Mononeuropathies multiples sévères avec atteinte des nerfs crâniens et hyperprotéinorachie : recherche étiologique difficile

Transcription

1 Mononeuropathies multiples sévères avec atteinte des nerfs crâniens et hyperprotéinorachie : recherche étiologique difficile D. Uzenot* * Service de neurologie, hôpital de la Timone, Marseille. Histoire CLiniQUe Mme B., âgée de 76 ans, était en très bon état général et ne souffrait d aucune infirmité notable jusqu en juin 2004, date à laquelle sont apparues de façon inopinée et sans raison apparente (traumatisme, efforts répétés, etc.) des paresthésies douloureuses des IV e et V e doigts de la main droite. Ces symptômes sont apparus de façon subaiguë (quelques semaines) et étaient permanents. Secondairement, un déficit sensitivo-moteur global du membre supérieur droit s est installé, sur une durée d environ 15 jours. Dans ce contexte, la patiente a noté une perte de poids de 4 kg en 3 mois. Les antécédents sont sans grande particularité : on retient une hypertension artérielle (HTA) traitée, la pose d une prothèse de hanche à gauche et une appendicectomie. Avant l hospitalisation de la patiente, cette pathologie du membre supérieur droit avait déjà fait l objet d une IRM médullaire cervicale et d un scanner cérébral : les deux étaient normaux. En octobre 2004, l examen a mis en évidence un déficit moteur proximal et distal du membre supérieur droit avec une prédominance de l atteinte dans le territoire du nerf médian, par rapport aux territoires ulnaire et radial. Il existait déjà une amyotrophie nette de la main. On notait également un déficit moteur des loges antéro-externes des deux jambes. Il existait une hypoesthésie globale du membre supérieur droit sans prédominance d une modalité sensitive. Il a également été mis en évidence une hypoesthésie en chaussette aux membres inférieurs. Les réflexes tendineux étaient abolis au membre supérieur droit, le réflexe achilléen gauche était absent et les autres réflexes étaient normaux. Le réflexe cutané plantaire était en flexion. L examen général était par ailleurs normal. Il n y avait pas d adénopathie ni d organomégalie. L examen électroneuromyographique (ENMG) a été effectué à cette occasion (tableaux I et II). À ce stade, l étude clinique et l ENMG permettent d affirmer qu il existe une atteinte sensitivomotrice sévère au membre supérieur droit, atteinte évoluée avec perte axonale importante sur les fibres motrices et sensitives des nerfs médian et ulnaire, mais aussi sur les fibres sensitives du nerf radial. Cette atteinte est postganglionnaire, Tableau I. Étude de la conduction nerveuse motrice (octobre 2004). proximale VCM des ondes F Médian droit 4,2 0,7 0,4 45 NF Médian gauche 3,1 7,2 7, ,4 Ulnaire droit 3,9 0,6 0,5 43 NF Ulnaire gauche 2,6 11,3 8, ,9 SPE droit 4 1,5 1,4 45 NF SPE gauche 4,5 2,4 1, ,4 Tibial droit 3,8 8, ,5 Tibial gauche 5,2 2 1, ,5 NF : non fait. Tableau II. Étude de la conduction nerveuse sensitive (octobre 2004). (μv) VCS Médian droit NO NO Médian gauche 2, Ulnaire droit NO NO Ulnaire gauche 2, Radial droit 4, Radial gauche 3, Sural droit 3, Sural gauche 5, NO : non obtenu. 4

2 Figure 1. RMN du plexus brachial. Absence d altération visible du plexus. car les amplitudes des potentiels sensitifs sont très diminuées. Même s il n est pas possible de préciser s il s agit d une atteinte plexique ou pluritronculaire, cette atteinte n est pas isolée, car il existe une altération nette aux membres inférieurs, caractérisée par une altération du potentiel sensitif du nerf sural gauche et aussi du nerf tibial gauche moteur. L absence d onde F sur le nerf SPE droit est également à noter. L ensemble de ces données fait évoquer une neuropathie sensitivo-motrice axonale nettement asymétrique qui pourrait entrer dans le cadre d une mononeuropathie multiple. Un bilan est alors entrepris pour trouver une étiologie à cette neuropathie. La biologie standard montre qu il n y a pas de syndrome inflammatoire, pas de gammapathie monoclonale, pas d anticorps antigangliosides, et les sérologies virales et bactériennes sont négatives. La biopsie ostéo-médullaire est normale. Le scanner thoraco-abdomino-pelvien est normal. L étude du liquide céphalorachidien (LCR) montre une protéinorachie à 0,76 g/l et quelques rares cellules. L immuno-électrophorèse des protéines du LCR est normale. La résonance magnétique du plexus brachial ne montre aucune anomalie (figure 1). La biopsie du nerf radial droit est alors réalisée (figure 2) : elle ne montre qu une perte en fibre myélinisée sans infiltrat. Aucune étiologie n est donc trouvée à ce moment de l examen : pas de vascularite (sur la biopsie nerveuse et les examens biologiques), aucun infiltrat sur la biopsie, pas d élément biologique en faveur d une affection systémique. Néanmoins, l impression qu il s agit tout de même d une multinévrite engage à compléter les explorations par un PET scan. Celui-ci ne montre qu une hyperfixation musculaire au niveau du sternocléido-mastoïdien (SCM), mais pas d hyperfixation sur les ganglions ou sur d autres structures profondes (figure 3). Une nouvelle