Contrôles des préparations: place des nouveaux outils analytiques Application à la nutrition parentérale. Prof. Pascal BONNABRY

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Matthieu Paris
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Prof. Pascal BONNABRY Dre Sandrine FLEURY-SOUVERAIN

1 Contrôles des préparations: place des nouveaux outils analytiques Application à la nutrition parentérale Prof. Pascal BONNABRY Dre Sandrine FLEURY-SOUVERAIN Congrès SFPC Bordeaux, 2 février 2012 Conflits d intérêts 1

2 De la clinique au labo Des besoins de la clinique, de l analyse des processus au développement de méthodes analytiques innovantes Types de nutrition parentérale Adultes Formules standards Neonatologie Préparations individualisées Formules standards 2

3 Standards pour la neonatologie Avantages Directement t disponible Apports appropriés Réduction des risques d erreurs de prescription de préparation Inconvénients Ne conviennent pas à toutes les situations Risque d ajouts dans les services Besoin d une méthode de contrôle-qualité Gestion des péremptions Préparations individualisées Indispensables dans certaines situations, mais Processus à haut risque, nécessitant des mesures d assurance-qualité 3

4 Maîtrise du risque Systèmes informatiques (alertes) IT Formation Prescription Administration Scanning au lit du patient t Protocoles Formation Automatisation Analyse du contenu des poches Contrôles RISQUE Formation Production Analyses Re-engineering Avant Prescription Transmission Validation Etiquette Production Contrôle qualité Programme 1 Comparaison avec la veille Impression prescription + fiche fabrication FAX Resaisie programme 2 Impression Dosage Glu, K, Na (semaine) 4

Risques principaux Re-engineering Avant Prescription Détermination des doses peu d aide à la décision Erreurs de frappes détection difficile

Re-engineering Après Modification du processus Prescription Nouveau programme Aides à la décision Gardes-fous Transmission Directe Suppression des

5 Risques principaux Re-engineering Avant Prescription Détermination des doses peu d aide à la décision Erreurs de frappes détection difficile Transmission Problèmes de lisibilité (fax) Retranscription nécessaire Production Mesure manuelle des doses Risque de contamination microbienne Re-engineering Après Modification du processus Prescription Nouveau programme Aides à la décision Gardes-fous Transmission Directe Suppression des problèmes de lisibilité Suppression des retranscriptions Production A l aide d un automate Dosage sécurisé Moins de manipulations risque de contamination 5

Re-engineering Après Prescription Transmission Validation Etiquette Production Contrôle qualité Poche contrôle

Non détection de l'erreur de dosage/produit Oubli d'un produit Erreur d'étiquetage Mauvaise lisibilité Non

détermination de dosage Non détection d'une faute de frappe Faute de frappe IC moyen = 190 78 (- 59%) Risques

6 Re-engineering Après Prescription Transmission Validation Etiquette Production Contrôle qualité Poche contrôle (chimie + bactério) Serveur BAXA MM12 Analyse de risque AMDEC Avant- Après Erreur de dosage Erreur de produit Non détection de l'erreur de dosage/produit Oubli d'un produit Erreur d'étiquetage Mauvaise lisibilité Non détection d'une erreur de dosage Contamination croisée chimique Contamination microbienne Erreur de détermination de dosage Non détection d'une faute de frappe Faute de frappe IC moyen = (- 59%) Risques résiduels Avant Après Indices de criticité Bonnabry P, Qual Saf Health Care 2005;14;93 6

7 Contrôle-qualité final? Une course contre la montre Prescription Production Analyses Administration Du côté du labo En combien de temps? Prescription Analyses 2 h Analyses rapides (simples) Production Patient Quels paramètres? Eléments à risque: principaux électrolytes, glucose + stérilité (assurance qualité) Na sodium K potassium Ca calcium Mg magnesium 7

8 Dosage des ions Quelles techniques pour doser les électrolytes? Absorption atomique / Emission de flamme Potentiomètrie (automates chimie clinique) Chromatographie ionique Electrophorèse capillaire Quelles techniques à disposition? Développement/Validation Investissement personnel ou Organisation Disponibilité/Confiance Dosage des ions à la Pharmacie des HUG Absorption atomique Dosage des éléments à l état de vapeur atomique en suivant la relation de Lambert-Beer. Etapes de l analyse 1. Dilution 2. Mesure 3. Traitement des résultats Effets de matrice / obstruction du système d injection méthode séparative Simple Rapide Peu couteux Fiable 8

Méthodes séparatives: nouveaux outils analytiques

des HUG Electrophorèse capillaire conductimètrie

des composés soumis à un champ électrique Les

analytes Etapes de l analyse 1. Dilution 2.

9 Méthodes séparatives: nouveaux outils analytiques HPLC LC-MS UPLC CE Dosage des ions à la Pharmacie des HUG Electrophorèse capillaire conductimètrie Séparation basée sur les différences de vitesse des composés soumis à un champ électrique Les vitesses dépendent des rapports charge/taille des analytes Etapes de l analyse 1. Dilution 2. Mesure 3. Traitement des résultats Simple Rapide Peu couteux Fiable 9

Electrophorèse capillaire Electrode Pt Capillaire Ø 10-100 µm 30 000 V

électroosmotique Mobilité électrophorétique Profil plat = haute efficacité q µ

Genève Electrophorèse capillaire Séparation H t ffi ité Haute efficacité

10 Electrophorèse capillaire Electrode Pt Capillaire Ø µm V Electrolyte 5-50 mm + _ Detection (UV, C 4 D) Electrode Pt + - Flux électroosmotique Mobilité électrophorétique Profil plat = haute efficacité q µ el. = 6 πηr Laboratoire de Chimie Analytique Pharmaceutique, Université de Genève Electrophorèse capillaire Séparation H t ffi ité Haute efficacité Développement rapide Faible coût des capillaires Très faible consommation de solvants (μl par analyse) Versatilité 10

Versatilité de la CE Quantification de 15 principes actifs basiques avec 3

S, EJHP-S 2009;15:53 Electrophorèse capillaire Détection C 4 D Conductimètrie

capacité d une solution à conduire le courant Pas de contact avec la solution

11 Versatilité de la CE Quantification de 15 principes actifs basiques avec 3 méthodes génériques Analyse de 9 formulations avec une méthode Fleury-Souverain S, EJHP-S 2009;15:53 Electrophorèse capillaire Détection C 4 D Conductimètrie (Capacitively coupled contactless conductivity detection = C 4 D) Mesure de la capacité d une solution à conduire le courant Pas de contact avec la solution Utilisation simple Peu coûteux Pas de maintenance Autres détecteurs UV-DAD MS (différents types) 11

12 Dosage des ions par CE-C 4 D K Na mv NP patient #1 (sans Ca et Mg) Li(IS) NP patient #2 (avec 4 cations) K Na Ca Mg Li(IS) min CE HP3DCE C 4 D TraceDec (Agilent Tech., Allemagne) (IST, Autriche) Cap: Capillaire SF, long cm, d.i. 50µm BGE: Tampon TRIS-phosphate 100mM ph 4.5 Output freq.: 150 khz et acétonitrile (80:20,v/v) Output volt.: 40Vpp Tension: 30 kv Gain: 50% Inject.: 40 mbar pendant 10 s Nussbaumer S, J Pharm Biomed Anal 2010;53:130 Dosage des ions par CE-C 4 D Validation de la méthode Conc. (mm) Justesse Répét. (CV) Préc. interm. (CV) % 1.0% 1.3% % 1.2% 1.4% % 1.1% 1.1% % 1.2% 1.5% % 1.1% 1.5% % 0.9% 1.2% % 1.1% 1.1% % 13% 1.3% 1.8% % 0.4% 1.1% % 1.0% 1.2% % 0.8% 1.1% % 0.8% 0.8% Nussbaumer S, J Pharm Biomed Anal 2010;53:130 Absence d interférences liées à la présence des acides aminés, vitamines ou autres composés présents dans les NP. ICH recommandations sur 3 séries comprenant: 2 standards de calibration à 4 mm pour K, Na et 2 mm pour Ca, Mg (dans l eau), 4 standards de validation à 1, 2 et 4 mm pour K, Na et 0.5, 1 et 2 mm pour Ca, Mg (dans un mélange de glucose, acides aminés, héparine et oligoéléments) 12

Bilan du contrôle des NP Démarrage : 1 er janvier 2009 2400 poches analysées 21 non-conformités détectées ( 1%)

Démontage et remontage du système Acquisition Coûts pour les NP Agilent / Beckmann Coulter 80 000 Euros (CHF 100

13 Bilan du contrôle des NP Démarrage : 1 er janvier poches analysées 21 non-conformités détectées ( 1%) teneurs de 19 à 150% Mesures correctives: Re-mélange (notamment ajouts manuels) Re-fabrication de la poche Démontage et remontage du système Acquisition Coûts pour les NP Agilent / Beckmann Coulter Euros (CHF ) Analyse quotidienne Personnel technique : 1 heure = analyse de 6 poches (linéaire) Consommables : 10 Euros / jour 13

14 Sensibilité Limites de la CE Certaines molécules sont difficiles à analyser Thermolabiles (chaleur due au champ électrique) Neutres (nécessité de recourir à d autres mécanismes de séparation) Formation, nécessité de se spécialiser (électrochimie) Nombre limité de fournisseurs Conclusion La préparation de NP individualisée reste indispensable en neonatologie Il s agit d un processus à haut risque, nécessitant des mesures de maîtrise de la sécurité Le contrôle-qualité final est un élément de la stratégie, mais il doit être compatible avec les délais imposés par la clinique La CE présente un grand intérêt dans le contrôle-qualité, notamment des NP 14

15 Cette présentation peut être téléchargée: 15

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