui n avaient pas ce but. Par contre, si la méta-analyse s affranchit de ces limites, elle fournira des renseignements précieux, qu aucun essai par lui-même ne peut apporter. Exemple 4.4 Un exemple de l utilisation de la méta-analyse dans cet objectif est apporté par le travail de T. Poynard et H. Conn sur les effets indésirables des corticostéroïdes [58]. Les corticostéroïdes sont utilisés couramment depuis presque 40 ans bien qu ils soient potentiellement pourvoyeurs de nombreux effets indésirables. En particulier, ces produits sont accusés d engendrer des ulcères peptiques pouvant se compliquer de perforation ou de saignement majeur, potentiellement mortels. Cependant, aucune de ces complications n a vraiment été établie sur la preuve de faits non univoques, mais seulement à partir de raisonnements découlant des actions physiologiques de ces produits ou à partir d études de cas. Le but de cette méta-analyse a été d évaluer dans quelle mesure les corticostéroïdes induisaient différents effets indésirables (ulcère peptique, effet cutané, infection, diabète, hypertension, ostéoporose, troubles psychiques et tuberculose). Pour cela, l ensemble des essais thérapeutiques randomisés, contrôlés contre placebo, conduits en double aveugle et utilisant une forme quelconque de corticostéroïdes (ou d ACTH), ont été inclus dans cette méta-analyse. Quatre-vingt treize essais répondent à ces critères, regroupant patients. Les résultats de la méta-analyse, obtenus avec la méthode de Peto, montrent que la fréquence des effets dermatologiques sont multipliés par 4,48 (ce qui correspond à une valeur du rapport des cotes commun de 4,48) avec les corticoïdes. Ce résultat est très statistiquement significatif (p<0,01) 7. Des résultats similaires sont obtenus pour la fréquence du diabète (rapport des cotes RC=1,70; p=0,02), de l hypertension (RC=2,19; p<0,01). Par contre, la méta-analyse échoue pour mettre en évidence une différence de fréquence pour les infections bactériennes (RC=1,2; p=0,07), l ostéoporose (RC=1,7; p>0,25), les troubles psychiques (RC=1,3; p>0,25) et la tuberculose (RC=1,3; p>0,25). La 7 La notion de rapport des cotes ( odds-ratio ) sera détaillée dans la section statistique (page 166).

9 Méta-analyse et réalisation de nouveaux essais 29 fréquence des ulcères peptiques n est pas non plus significativement augmentée avec les corticoïdes (RC=1,3; p>0,25). Ainsi, cette méta-analyse démontre l existence d un certain nombre des effets indésirables des corticoïdes et quantifie le risque qui leur est attaché, mais n est pas en faveur du fait que l utilisation des corticoïdes s accompagne d un surcroît notable d ulcère peptique Méta-analyse et réalisation de nouveaux essais La méta-analyse peut être utilisée à différents niveaux lors de la mise en place et la réalisation de nouveaux essais thérapeutiques. A) Aide à la planification Durant la phase de planification d un nouvel essai, la méta-analyse donne le moyen de faire une synthèse des connaissances déjà acquises sur le sujet. Elle permet ainsi de conforter l hypothèse que le traitement produit un effet dont la taille n est pas sans intérêt clinique. Les résultats obtenus faciliteront le calcul du nombre de sujets nécessaire en le basant sur des informations empiriques plutôt que sur des hypothèses théoriques. Exemple 4.5 Dans une méta-analyse publiée en 1988, M. Buyse et coll. suggéraient que l utilisation du fluoro-uracil comme traitement adjuvant du cancer colorectal pourrait éventuellement entraîner un petit bénéfice sur la mortalité à 5 ans [36]. Ce résultat, obtenu à partir de 17 essais comparant une chimiothérapie contre un groupe contrôle et regroupant patients, se traduisait par un rapport des cotes de 0,83 (IC95% : 0,70-0,98) en faveur des chimiothérapies contenant du fluoro-uracile.. Dans leurs conclusions, les auteurs demeuraient extrêmement prudents en faisant remarquer que ce résultat ne pouvait constituer une preuve en soi car, d une part, il ne regroupait que les essais publiés et, d autre part, la qualité des essais était faible. Ces réserves débouchaient naturellement sur la recommandation de réaliser de nouveaux essais de grande taille (plusieurs milliers de patients) étant donné la petitesse de la taille de l effet. Cet effet apparaissait cependant potentiellement intéressant car il correspond à une augmentation de la médiane de survie d environ 10 mois chez des patients où le taux de survie à 5 ans n est que de 50%. A partir de ce constat, trois essais ont été initiés en Italie, au Canada et en France, pour évaluer l association fluoro-uracil et acide folinique après chirurgie dans le traitement des cancers du colon aux stades B ou C de la classification de Dukes. Les données de ces trois essais furent regroupées dans une méta-analyse prospective sur données individuelles, représentant patients. Une réduction