ponction lombaire montre toujours la présence d une hyperprotéinorachie modérée sans augmentation des cellules, et une immunoélectrophorèse des protéines du LCR indiquant une rupture de la barrière hématoencéphalique sans synthèse intrathécale. Le bilan biologique est toujours normal. Une biopsie du nerf sural est alors pratiquée (figure 4). Elle montre, là encore, une perte notable en fibre myélinisée ainsi qu un discret infiltrat constitué de cellules lymphocytaires (une vingtaine) au contact d un vaisseau. Sur les recoupes, il n y a pas d autre prolifération. L immunohistochimie ne permet pas de mettre en évidence le marquage d anticorps anti-cd3 et anti-cd20. En microscopie électronique, on ne note rien de bien particulier en dehors de quelques lymphocytes et macrophages. Les deux biopsies nerveuses ne montrent aucun infiltrat significatif, aucun élément en faveur d une vascularite. Figure 3. PET scan. Absence d altération visible à l exception d un hypersignal sur le muscle SCM. Figure 2. Coupe transversale semifine de la branche sensitive du nerf radial. Coloration au bleu de toluidine. Perte nette en fibre myélinisée. Pas d élément en faveur d une démyélinisation. Pas d infiltrat lymphocytaire significatif. Figure 4. Coupe transversale semi-fine du nerf sural. Coloration au bleu de toluidine. Perte très modérée en fibre myélinisée. Pas d élément en faveur d une démyélinisation. Pas d infiltrat lymphocytaire significatif.

3 Tableau III. Étude de la conduction nerveuse motrice (mars 2005). Dans ces conditions, aucun traitement n est entrepris et l évolution spontanée paraît un peu favorable, avec une tendance à l amélioration des symptômes moteurs et sensitifs de la main droite. Il n y a aucun élément en faveur d une atteinte générale clinique ou biologique. En mars 2005, une paralysie faciale gauche apparaît brutalement dans les suites d un épisode grippal ; elle est rapidement résolutive sans traitement. Le déficit sensitivo-moteur du membre supérieur droit semble continuer de s améliorer. L examen par résonance magnétique du cerveau est normal. Une nouvelle ponction lombaire montre une protéinorachie à 0,58 g/l et 6 éléments. L immuno-électrophorèse des proximale VCM des ondes F Médian droit 3,4 1,4 1,2* 43 48,1 Médian gauche 3,2 4 3, ,2 Ulnaire droit 2,9 2,2 2, ,2 Ulnaire gauche 2,9 9,1 9, ,2 SPE droit 4,8 1 0, SPE gauche 4,8 1,7 1,1 41 NF Tibial droit 4,1 5, ,8 Tibial gauche 4,7 1,1 0,9 35 NF NF : non fait ; * Bloc de conduction de 60 % après collision. Tableau IV. Étude de la conduction nerveuse sensitive (mars 2005). (μv) VCS Médian droit NO NO Médian gauche 3, Ulnaire droit 3, Radial droit 7 Radial gauche 3, Sural droit 4, NO : non obtenu. protéines du LCR est normale. Un nouveau scanner thoraco-abdomino-pelvien est pratiqué : il est normal. Un deuxième examen ENMG est également réalisé (tableaux III et IV). Il est constaté une petite mais indéniable amélioration des amplitudes motrices des nerfs médian et cubital à droite, et peu ou pas de changement aux membres inférieurs. Par la technique de collision, on a pu mettre en évidence un bloc de conduction proximal sur les fibres motrices du nerf médian droit. En ce qui concerne les potentiels sensitifs, il n existe pas non plus de modifications bien nettes, mais aucune aggravation n est établie. Le tableau de mononeuropathie multiple paraît donc stable, malgré l apparition d une paralysie faciale, rapidement résolutive. Tout cela sans fièvre, sans signe d atteinte systémique. La possibilité qu il s agisse d une neuropathie sensitivo-motrice multifocale avec bloc de conduction est retenue et, en dépit de cette amélioration clinique et de l absence d élément convaincant en faveur d une affection dysimmune, un traitement par immunoglobulines humaines par voie i.v. est institué (0,4 g/kg sur 5 jours) ; 2 cures sont effectuées. On note alors la poursuite de l amélioration clinique. En août 2005, la patiente présente de façon brutale une paralysie faciale droite rapidement et spontanément régressive. Une nouvelle ponction lombaire est réalisée. La protéinorachie est à 0,71 g/l avec 3 cellules. L imagerie cérébrale est toujours normale et l examen clinique est par ailleurs inchangé. Il n y a pas de révision du diagnostic en l absence d élément déterminant et une corticothérapie i.v. à 1 g/j sur 5 jours est instituée. Dans les semaines suivantes, on note cependant l apparition d un déficit moteur rapidement évolutif du membre supérieur gauche, une aggravation de la paralysie faciale et du déficit moteur préexistant du membre supérieur droit. On observe alors à l examen un déficit global proximal et distal, sensitif et moteur des deux membres supérieurs associé à un déficit sensitivo-moteur distal des membres inférieurs. Il n y a aucun élément en faveur d une atteinte du système nerveux central. Le bilan biologique standard est toujours sans grande particularité, à l exception d une VS à 40/80. La ponction lombaire montre qu il existe toujours une hyperprotéinorachie modérée à 0,61 g/l avec 3 cellules et un taux de β2-microglobuline dans le LCR à 4,6 (n = 0,8-3,2).

