MELATONINE CHEZ L ENFANT : MISE AU POINT. APPROCHES THERAPEUTIQUES.

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1 MELATONINE CHEZ L ENFANT : MISE AU POINT. APPROCHES THERAPEUTIQUES. Hélène De Leersnyder, Arnold Munnich. Département de génétique médicale. Hôpital des Enfants - Malades, Paris, France. Ce n est qu en 1958 que la mélatonine, principale hormone secrétée par la glande pinéale, a été identifiée. Trois cents ans auparavant, René Descartes disait que la glande pinéale était «le siège de l âme». Le rôle de la mélatonine, sécrétée pendant la nuit, est de donner à l organisme des informations sur les rythmes circadiens pour se mettre en phase avec l environnement. Elle participe à la régulation des phénomènes rythmiques, journaliers ou annuels. Elle n agit pas directement pour induire le sommeil. Chez l homme, la connaissance du rôle physiologique et pathophysiologique de la mélatonine reste fragmentaire et incertaine. Cet article résume les connaissances actuelles sur la mélatonine et évoque quelques nouveautés cliniques et applications thérapeutiques chez l enfant. PHYSIOLOGIE ET PHARMACOLOGIE Ontogénèse de la sécrétion de mélatonine La glande pinéale synthétise la mélatonine à partir de la 26 ème semaine de gestation (1). La mélatonine est alors sécrétée en quantité 10 fois moindre que chez l enfant et ne montre pas de différence jour-nuit. Pendant les 3 premiers mois de vie la glande sécrète activement de la mélatonine, mais ne répond pas aux changements de lumière. On peut noter que le

2 rythme du nourrisson jusqu à 3 ou 4 mois, n est pas un rythme circadien mais un rythme ultradien. La sécrétion rythmique de la mélatonine apparaît vers l âge de 3 mois. Les prématurés ont une rythmicité retardée comparée à celle des enfants à terme, mais normalisent leur sécrétion si l obscurité est maintenue la nuit pendant 5-8 semaines. Pendant l enfance les taux de mélatonine plasmatique augmentent et atteignent un pic à l âge de 3-5 ans, puis diminuent progressivement pour atteindre un niveau minimal autour de la puberté. La moyenne du pic de mélatonine est de pg/ml ± 72.6 avant la puberté ( stade 1 de Tanner) et de ± 43.6 pg/ml à la puberté ( stade 3-4 de Tanner) (2). La sécrétion reste alors stable jusqu à 40 ans, puis diminue progressivement. Profil plasmatique de la mélatonine Il n existe pas de stockage intra-épiphysaire de la mélatonine, le taux de renouvellement de cette hormone est très rapide. La sécrétion de la mélatonine se situe préférentiellement pendant la nuit (3-4). La sécrétion débute vers 21h 22 h, le pic de sécrétion se situe vers 2h 4 h du matin, et la sécrétion se termine vers 7h 9 h ; dans la journée, les taux sont indétectables. Les taux de mélatonine sont constants chez un même sujet mais très variables d un sujet à l autre. Il n a pas été possible de montrer une relation entre les taux de mélatonine et les différents stades de sommeil. 2

3 Synthèse de la mélatonine La mélatonine (N-acetyl-5 méthoxytryptamine) est un composé indolique dérivé de la sérotonine. Elle est synthétisée dans la glande pinéale à partir d un précurseur, le tryptophane, transformé en 5 hydroxytryptophane puis en sérotonine. (Fig.1) La voie de synthèse à partir de la sérotonine nécessite la présence de 2 enzymes : la N acetyltransférase (NAT), enzyme clé capable de contrôler la vitesse à laquelle la mélatonine est synthétisée et l hydroxyindole-o-methyltransférase (HIOMT). La mélatonine est libérée immédiatement après sa synthèse (5-6). La transmission de l information photopériodique de la rétine à la glande pinéale fait intervenir une voie nerveuse polyneuronale, impliquant des noyaux hypothalamiques et médullaires (Fig. 2). La synthèse de la mélatonine est stimulée par l obscurité et inhibée par la lumière. L information photique est transmise depuis la rétine au noyau suprachiasmatique (NSC) par l intermédiaire du tractus thyréo-hypophysaire (TRH), dont les voies de conduction sont indépendantes des voies visuelles du tractus optique (7-8). Le neuromédiateur impliqué est le glutamate. Les noyaux supra-chiasmatiques de l hypothalamus représentent la principale horloge circadienne de l organisme. Puis par des voies multisynaptiques complexes, l information est transmise au ganglion cervical supérieur, qui envoie vers la glande pinéale des prolongements axonaux à terminaison noradrénergique. La noradrénaline, libérée par les terminaisons nerveuses 3