10 30 Utilisation de la méta-analyse significative de la mortalité totale de 22% fut mise en évidence, faisant passer la survie à 3 ans de 78% à 83% [59]. B) Génération de nouvelles hypothèses Au-delà d une simple aide à la planification d un nouvel essai sur le même problème thérapeutique, la méta-analyse peut déboucher sur la génération de nouvelles hypothèses différentes de celles qui avaient motivé les essais inclus dans la méta-analyse. Un danger particulier réside dans la validation d une hypothèse par des données qui ont elles-mêmes servi à générer cette hypothèse. Prenons l exemple d un essai dont les résultats conduisent à une nouvelle hypothèse, différente de celle qui avait conduit à la mise en place de l essai. Pour suivre les principes de la méthode expérimentale, un nouvel essai est spécialement construit pour tester la nouvelle hypothèse. Si dans une méta-analyse, les résultats de ce nouvel essai sont regroupés avec ceux du premier, le résultat combiné peut être grandement influencé par les données ayant conduit à formuler l hypothèse et de ce fait déroger profondément aux principes de la méthode hypothético-déductive. La confirmation par cette voie de la nouvelle hypothèse relève grandement d une démarche tautologique. C) Analyses intermédiaires Une utilisation de la méta-analyse dans le suivi d un essai thérapeutique a été proposée par W. Henderson et coll. [60]. Lors des analyses intermédiaires, les résultats de celles-ci sont combinés avec les données issues des essais antérieurs au démarrage de l essai ou publiées entre son début et l analyse intermédiaire considérée. L arrêt prématuré de l essai peut être décidé, non pas parce que l analyse intermédiaire apporte suffisamment d informations en faveur ou en défaveur du traitement testé, mais parce que le résultat de l analyse intermédiaire adjoint aux informations apportées par les autres essais débouche sur un résultat suffisamment probant. La définition de ce qu est un résultat probant dans cette situation pose cependant problème. Peut-on se satisfaire d un résultat de méta-analyse simplement significatif ou doit-on être plus exigeant? Cette question n a pas reçu actuellement de réponse formelle. De même, les règles à adopter pour se protéger contre la dépense du risque (lié à la répétition des tests) n ont fait l objet d aucune analyse. Ainsi, une attitude très conservatrice s impose. Exemple 4.6 L exemple suivant, donné par Henderson et coll., imagine ce qu aurait pu apporter l application de cette démarche au monitorage d un essai ancien du «Departement of Veterans Affairs Cooperative Studies Program», l essai CSP#207. Cet essai clinique fût entrepris pour comparer contre placebo quatre stratégies d antiagrégants plaquettaires dans la prévention des occlusions des pontages corona-

11 Méta-analyse et réalisation de nouveaux essais 31 riens (aspirine 1 fois par jour, aspirine trois fois par jour, aspirine + dipyridamole, sulfinpyrazone) [60]. L essai eut lieu entre 1983 et 1987 et montra que les quatre stratégies utilisant un antiagrégant plaquettaire étaient meilleures que le placebo et que les trois utilisant l aspirine étaient significativement meilleures que celle utilisant la sulfinpyrazone. Rétrospectivement, il s avère qu au moment de la mise en place de l étude, un seul essai était publié. Cet essai était de petite taille n=37, et montrait un rapport des cotes non significatif de 0,74, IC95% : 0,18-3,12. Lors de l approbation par le comité d éthique, deux essais étaient disponibles et la méta-analyse qui aurait pu être réalisée à ce moment aurait montré un rapport des cotes de 0,44, IC95% : 0,19-0,99, avec un nombre total de patients n=150. A partir de la seconde, les analyses intermédiaires de l essai CSP#207 montrèrent seulement une tendance non significative en faveur des traitements actifs, ce qui ne permit pas au comité de surveillance d interrompre l essai avant son terme prévu. Cependant, entre la première analyse intermédiaire et la dernière, 6 autres essais furent publiés, renforçant progressivement les résultats de la méta-analyse cumulative qui auraient été significatifs à partir du moment de la seconde analyse intermédiaire (6 essais, RC=0,46, IC 95% : 0,30-0,69). Du fait de cette situation, il est possible d imaginer que le comité de surveillance aurait pu mettre un terme à cette étude assez tôt, en se basant non pas sur la seule information en provenance de leur essai, mais en intégrant l ensemble des preuves disponibles lors des analyses intermédiaires (autres essais publiés et données en provenance de leur essai). D) Analyse finale Une méta-analyse est de plus en plus fréquemment réalisée au moment d une analyse finale d un essai et publiée dans son compte rendu. Cette démarche permet d intégrer immédiatement l information apportée par cet essai à celles déjà amassées. L apport de l essai est discuté par rapport aux données déjà connues et cela permet de communiquer un message non pas basé sur une seule expérience, mais sur la totalité des connaissances disponibles. Exemple 4.7 ISIS-3 fut un essai thérapeutique réalisé pour comparer trois fibrinolytiques différents (la streptokinase, un t-pa et l anistreplase) à la phase aiguë de l infarctus du myocarde 8. Après avoir inclus patients, l essai fût publié en Simultanément, un autre groupe publiait un essai similaire, l essai GISSI- 2, qui comparait chez environ sujets dans la même situation streptokinase et 8 Cet essai réalisé en plan factoriel s intéressait aussi à l efficacité de l héparine adjointe à l aspirine.

12 32 Utilisation de la méta-analyse t-pa [61]. La publication d ISIS-3 présente directement dans sa discussion la métaanalyse de ses résultats avec ceux de GISSI-2 pour la comparaison streptokinase et t-pa [62]. Cela permit de vérifier la concordance des deux résultats et d augmenter la solidité des conclusions. E) Méta-analyse prospective La méta-analyse prospective est une démarche dans laquelle plusieurs promoteurs d essais similaires décident, avant la fin de leur essai, de mettre en commun leurs données pour réaliser une méta-analyse sur données individuelles [63]. Ce type de méta-analyse s apparente plutôt à une analyse conjointe car l exhaustivité n est pas recherchée. Néanmoins, dans les domaines où aucun essai n a été précédemment réalisé (dans le cas d une nouvelle molécule par exemple), la méta-analyse prospective pourra regrouper la totalité des essais existants. L intérêt de l aspect prospectif, est de pouvoir adapter chaque essai afin d optimiser la mise en commun des données : définition et codage standard des événemens, durée des essais, moment de l évaluation principale. Cette anticipation évite que des informations recherchées par la méta-analyse s avèrent non recueillies dans certains essais, comme cela est souvent le cas dans les méta-analyses sur données individuelles initiées après la fin des essais. Il est aussi possible de fixer la taille de chaque essai en fonction de la puissance souhaitée pour la méta-analyse prospective. Cette approche prospective permet aussi la définition de l hypothèse testée avant le recrutement des patients, ce qui n est presque jamais le cas dans une méta-analyse classique. Bien que parfois la méta-analyse prospective puisse apparaître proche d un essai multicentrique, elle en diffère par plusieurs aspects, principalement pratiques [64]. La totalité du travail nécessaire est partagée entre plusieurs groupes collaboratifs, tandis que dans un essai unique ce travail incombe à un seul groupe. Le financement de l ensemble du projet est lui aussi réparti entre plusieurs sources, alors que le coût d un essai unique de même taille pourrait rebuter n importe quel promoteur. Exemple 4.8 Le carvédilol est un bêta-bloqueur non sélectif qui possède aussi des propriétés alpha-bloquantes et anti-oxydantes. En 1992, quatre essais randomisés ont été simultanément mis en place pour évaluer l intérêt du carvédilol contre placebo dans le traitement de l insuffisance cardiaque chronique [65]. Une évaluation de la survie, basée sur le regroupement de ces quatre essais, avait été décidée avant leur début, principalement dans un but de surveillance de la sûreté du traitement. Les tailles des essais ont été fixées afin d assurer à la comparaison globale une puissance suffisante pour mettre en évidence une augmentation ou une réduction de 33% de la mortalité totale. Cette méta-analyse prospective aboutit, à partir de patients inclus dans les quatre essais, à une réduction relative de risque de

13 65% statistiquement significative (IC95% : 39%-80%). Aucun essai n a obtenu de résultat significatif sur la mortalité totale. Il faut cependant noter que cette analyse ne regroupe pas la totalité de l information disponible sur le sujet car d autres essais ont été réalisés en dehors de ce cadre. Tous ces essais ont, par ailleurs, été regroupés dans une méta-analyse classique [66]. 33