La pharmacocinétique Et chez l obèse? Sophie BLONDELLE
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- Louise Brousseau
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1 La pharmacocinétique Et chez l obèse? Sophie BLONDELLE Symposium du 11 octobre 2014
2 Plan I. Introduction L obésité II. III. IV. Notions de pharmacocinétique Modifications pharmacocinétiques Quelques exemples V. Conclusion
3 Introduction Obésité: excès pondéral ou surpoids Définie par des valeurs seuils d IMC (BMI) Type d obésité Valeur IMC (kg/m 2 ) Pré-obésité Obésité classe I Obésité classe II Obésité classe III ou morbide > Ou = 40
4 Prévalence Prévalence du surpoids en Europe: de 10 à 29 % Surpoids et obésité associés à plus de décès que l insuffisance pondérale Plus de 700 millions en 2015 selon l OMS
5 Poids idéal? Poids idéal théorique (IBW) Formule de Devine (1974) IBW Homme: x (Taille en cm 152.4) IBW Femme: ,89 x (Taille en cm -152,4) Exemple: Homme, 145 kg - 1m 80 IMC = IBW = 74,5 kg
6 Modifications physiologiques? Rapport masse maigre/masse grasse Augmentation masse grasse Augmentation masse maigre (20 à 40 % de l excès de masse corporelle totale) Modifications des concentrations des protéines plasmatiques Alpha 1 glycoprotéine Lipoprotéines (LDL, HDL, VLDL) Modifications hémodynamiques
7 Obèse = Malade = Patient? Favorise ou aggrave certaines pathologies Maladies endocriniennes (Diabète) Hypertension Troubles cardio-vasculaires (arythmies) Problèmes articulaires Insuffisance respiratoire Cancer Souvent, un ou plusieurs traitements médicamenteux en cours pour ces sujets
8 Etymologie Pharmacocinétique Etude du devenir d un médicament dans l organisme Objectifs Adaptation de la posologie pour obtenir l effet optimal (= Meilleure efficacité avec minimum d effets indésirables) Cibler la concentration optimale du médicament Si concentration trop faible, le médicament est inefficace Si concentration trop élevée, les effets indésirables deviennent trop importants
9 Administration Voies d administration d un médicament Orale Intraveineuse (IVD/ Perfusion) Intra-musculaire Sous-cutanée Transdermique.
10 4 Etapes Absorption Distribution Métabolisme Excrétion Age, poids,.. Génétique Environnement (Alimentation, tabagisme) Physiopathologie Co-thérapies
11 Absorption Pénétration du médicament dans le sang à partir de son lieu d absorption. Le principe actif traverse les membranes biologiques pour pénétrer dans le circulation sanguine Evaluée par la biodisponibilité Fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et vitesse à laquelle elle l atteint (Voie IV: biodisponibilité de 100 % )
12 Distribution Evaluée à l aide du Volume de distribution Volume fictif quantifiant la distribution tissulaire (varie de 3 à litres) Vd dépend aussi des caractéristiques physico-chimiques du médicament et du taux de liaison aux protéines plasmatiques Vd = Quantité totale de médicament dans l organisme Concentration sanguine Plus Vd est grand, plus le PA diffuse dans les tissus Si Vd est faible, le PA reste concentré au niveau plasmatique
13 Métabolisme Ensemble des processus qui modifient les structures chimiques des produits administrés Transformation par une réaction enzymatique, d un médicament en un ou plusieurs composés, dits métabolites Métabolisme d un médicament n aboutit pas forcément à son inactivation La codéine est une prodrogue qui est transformée partiellement dans l'organisme en morphine responsable de l'effet antalgique