4 du système sympathique stimule les récepteurs β adrénergiques des pinéalocytes. L activité adenyl cyclase est augmentée et l AMP cyclique formée favorise la synthèse des molécules de NAT via l action des protéine kinases (9) (Fig 1). La mélatonine est rapidement métabolisée par le foie (6 hydroxymélatonine) et excrétée dans les urines. La sécrétion urinaire de 6 hydroxymélatonine reflète fidèlement la concentration plasmatique. Chez les mammifères, les récepteurs de la mélatonine (Mel1a et Mel1b) ont été retrouvés dans le NSC et la pars tubéralis de l adénohypophyse, suggérant le contrôle photopériodique de certaines fonctions saisonnières, notamment de la prolactine, mais les connaissances sur ce sujet restent fragmentaires (10). L abondance des récepteurs dans le NSC suggère que la mélatonine pourrait avoir un effet de rétrocontrôle sur l horloge circadienne elle-même. La lumière exerce un effet inhibiteur ou synchronisateur sur la sécrétion de mélatonine. La sécrétion peut être inhibée par un éclairage suffisant pendant un temps prolongé ( 2500 lux entre 2 h et 4 h du matin). La lumière exerce aussi un effet synchronisateur sur la sécrétion : un éclairage de 3000 lux entre 6 et 9 h du matin entraine une avance de phase, à l inverse un retard de phase est observé en cas d administration vespérale (3). Une variation saisonnière est observée sous forme d un élargissement du pic sécrétoire ( la sécrétion hivernale de mélatonine en Finlande dure 2 heures de plus). Le pic de la mélatonine et le minimum de température sont étroitement liés, suggérant un contrôle commun de ces deux rythmes par une même horloge. 4

5 Melatonine et sommeil Bien que la mélatonine soit sécrétée exclusivement pendant la période d obscurité du cycle de 24 heures, la façon dont elle agit et régule le sommeil n est pas connue directement, les études chez l homme reposant sur l administration de fortes doses de mélatonine à différents temps de la journée, sur l étude des phénomènes de décalage horaire, sur la freination de la sécrétion par les bétas-bloquants. Plusieurs mécanismes sont évoqués (11-12). La mélatonine pourrait agir en diminuant la température centrale, le sommeil survenant au moment du minimum thermique. La mélatonine agirait en inhibant les structures d éveil de l hypothalamus par l intermédiaire des neurones GABAergiques ou d autres circuits neuronaux complexes, plutôt que directement pour induire le sommeil (Figure 2). En effet, la mélatonine exogène procure une sensation de fatigue, diminue la vigilance et prépare au sommeil plutôt qu un effet hypnotique direct. ANOMALIES DU CYCLE DE SECRETION DE LA MELATONINE Les anomalies du cycle de sécrétion de la mélatonine sont rares. Chez les aveugles La cécité congénitale ou acquise entraîne des anomalies des rythmes circadiens. Certains aveugles ont une sécrétion de mélatonine indépendante de la lumière, en libre cours, mais maintiennent une organisation jour-nuit sur 24 heures par l intermédiaire d autres «donneurs de temps» (Zeitgebers). Lorsque la sécrétion de mélatonine est synchronisée avec 5