4 Le PET scan (figures 5 et 6) montre la présence de nombreux hypersignaux correspondant à des adénopathies, dont une adénopathie inguinale profonde accessible à la chirurgie. Une biopsie de ce ganglion est alors réalisée, qui révèle la présence d un lymphome lymphoplasmocytaire de type B, CD45, DD42 et CD20+, de bas grade de malignité. Le diagnostic de neuropathie périphérique liée à un lymphome est retenu. Figure 5. PET scan. Nombreux hypersignaux pathologiques (adénopathies). Figure 6. PET scan. Nombreux hypersignaux pathologiques (adénopathies). Un traitement comprenant deux cycles de chimiothérapie à base de méthotrexate sur un an est institué, entraînant une amélioration progressive du déficit moteur des membres supérieurs et une récupération complète de la paralysie faciale. Le LCR s est normalisé et le dernier examen réalisé en janvier 2007 montre la persistance d un déficit moteur distal des membres supérieurs (droit > gauche) et l absence de déficit sensitif. Commentaires Le système nerveux périphérique (SNP) peut être lésé de plusieurs façons dans les lymphomes non hodgkiniens (1). Le plus souvent, il s agit d une complication directe de la chimiothérapie. Plus rarement, l atteinte du SNP est liée à un mécanisme auto-immun, qu il y ait ou non présence de gammapathie monoclonale ou de cryoglobulinémie. Cette dernière pourrait à elle seule être responsable de la neuropathie. Enfin, il peut y avoir une infiltration nerveuse périphérique directe par les cellules lymphomateuses et des lymphocytes non tumoraux (2). Le terme de neurolymphomatose avait été utilisé pour la première fois par J. Lhermitte et J.D. Trelles en 1934 (3). D autres observations de ce type ont été rapportées, mais la nature des infiltrats lymphocytaires ne pouvait être déterminée. Aujourd hui, l utilisation de techniques d immunohistochimie permet de confirmer la nature lymphomateuse de l infiltrat et de déterminer le type de lymphome (B ou T). On distingue donc deux grands mécanismes : l un lié à un processus dysimmun, représenté par un tableau de polyradiculoneuropathie démyélinisante peu différent de celui rencontré dans les polyradiculonévrites inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC) [4], et l autre lié à l infiltration nerveuse par les cellules lymphoïdes. Ce dernier mécanisme peut se manifester sous deux formes : l une méningoradiculaire ou radiculoplexique par l envahissement en provenance des méninges ou, plus rarement, par envahissement proximal à partir d un ganglion tumoral, l autre par l envahissement du nerf périphérique par les cellules lymphomateuses, réalisant ainsi le plus souvent une mononeuropathie multiple ou, plus rarement, une mononeuropathie isolée (tronc du sciatique, nerf médian dans sa partie ). Une revue récente de J.M. Baehring et al. a recensé 25 cas personnels et 47 autres issus de la littérature (2). L auteur distingue 4 formes : la plus fréquente est représentée par les polyradiculopathies ou neuropathies douloureuses (31 %) asymétriques intéressant les racines lombosacrées et, moins souvent, le plexus brachial ; la deuxième forme est celle des polyradiculopathies ou neuropathies non douloureuses (28 %) ; la troisième forme est l atteinte isolée des nerfs crâniens (21 %) et la dernière est représentée par l atteinte isolée d un tronc nerveux (15 %). Les formes à type de polyneuropathie symétrique et celles qui prennent la forme d une affection du neurone moteur inférieur sont encore plus rares et souvent discutables. Quoi qu il en soit, le diagnostic de lymphome peut être très difficile lorsque la neuropathie est révélatrice. La neuropathie liée à un mécanisme dysimmun ne diffère des formes habituelles de

