Les cancers de l endomètre (147a) Professeur Pierre BERNARD Décembre 2002 (Mise à jour avril 2005)

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1 Les cancers de l endomètre (147a) Professeur Pierre BERNARD Décembre 2002 (Mise à jour avril 2005) Résumé : Les cancers de l endomètre sont des adénocarcinomes qui se développent le plus souvent après la ménopause. Leur genèse est en relation avec une hyperoestrogénie (oestrone). Les facteurs de risque sont bien connus : l'obésité, l'hypertension et le diabète. Ils se manifestent cliniquement par des métrorragies. Le diagnostic positif est obtenu par l'examen histologique du curetage biopsique étagé de la cavité utérine. Mots-clés : Adénocarcinome de l endomètre, Cancers du corps utérin, Diagnostic d une métrorragie post ménopausique. Exercices : 1. Définition Le cancer de l endomètre est le plus souvent un adénocarcinome. 2. Fréquence et épidémiologie L augmentation de fréquence de ce cancer est une constatation qui incite cliniciens et chercheurs à en préciser les causes. Actuellement en 2001, l incidence est de 18 nouveaux cas/ /an. L âge : le cancer de l endomètre survient dans 80 % des cas chez la femme ménopausée, avec une prédilection entre 50 et 65 ans ; 2,2 % seulement sont observés avant 40 ans. Les conditions générales favorisantes sont représentées par l obésité, l hypertension, le diabète et même la petite taille du sujet. 3. L hormonodépendance des cancers de l endomètre L hormonodépendance des cancers de l endomètre : les sécrétions œstrogéniques postménopausiques ont été souvent impliquées dans la genèse des cancers de l endomètre. La progestérone a un effet protecteur, prescription indispensable associée lors d un traitement hormonal substitutif (THS)! Une meilleure connaissance de la sécrétion d hormones oestrogéniques après la ménopause explique les hyperplasies et proliférations atypiques. La production d oestrogènes chez la femme à la post-ménopause : la surrénale secrète la delta4- androstendione, qui est ensuite transformée en oestrone dans les tissus graisseux périphériques. Ce mécanisme, différent de la secrétion directe des oestrogènes par les surrénales s en distingue aussi qualitativement. En effet, l œstrogène produit par ce mécanisme est l oestrone et non l oestradiol, principal œstrogène produit par les ovaires pendant la période d activité génitale. 1/12

2 La quantité totale d oestrone produite dépend de deux facteurs : La quantité totale d androstènedione produite par les surrénales passant dans la circulation ; Le pourcentage d androstènedione convertie en oestrone. Ce dernier facteur est considérablement accru chez les femmes obèses, car la conversion périphérique a lieu au niveau des tissus graisseux. L oestrone est directement impliquée dans la genèse des cancers de l endomètre. Cette production accrue d oestrone chez la femme obèse constitue un facteur de haut risque de cancer de l endomètre. 4. Etude anatomo-pathologique 4.1. Etude macroscopique Les aspects : Le cancer de l endomètre se présente le plus souvent sous sa forme végétante, d abord circonscrite, avant de s étendre en superficie puis en profondeur, envahissant peu à peu toute la cavité endométriale et la paroi utérine. Photo : aspect macroscopique L atteinte du col utérin réalisant le cancer total s observerait dans 7 % des cas. Avec une fréquence différemment appréciée, on est en mesure d observer la forme ulcérante et même térébrante, souvent découverte à un stade avancé lorsqu elle s est déjà propagée aux tissus et organes voisins. Extension locale : l envahissement en profondeur du myomètre a permis d établir une classification reposant sur la progression de cette atteinte : cancer muqueux pur sans envahissement du myomètre atteinte du tiers interne du myomètre ; du 1/3 moyen atteinte de toute l épaisseur du myomètre le péritoine est envahi et dépassé L aggravation du pronostic concorde parfaitement avec cette gradation, qui a cependant le désavantage de ne pouvoir être établie que sur la pièce opératoire. La propagation ne se limite pas au myomètre, mais atteint lentement le col, les culs-de-sac vaginaux, le paramètre, la trompe, la vessie et le rectum. 2/12

3 L infection : les cancers de l endomètre, quels que soient leur caractère histologique et leur apparence, se développant dans une cavité close ou tout au moins difficilement drainée, ont pour dénominateur commun l infection, dont le premier stade sera l endomètre cancéreuse. Cette lésion initiale entrainera une vagino-vulvite et, si le canal cervical est difficilement franchissable, une pyométrie, observée dans 8 % des cas. Le siège de la tumeur, par rapport aux différentes parties constituantes du corps utérin, revêt la plus haute importance, car il conditionnera l extension locale, mais surtout lymphatique. Les fonds et les cornes utérines sont concernées dans plus de la moitié des cas, devançant les faces et la région isthmique, atteintes soit primitivement, soit secondairement par l extension de la tumeur corporéale, excluant ainsi la propagation directe d un épithélioma endocervical. Extension lymphatique : nous avons exploré les trois voies de drainage lymphatique du corps utérin. Celle issue du fond utérin et des cornes, rejoignant celle de l ovaire et de la trompe parcourant le ligament lombo-ovarien, gagne les ganglions latéro-aortiques ; plus accessoirement, accompagnant le ligament rond, elles atteignent les ganglions inguinaux. Les lymphatiques émanant des faces et de l asthme vont se mêler à ceux provenant du col et se rendent aux ganglions pelviens, qui peuvent être généralement, mais plus exceptionnellement envahis par le cancer du fond utérin. L invasion des ganglions iliaques (drainant surtout les formes bas situées), la plus habituelle, se montre, suivant les statistiques, entre 10 et 20 % des cas, celle des aires ganglionnaires inguinales et latéro-aortiques étant beaucoup plus exceptionnelle. Les métastases viscérales à distance sont rares (moins de 5 %) ; les plus fréquentes paraissent être hépatiques, cérébrales et osseuses (surtout vertébrales). Les associations pathologiques : nous venons de parler de la coexistence du cancer de l endomètre avec une tumeur de l ovaire et la fréquence du terrain fibromateux ou endométriosique concomitant, qui a même fait naître une théorie étiopathologique que nous avons évoquée dans le paragraphe précédent. Tixier (Lyon) a attribué le nom de «symptomatique» au polype muqueux du col souvent observé. Exceptionnellement, on rencontre à la fois un cancer du corps et du col, de structure histologique entièrement différente Etude microscopique Le plus souvent, il s agit d un adéno-carcinome bien différencié, tubuleux ou tubulopapillaire. Sur ce fond s amorcent des variations : plages denses creusées de cavités polyadénoïdes, métaplasie pavimenteuse, sécrétion mucoïde. Certains cancers sont indifférenciés, composés de plages de cellules isolées à disposition péri-vasculaire, rondes ou fusiformes, plages séparées par des zones de nécrose. Des remaniements du stroma (ossification par exemple) y sont fréquents en fonction de la différenciation : les grades histologiques (G1 : adénocarcinome très différencié ; G2 : adénocarcinome moyennement différencié ; G3 : adénocarcinome peu ou pas différencié) sont établis en fonction du degré de différenciation de la tumeur. Citons pour mémoire les exceptionnels carcinomes malpighiens 3/12

4 de l endomètre, superficiels, en «coulée de sucre mouillé», dont l origine corporéale est contestée. 5. Etude clinique Nous prendrons en compte successivement les renseignements fournis par la symptomatologie, l examen clinique et les épreuves paracliniques qui prennent de plus en plus d importance Symptomatologie Le maître symptôme sont les métrorragies ne dépassant pas en général l abondance moyenne, apparaissant spontanément. Elle acquiert une valeur capitale quand elle survient, et c est l interrogatoire qui nous le précisera des années après une ménopause apparemment normale mais habituellement tardive. En cette circonstance, tout l examen devra être centré sur la recherche d un cancer éventuel dont la réalité et la localisation seront démontrées. L hémorragie si elle survient au cours des années précédent la ménopause complète, risque d être confondue avec des pertes sanguines fonctionnelles iatrogènes ou organofonctionnelles, ce qui a malheureusement pour effet de retarder les investigations nécessaires à la découverte de cancer pré-ménopausique de l endomètre. Les leucorrhées habituelles peuvent revêtir le type de la simple hydrorrhée, mais affectent le plus souvent le caractère de la leucopyorrhée et même de la pyorrhée qui, souvent en rétention, s expulse par des coliques utérines douloureuses. Elles sont très fréquemment accompagnées de pertes sanguines qui leur donnent une coloration rosée, même roussâtre et fétide. Les signes de diffusion de l infection endométriale sont parfois révélateurs du cancer qui leur a donné naissance : paramétrite douloureuse, annexites de la femme âgée, cystites et à un stade plus avancé, sigmoïdo-rectite. Nous ne citons que pour mémoire les sciatalgies et les cruralgies accompagnant les formes très évoluées L examen clinique L examen peut être difficile après la ménopause en raison de l atrophie du vagin et une obésité souvent marquée. L examen au spéculum élimine et c est très important, un cancer invasif de l exo-col. Il révèlera parfois un polype «symptomatique». L examen au spéculum élimine et c est très important un cancer invasif de l exo-col. Il révèlera parfois un polype «symptomatique» de l atteinte néoplasique profonde, mais plus 4/12

5 sûrement l origine endo-utérine des pertes qui ont donné l alarme, voire révélées par le passage de l hystéromètre. Le toucher vaginal permettra de reconnaître, l augmentation de volume de l utérus qui donne la sensation d une «figue mûre». Mais le cancer peut tout aussi bien se développer dans un utérus normal et même régressif ou à l opposé dans un utérus fibromateux. Les paramètres, les annexes sont systématiquement explorés, permettant parfois d identifier une paramétrite, une salpingite ou une tumeur néoplasique de l ovaire. La description clinique des formes évoluées n a plus d intérêt du point de vue diagnostique, mais représente un des éléments de base de la classification en stades évolutifs du cancer du corps utérin, sur laquelle s appuieront les indications thérapeutiques. Schéma : stades évolutifs du cancer du corps utérin 5.3. Les examens paracliniques Etant donnée que comme pour tous les cancers, l intérêt actuel de celui de l endomètre réside dans le diagnostic précoce garant du meilleur succès thérapeutique, nous présenterons successivement les épreuves paracliniques qui contribueront à cette réalisation L échographie Elle évalue l épaisseur de l endomètre et les dimensions de la tumeur intra-utérine L hystérographie 5/12

6 L hystérographie pratiquée à tous les stades de l évolutions de la tumeur. A son début, elle précisera sa localisation en fournissant une image lacunaire correspondant à la présence de bourgeons néoplasiques. Photo : Hystérographie d un adénocarcinome de l endomètre au stade Ib Hystérométrie 11 cm. La tumeur est implantée sur le bord droit de l'utérus. Photo : hystérographie d'un adénocarcinome de l'endomètre au stade Ib Même malade, cliché de profil. Plus tardivement, l extension se traduira par une image de défect localisé souvent mal limitée ou un aspect nuageux, marécageux ou en «mie de pain». 6/12

7 Photo : hystérographie d'un adénocarcinome de l'endomètre : Aspect en «mie de pain». Les avantages de l examen radiologique sont indéniables. Ils permettent, dans une forme au début, de préciser la zone où sera pratiquée la biopsie ; ensuite déterminer le siège et l envahissement en surface du processus néoplasique sans pouvoir malheureusement apprécier la pénétration en profondeur. Ces renseignements seront d un intérêt certain pour l établissement du plan pré-thérapeutique. Le prélèvement histologique intracavitaire par curetage biopsique à l aide de la curette tranchante fenestrée aura avantage à être guidé par les investigations précédentes s il ne veut pas laisser échapper la preuve histologique confirmative. Les curetages biopsiques étagés n ont pas perdu de leur utilité depuis que l hystéroscopie visualise la cavité utérine. Seule, l étude histologique des fragments biopsiques par curetage complet de la cavité utérine, apporte le diagnostic positif du cancer de l endomètre L hystéroscopie L hystéroscopie est venue s ajouter plus récemment aux procédés anciens que nous venons d évoquer. Elle assure la localisation d un épithélioma même encore très réduit dans son développement dont elle permet la parfaite prise biopsique Le bilan préthérapeutique comprend Un scanner abdominopelvien pour l étude des groupes ganglionaire pelviens et lomboaortiques et pour une évaluation de l extension tumorale dans le muscle utérin et les paramètres. Il évolue aussi comme le ferait une urographie intraveineuse l état des voies excrétrices rénales. Une échographie hépatique à la recherche de localisations métastatiques éventuelles La cytologie endocavitaire La cytologie endocavitaire rend de plus en plus grands services au fur et à mesure que s accroissent l expérience des observateurs et le perfectionnement des techniques utilisées : sa 7/12

8 positivité seule est retenue mais l origine des cellules malignes peut-être utérine, tubaire, ovariennes ou encore de l endocol La localisation topograhique La localisation topograhique qui a une très grosse influence tant en ce qui concerne l expansion régionale que lymphatique, nous oblige à distinguer trois éventualités différentes. Les formes du fond et des cornes utérines, les plus fréquemment observées, ont une extension directe en dehors vers la trompe et l ovaire et en bas vers les faces et les régions isthmiques et cervicales Le drainage de leurs lymphatiques se fait, nous l avons dit, vers les chaînes latéro-aortiques heureusement et exceptionnellement atteintes, car échappant aux possibilités d éxérèse chirurgicale. Les cancers des faces utérines, moins fréquents, ont une extension locale en haut vers le fond et les annexes, latéralement vers les paramètres et en bas vers l isthme et le col. Leur propagation lymphatique se fait vers les ganglions pelviens qui pourront bénéficier d une lymphadénectomie. Le cancer primitif de l isthme possède une plus grande individualité en raison de sa situation frontière à la limite de l endocol et de l endomètre. 6. Classification internationale 6.1. T correspond à la dimension de la tumeur primaire et c est l élément primordial de l appréciation TIS représente le carcinome in situ, pré-invasif (stade 0 de la F.I.G.O.) T1 : cancer limité au corps utérin. T1a : la cavité utérine n est pas agrandie (stade Ia de la F.I.G.O.) T1b : la cavité utérine est agrandie, dépassant 8 cm à l hystérectomie (stade Ib de la F.I.G.O.) T2 : cancer atteignant le col (stade II de la F.I.G.O.) T3 : cancer s étendant au-delà de l utérus, y compris ceux qui envahissent le vagin, mais restant à l intérieur du petit bassin (stade II de la F.I.G.O.). T4 : cancer atteignant la muqueuse de la vessie ou du rectum ou s étendant au-delà du petit bassin (la présence d un œdème bulbeux n est pas d une évidence suffisante pour classer la tumeur en T4 (stade IV de la F.I.G.O.). T4 peut être subdivisé en : T4a : cancer atteignant la vessie ou le rectum seulement (avec preuve histologique). T4b : cancer s étendant au-delà du petit bassin N correspond à l envahissement des ganglions lymphatiques régionaux 8/12

9 Nx témoigne de l impossibilité d en apporter une preuve paraclinique. Si la certitude est résolue histologiquement, on utilisera les symboles Nx (+) ou Nx (-). N0 : traduit la négativité des examens cliniques et paracliniques. N1 : les ganglions régionaux sont déformés comme le montrent les méthodes de diagnostic utilisées. N2 : les ganglions para-aortiques à proximité de la bifurcation des artères iliaques primitives sont déformées, comme le montre les méthodes de diagnostic utilisées M correspondant aux métastases à distance. M0 : pas de métastase à distance évidente. M1 : présence de métastases à distance, y compris l atteinte des ganglions lymphatiques inguinaux. 7. Evolution et pronostic 7.1. Evolution non traité Non traité, le cancer de l endomètre évolue, comme toutes les tumeurs malignes, vers la mort plus ou moins rapidement suivant l âge, la variété histologique et la localisation : le degré de différenciation histologique, les formes anaplasiques sont de mauvais pronostic ; la gravité de l envahissement pariétal ; la localisation de la tumeur par rapport à l utérus tient une place importante dans l appréciation de la potentialité évolutive. Les formes bas situées et en particulier celles de l isthme ayant une propagation lymphatique vers les chaînes ganglionnaires pelviennes, se rapprochant ainsi du cancer du col, ont un plus mauvais pronostic que celles ayant pour point de départ le fond et les cornes utérines dont le redoutables essaimage juxta-aortique est exceptionnel Mesures thérapeutiques Mais il est infiniment plus intéressant de considérer le pronostic après application des mesures thérapeutiques. Celles-ci, réduites à la chirurgie et en particulier à l hystérectomie totale avaient dès le début du siècle apporté des survies à plus de 5 ans s établissant entre 70 et 80 % dans les cas ressortissant du stade I, justifiant ainsi la réputation faite à l épithélioma de l endomètre d être un «bon cancer». Mais trois nouveaux principes ont apporté une amélioration certaine, bien que plus limitée à cette première excellente impression. La lymphadénectomie associée à l hystérectomie élargie, a permis une exérèse plus complète des aires ganglionnaires pelviennes lorsque celles-ci étaient lymphographiquement suspectées ou décelées. 9/12

10 Van Bastiensee-Boudelerke (Amsterdam) avait au milieu du siècle dernier dans une statistique dépassant 300 cas prouvé que l application post-opératoire de radium au niveau de la cavité vaginale apportait une amélioration des résultats de l ordre de 10 %. La positivité de la recherche des récepteurs hormonaux est un facteur favorable en raison des mesures thérapeutiques particulières qui en découleront. Tableau : survie à 5 ans en fonction du stade Annual Report Graphique : survie à 5 ans en fonction du stade Annual Report 7.3. Evolution terminale. Récidives. Métastases 10/12

11 Dans 46 % des cas ayant eu une issue fatale, la mort a été amenée par une propagation ou une récidive ayant envahi le vagin soit directement pour la tumeur primitive, soit par des greffes isolées «en pastilles», notamment sous-urétrales, soit enfin par une récidive au niveau de la cicatrice d hystérectomie. Ceci explique parfaitement l amélioration statistique assurée par l application du traitement prophylactique radiothérapique à la suite de l acte chirurgical. Les métastases à distance : foie, cerveau, squelette entrent pour 15 % dans ce bilan défavorable. 8. Protocole thérapeutique Nous allons envisager la thérapeutique stade par stade, en fonction de la classification TNM qui paraît globalement superposable à la classification F.I.G.O. La classification F.I.G.O. a de plus une subdivision en grades. Le traitement de choix reste la colpo-hystérectomie bilatérale et lymphadénectomie pelvienne Stade 1a Nous proposons de plus en plus la colpo-hystérectomie avec lymphadénectomie si l état de la patiente le permet associée le plus souvent à une curiethérapie vaginale Stade 1b Il nous paraît répondre exactement à la colpo-hystérectomie élargie avec lymphadénectomie. Une particularité de la lymphadénectomie est de ne pas comprendre de curage obturateur. La curiethérapie vaginale secondaire est systématique et si une atteinte ganglionnaire pelvienne est révélée à l histologie, l irradiation externe pelvienne et lombo-aortique est indiquée Stade 2 Les mêmes principes sont appliqués que pour le stade 1b. L irradiation post-opératoire et systématique Stade 3 Il convient de prévoir dans le bilan pré-thérapeutique une laparotomie exploratrice qui permettra de préciser le stade exact de la tumeur, l existence ou non de métastases lomboaortiques et hépatiques. La biopsie des ganglions latéro-aortiques sera systématiques et il lui sera associé une biopsie tumorale permettant une recherche certaines sur le tissu tumoral des récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone. Ces malades présentant un adénocarcinome de l endomètre au stade 3 ne relèvent que de l association radiomédicale : premier temps : radiothérapie transcutanée pelvienne jusqu à 50 grays deuxième temps : curiethérapie utéro-vaginale de surdosage identique au traitement des cancers du col au stade /12

12 Il est à noter que dans certains cas on peut avoir intérêt à diminuer la quantité de radiations délivrées par la radiothérapie transcutanée au profit d une curiethérapie endo-utérine plus importante Stade 4a Si l intervention est physiquement et psychiquement supportable, il est alors nécessaire de pratiquer une exentération pelvienne antérieure ou postérieure voire totale, associée à lymphadénectomie. Si elle révèle un envahissement ganglionnaire, une irradiation externe complémentaire sera entreprise Stade 4b Le protocole de traitement des stades 3 est appliqué. 12/12