14 Métabolisme Phase 1: Oxydation (Cytochrome P450) Phase 2: Conjugaison
15 Elimination Place des reins et du foie Autres voies d élimination (poumon, peau..)
16 Elimination Clairance: volume de plasma totalement épuré d une substance par unité de temps Demi-vie: temps au bout duquel la concentration plasmatique a diminué de moitié Concentration plasmatique à l équilibre après 5 T1/2
17 Absorption chez l obèse? Peu ou pas d études Données non significatives A retenir En règle générale, pas de modification significative de cette étape pour les patients obèses
18 Distribution chez l obèse Modifications physiologiques avec impact potentiel Modification des Concentrations en PP (Alpha 1 glycoprotéine acide augmentée) Lipoprotéines augmentées (HDL, LDL, VLDL) Diminution du débit sanguin tissulaire Augmentation de la masse adipeuse et maigre Augmentation du débit cardiaque Augmentation du volume sanguin total
19 Distribution chez l obèse? Multifactorielle Prédictibilité limitée Données spécifiques disponibles A retenir Modification très spécifique: selon le médicament selon le degré d obésité Modification difficile à prédire
20 Métabolisme chez l obèse Certaines enzymes semblent modifiées Cytochrome P450 3A4: Baisse Cytochrome P450 2E1: Augmente Prudence avec le paracétamol Voie métabolique mineure mais métabolite toxique (NAPQ1) Voie métabolique de conjugaison modifiée Glucurono-conjugaison: Augmente Paracétamol - Benzodiazépines Sulfo-conjugaison: Augmente
21 Métabolisme chez l obèse Plusieurs enzymes modifiées Données spécifiques disponibles A retenir Modification très spécifique: selon le médicament selon le degré d obésité Modification difficile à prédire
22 Excrétion chez l obèse? Clairance rénale en général augmentée chez l obèse (Débit sanguin rénal et débit FG augmentés) Dépend toujours aussi des caractéristiques du médicament: Hydrosolubles: Vd et CL peu modifiés ajustement au poids corporel idéal Liposolubles: pas de règle générale (Vd tend à être augmentée)
23 β lactamines Exemples Poids ajusté = poids idéal + 0,3 (poids réel poids idéal) Attention : Il faut adapter à chaque molécule! Molécule Pipéracilline - Tazobactam Cefazoline Meropenem Aztreonam Adaptation possible Augmenter jusqu à g/24 h En prophylaxie jusqu à 2 g/3 h Posologie à privilégier 2 g/8 h Posologie maximale 2 g/6 h Antibiotic dosing in obesity (Jan 2014)
24 Antibiotiques Aminosides (Amukin, Gentamycine ) Poids ajusté = poids idéal + 0,4 (poids réel poids idéal) Prudence néphrotoxicité! Vancomycine Calcul de la dose de charge (15 à 20 mg/kg): selon poids réel Calcul de la dose d entretien (20 mg/kg): selon le poids ajusté Poids ajusté = poids idéal + 0,4 (poids réel poids idéal) Le suivi des taux permet de corriger les injections suivantes
25 Enoxaparine HBPM Risque de sous-dosage Aucun ajustement validé pour l instant Tinzaparine A ajuster au poids réel Dose validée chez l obèse
26 Conclusion Administration: voie orale ou IV à privilégier si possible Pas de règle générale d ajustement de posologie chez l obèse Pas de recommandations générales adaptées à la pratique clinique
27 Conclusion Quelques études rétrospectives sont disponibles La prévision se base sur les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament Pharmacocinétique importante pour définir la dose et la fréquence d administration Objectif obtenir le bénéfice thérapeutique en toute sécurité pour le patient obèse Attention! Prudence! Médicaments à index thérapeutique étroit!
28 Bibliographie Lloret Linares C., Declèves X., Bergmann JF. Pharmacocinétique des médicaments chez les sujets obèses 2013; 19 (3) Evaluation de différents descripteurs de poids chez le sujet obèse à l aide d un modèle de pharmacocinétique de population Thèse de Christophe Bardin Mars 2013 Antibiotic dosing in obesity How should antibiotics be dosed in obesity? UK Medicines Information La pharmacocinétique (Lundis Infirmiers du 17/02/2014) Particularités pharmacocinétiques chez le patient obèse (Réanimation 15 (2006))
29 Des questions? Des informations complémentaires? Merci pour votre écoute! Sophie BLONDELLE +32 (0)
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