6 l environnement, ils dorment bien et se sentent bien. D autres aveugles ont un rythme normal de sécrétion de la mélatonine et sont sensibles à la stimulation lumineuse intense, ce qui confirme que le tractus rétinohypophysaire, qui transmet l information lumineuse depuis la rétine vers le NSC, est indépendant des voies optiques (7-13). Décalage horaire (jet-lag) Les changements de rythme veille-sommeil entraînent une impression de fatigue, des troubles du sommeil, des difficultés de concentration et parfois des troubles digestifs (3-7). Les symptômes régressent spontanément en quelques jours. La sécrétion de mélatonine est transitoirement décalée, puis s adapte aux nouveaux rythmes jour-nuits. Le décalage horaire est mieux supporté chez l enfant. Des traitements par la mélatonine ou par la lumière sont actuellement souvent proposés, du fait de leur action sur le pacemaker du NSC. Les insomnies par retard de phase Elles se rencontrent surtout chez l adolescent et elles se traduisent par des difficultés d endormissement, avec un coucher de plus en plus tardif et un réveil matinal retardé. Si la sécrétion de mélatonine est retardée dans ce syndrome, c est plus une conséquence qu une cause du syndrome, qui est dû à un choix de mode de vie chez l adolescent, d autant plus qu il était naturellement «couche-tard». Cependant, la chronothérapie et la photothérapie matinale améliorent le syndrome et réajustent la sécrétion endogène de mélatonine (7). 6

7 Le syndrome d avance de phase Les syndromes d avance de phase vraie (coucher à 18h30, lever à 3h du matin), sont en réalité extrêmement rares et se rencontrent surtout chez la personne âgée, cependant une avance de phase familiale avec avance du cycle de la mélatonine, semblant répondre à une hérédité autosomique dominante, a été décrite récemment dans quelques familles (14). Le syndrome de Smith-Magenis Il s agit d un syndrome microdélétionnel (délétion du chromosome17p11.2) qui se traduit chez l enfant par une dysmorphie discrète, un retard mental, des troubles du comportement avec une hyperactivité et déficit de l attention, des colères clastiques, et des troubles du sommeil sévères, stéréotypés, à type d avance de phase (15). Ces enfants se couchent très facilement vers 20h 30, se réveillent longuement plusieurs fois par nuit et le réveil matinal définitif se situe entre 4 et 6 h du matin. Ils font la sieste quel que soit leur âge et ils ont également des attaques de sommeil en fin de journée. Une inversion du rythme circardien de la mélatonine a été décrite récemment chez ces enfants et pourrait expliquer l avance de phase de sommeil et également les troubles du comportement, les enfants luttant contre le sommeil dans la journée tandis qu ils sécrètent de la mélatonine de façon inappropriée (16). 7

8 Les causes tumorales ou lésionnelles Les tumeurs et les lésions de l hypothalamus et du chiasma optique qui détruisent le NSC entraînent une dysrégulation de rythmes circadiens. Les atteintes du système nerveux sympathique, les tumeurs de la glande pinéale inhibent la sécrétion de mélatonine. L apport de mélatonine exogène corrige rapidement ces dysfonctionnements des rythmes veille-sommeil (17). Les pubertés précoces Dans les pubertés précoces, on observe un abaissement prématuré de la valeur du pic de la mélatonine, comme chez l enfant pubère ; cependant, la mélatonine n étant pas dosée en routine dans les laboratoires, l étude du pic de la mélatonine ne peut être utilisé comme marqueur de la maladie. La dépression de l enfant Quelques études ont montré une diminution de la sécrétion de mélatonine chez l enfant présentant une dépression grave. Les relations entre la dépression et l altération des fonctions des neurotransmetteurs dans le système nerveux central, et notamment le rôle de la sérotonine, restent cependant à démontrer. TRAITEMENTS PAR LA MELATONINE Les troubles du sommeil de l enfant sont un motif fréquent de consultation. Les difficultés d endormissement et les réveils nocturnes affectent 20% de la population enfantine. Mais ces troubles sont liés à l âge de l enfant (souvent avant 3 ans), ils 8

9 sont souvent rattachés à des difficultés psychologiques transitoires ou à des pathologies digestives, ORL ou respiratoires et sont pris en charge pendant les consultations pédiatriques. Par contre, chez les enfants présentant des troubles neurologiques et comportementaux, non seulement les troubles du sommeil sont très fréquents, mais ils sont difficiles à prendre en charge, répondant peu aux conseils et aux traitements prescrits, et ils aggravent les tensions familiales, les parents épuisés ayant du mal à faire face tant le jour que la nuit au handicap de leur enfant, ce qui majore la souffrance des familles déjà éprouvées par la maladie (18). C est pourquoi, la mélatonine est apparue comme une alternative intéressante au traitement des enfants (17-19). Plusieurs essais ont été conduits et nous reprendrons dans cet article quelques indications ayant fait l objet d études bien documentées, sur plusieurs cas, d autres études ayant été conduites pour des cas isolés ( tumeur pinéale, syndrome d Asperger) ou pour des pathologies recouvrant un large éventail étiologique ( troubles du comportement, cécité, dépression). Les contraintes éthiques, financières et techniques rendent difficiles la mise au point de protocoles reposant sur des données objectives et sur de grandes séries. L actimetrie est parfois utilisée, la polysomnographie rarement, les dosages de mélatonine sanguine, salivaire ou urinaire entrent dans les protocoles de recherche des laboratoires spécialisés. Etude chez les enfants aveugles et/ou ayant un handicap neurologique Plusieurs études ont été menées montrant dans l ensemble une amélioration des troubles du sommeil dans ces pathologies. Les études les plus importantes sont celles de James Emery Jan qui rapporte le traitement par la mélatonine de plus de 100 enfants suivis sur des périodes allant de quelques semaines à 4 ans (17-19). Parmi les patients étudiés, 54 % d entre eux 9

10 avaient une cécité, 85 % avaient des troubles neurologiques (cécité et neuropathie, retard mental, épilepsie, anomalie chromosomique, maladie dégénérative du système nerveux central, tumeurs cérébrales.). Dans 82% des cas une amélioration complète ou partielle des troubles du sommeil a été notée, parfois très rapide, dès la première dose, parfois après quelques semaines ou mois. L amélioration des troubles du sommeil doit cependant tenir compte de la prise en charge du symptôme dans des consultations répétées où sont abordées d autres dimensions du sommeil notamment environementales, éducatives et psychologiques. Le bénéfice du traitement était sensible sur le comportement dans la journée, les enfants étant plus calmes et plus attentifs. Etudes dans les maladies génétiques Quelques études ont été menées dans le syndrome de Rett (20-21). Le traitement diminue significativement la latence d endormissement, le temps de sommeil total est allongé et le sommeil est de meilleure qualité. L interaction avec les traitements antiépileptiques associés mérite d être discutée, mais en aucun cas les crises convulsives n ont été majorées. Dans le syndrome d Angelman, une étude très complète a été réalisée chez 13 enfants par Irina V. Zhadanova (22). L administration de mélatonine élève le pic nocturne de mélatonine, facilite le sommeil et diminue l activité nocturne des enfants, qui sont moins sensibles aux bruits. Le comportement des enfants est amélioré dans la journée. 10

11 Comment administrer la mélatonine? Les potentialités thérapeutiques de la mélatonine sont réelles. C est une substance naturelle, très facile à synthétiser. Les bases pharmacologiques pour comprendre les potentialités thérapeutiques de l administration de mélatonine reposent sur la courbe de réponse de phase : lorsque la mélatonine exogène est administrée l après-midi ou dans la soirée, une avance de phase du rythme endogène de l hormone est observée (23). Elle n agit donc pas selon le phénomène classique de rétrocontrôle négatif. Toutes les études proposent des doses voisines de 2.5 à 10 mg chez l enfant. La mélatonine est donnée 20 à 30 minutes avant l heure souhaitée du coucher, en dehors du repas et au moins 1 heure après les autres traitements requis par la pathologie de l enfant, notamment les anticonvulsivants. Le traitement doit s accompagner de conseils pour une réorganisation du sommeil, afin d aider au rétablissement d un rythme nyctéméral satisfaisant en renforçant également les autres donneurs de temps. Très peu d effets secondaires ont été rapportés (céphalées, fatigue, nausées, prurit). Le traitement peut être poursuivi jusqu à l amélioration durable des habitudes de sommeil. Les doses sont alors diminuées progressivement. Il faut toutefois être prudent lors de l administration de mélatonine avec d autres traitements : les bétabloquants et les benzodiazépines bloquent la sécrétion de mélatonine, le tryptophane l augmente. Les anticonvulsivants GABAergiques diminuent le pic nocturne de mélatonine. La réglementation Largement utilisée outre-atlantique, où elle est en vente libre, considérée comme un complément nutritionnel, son origine, synthétique, animale ou végétale n étant pas toujours clairement établie, elle est accessible par les publicités ou par Internet. Par 11

12 contre elle est considérée comme un médicament dans de nombreux pays de la communauté européenne et sa commercialisation est soumise à l obtention d une autorisation de mise sur le marché. En France, chez l enfant, elle est actuellement considérée comme une thérapeutique de confort. Elle n est pas inscrite à la Pharmacopée européenne et ne peut faire l objet de préparations officinales. Par contre, rien n interdit les préparations magistrales, sur prescription médicale, pour un patient donné sous couvert d une autorisation temporaire d utilisation. Cependant, son rôle synchronisateur des phénomènes rythmiques, et son implication dans la régulation des principales fonctions physiologiques, sa faible toxicité à court terme, sa bonne tolérance, pourraient faire réévaluer cette situation. La synthèse d analogues de la mélatonine, visant un type précis d activité pharmacologique, devrait permettre d élargir les prescriptions à de nouvelles indications. CONCLUSION La mélatonine est un marqueur de l activité de l horloge circadienne, sécrétée pendant la nuit, elle rend compte de l influence de la lumière sur les rythmes biologiques fondamentaux. C est le plus puissant des donneurs de temps endogènes. Elle joue un rôle régulateur, mais non directement inducteur, sur le sommeil. Son rôle dans certaines pathologies commence à être étudié. Si des espoirs sont nés de son utilisation très répandue aux Etats-Unis, son utilisation en thérapeutique doit rester prudente et reposer sur des protocoles rigoureux. 12

13 Références 1 - Luboshizky R., Lavie P Sleep inducing effects of exogenous melatonin administration. Sleep Médécine Review : Vol 2, 3, Cavallo A Plasma melatonin rhythm in normal puberty: Interactions of age and pubertal stages. Neuroendocrinology 55: Claustrat B.,Geoffriau M., Brun J., Chazot, G La mélatonine, de l hormone au médicament? Path Biol 44, 7, Brun J., Claustrat B., Harthe C., David L Night/Day variations and daily excretion of melatonin and 6 sulfatoxymelatonin from infancy to adulthood. Exp. Clin. Endocrinol. 11: Brzezinski A Melatonin in humans. N Engl J Méd 336 : Stehle J.H Pineal gene expression : dawn in dark matter. J. pineal res 18, Moore R.Y Circadian rhythms: Basic neurobiology and clinical applications. Annu. Rev. Med. 48: Serviere J., Lavialle M Le noyau suprachiasmatique : approche cellulaire du fonctionnement de l horloge. Path biol 44, 6, Pevet P Melatonine et rythmes biologiques. Therapie 53, Reppert S.M. et al Cloning and characterization of a mammalian melatonin receptor that mediates reproductive and circadian responses. Neuron 13 : Dawson, D. Encel N Melatonin and sleep in human. J Pineal Res. 15, Tzischinsky O., Lavie P Melatonin possess time dependent hypnotic effects. Sleep 17,

14 13- Czeisler C.A., Shanatan T.L., Klerman E.B Suppression of melatonin secretion in some blind patients by exposure to bright light. N Engl J. Méd 332 : Jones C.R. et al Familial advanced sleep-phase syndrome: a short- period circadian rhythm variant in humans. Nature Medecine 5, Smith A.C.M., Dykens E., Greenberg F Sleep disturbance in Smith- Magenis syndrome (del 17P 11.2). Am. J Med. Genet. 81 : De Leersnyder H. et al Inversion of the circadian rhythm of melatonin in Smith-Magenis syndrome. Am. J. Hum. Gen. 65,4, A5. 17 Jan J.E., O Donnel M.E Use of melatonin in the treatment of paediatric sleep disorders. J. Pineal Res. 21, De Leersnyder H Troubles du sommeil dans les maladies graves. Med Enf : 19, 6, Jan J.E., Freeman R.D., Fast D.K Melatonin treatment of sleep-wake cycle disorders in children and adolescents. Dev. Med. Child.Neurol. 41, Miyamoto A. et al Serum melatonin kinetics and long term melatonin treatment for sleep disorders in Rett syndrome. Brain Dev. 21, Mac Arthur A.J., Budden S.S Sleep dysfunction in Rett syndrome : a trial of exogenous melatonin treatment. Dev. Med. Child Neurol. 40, Zhdanova IV, Wurtman R.J., Wagstaff J Effects of a low dose of melatonin on sleep in children with Angelman Syndrome. J. Ped. Endocrinol. Metabol.12, Zaidan R. et al Melatonin is able to influence its secretion in human : description of a phase response curve. Neuroendocrinology 60,