5 PIDC que par quelques éléments qu il faut savoir chercher (5) : une évolution plus sévère et rapide de la neuropathie, une moins bonne réponse aux thérapeutiques à visée immunomodulatrice, la présence d une gammapathie monoclonale ou d une hypogammaglobulinémie, l importance des troubles sensitifs et des douleurs. Dans ces formes, l étude du LCR ne montre habituellement qu une hyperprotéinorachie sans élément et, lorsqu une biopsie nerveuse est réalisée, elle ne montre que des éléments en faveur d une démyélinisation. Dans les formes à expression radiculaire initiale, l étude du LCR ne montre que rarement, tout du moins au début, la présence de cellules anormales. Il faut donc répéter les ponctions lombaires et, si la quantité de cellules est suffisante, faire un phénotypage lymphocytaire et rechercher une clonalité par PCR et par une cytométrie de flux (contenu en ADN des lymphocytes). L étude par RMN (sans et avec gadolinium) peut montrer un rehaussement de signal au niveau des méninges et une infiltration des racines. Dans le troisième cas de figure, où l atteinte nerveuse périphérique est due à une infiltration, la biopsie nerveuse est alors d un apport décisif. Il faut caractériser le type de l infiltrat (B ou T). La biopsie ostéo-médullaire est alors souvent positive (80 % des cas). Mais la biopsie de nerf n est pas toujours aussi informative et l infiltration lymphomateuse peut être restreinte à certains fascicules (6). L utilisation du PET scan devrait permettre d améliorer très sensiblement le diagnostic en mettant en évidence les adénopathies tumorales ou les autres organes envahis par les cellules lymphomateuses. Les publications sur le sujet sont récentes et font état de résultats très encourageants dans le diagnostic de neurolymphomatose (7). Alors que les autres techniques d imagerie étaient négatives (8), le PET scan a montré dans ces cas une atteinte des plexus lombo-sacré et brachial. Il est ainsi susceptible de montrer de petites lésions nodulaires le long du nerf (9). Dans d autres cas, il a pu mettre en évidence de multiples zones pathologiques et asymptomatiques dans le SNP (10). Le principe est l utilisation d un marqueur radioactif, le 18 FDG, qui marque les cellules consommatrices de glucose et notamment les cellules tumorales, ce qui paraît d un grand intérêt dans les lymphomes systémiques, mais aussi dans les neurolymphomatoses. Cette observation souligne en outre la nécessité de répéter l examen, qui peut, dans un premier temps, être négatif. Dans cette observation, où les traits cliniques de neuropathie paraissent assez bien correspondre aux formes décrites de neurolymphomatose, il faut souligner la difficulté à mettre en évidence l infiltration lymphomateuse : biopsie nerveuse peu contributive et imageries négatives. Seul le PET scan a pu montrer la présence des adénopathies tumorales et permettre une biopsie ganglionnaire menant au diagnostic. r é f é r e n C e s 1. Vallat JM, Bordessoule D, Jauberteau MO, Liozon E, Akani F. Neuropathies périphériques et hémopathies. Rev Med Interne 1993;14: Baehring JM, Damek D, Martin EC, Betensky RA, Hochberg FH. Neurolymphomatosis. Neuro Oncol 2003;5: Lhermitte J, Trelles JD. Neurolymphomatose périphérique humaine. Presse Med 1934;42: Viala K. Neuropathies associées aux lymphomes. Rev Neurol 2006;162: Viala K, Behin A, Maisonobe T et al. Neuropathy in lymphoma: a relationship between the pattern of neuropathy, type of lymphoma and prognosis? JNNP 2007 (sous presse). 6. Van den Bent MJ, de Bruin HG, Bos GM, Brutel de la Rivière G, Sillevis Smitt PAE. Negative sural nerve biopsy in neurolymphomatosis. J Neurol 1999;246: Rosso SM, de Bruin HG, Wu KL, Van den Bent MJ. Diagnosis of neurolymphomatosis with FDG PET. Neurology 2006;67: Kanter P, Zeidman A, Streifler J et al. PET CT imaging of combined brachial and lumbosacral neurolymphomatosis. Eur J Haematol 2005;74: Trojan A, Jermann M, Taverna C, Hany TF. Fusion PET CT imaging of neurolymphomatosis. Ann Oncol 2002; 13: Bokstein F, Goor O, Shihman B et al. Assessment of neurolymphomatosis by brachial plexus biopsy and PET/CT. Report of a case. J Neurooncol 2005;72: