Mélatonine. Pr Thierry Pepersack Hôpital Erasme, Bruxelles La gérontologie au quotidien 24 janvier 2003

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1 Mélatonine Pr Thierry Pepersack Hôpital Erasme, Bruxelles La gérontologie au quotidien 24 janvier 2003

2 Historique René Descartesdécrivait la glande pinéale comme «le siège de l âme» 1950s la mélatonine, est identifiée comme étant la principale substancesécrétée par la glande pinéale mélatonine pourrait jouer un rôle dans la régulation des rythmes circadiens, du sommeil, de l humeur, de la reproduction, de la croissance et le vieillissement Toutefois, le rôle réel de la mélatonine dans la physiologie et la pathophysiologiehumaine reste controversé...

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4 Physiology and Pharmacology

5 Le rythme circadien de la mélatonine Origine endogène, reflétant des signaux originaires du noyau suprachiasmatique La lumière ne cause pas le rythme mais l entraîne ( altère sa chronologie) La lumière a deux effets sur la mélatonine:les cycles de lumière jour nuit light modifie le rythme et la sécrétion

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7 Mechanisms of Action Receptors Two membrane-bound melatonin receptors have been identified: ML1 (ahigh-affinity receptor)and ML2 (alowaffinity receptor). ML1 hastwo subtypes,designated Mel1aand Mel1b. Bybinding toits membrane-bound receptors, melatonin changes the conformation of thesubunitofspecific intracellulargproteins,which then bindto adenylate cyclase and activateit.cytosolic and nuclear binding sites havealso beendescribed. Onbindingto cytosolic calmodulin, melatonin may directlyaffect calciumsignalingbyinteracting with target enzymes,such as adenylate cyclase and phosphodiesterase,and structuralproteins. Thenuclear binding sites areretinoid Z receptors (RZR)and.Melatonin scavenges oxygen-centered freeradicals,especiallythehighly toxic hydroxyl radical,and neutralizes themby a singleelectron transfer(e),which results indetoxified radicals. The hormonemay therefore protect macromolecules,particularlydna,from oxidativedamage. The question marks indicate mechanisms of action thathave not beenproved. campdenotes cyclicamp.

8 Free-Radical Scavenging Des études in vitro et in vivo ont montré que la mélatonine est un chélateur puissant des radicaux libres Dans une étude, la mélatonine semble être plus efficace que les autres antioxydants (mannitol, glutathione, etvitamin E) en terme de protection contre le stress oxydatif

9 Free-Radical Scavenging C est pourquoi la mélatonine pourrait apporter une protection contre les maladies qui provoquent des altérations dégénératives en modifiant des molécules comme le DNA. Toutefois ces effets antioxydants requièrent des concentrations de mélatonine beaucoup plus hautes que celles présentes au milieu de la nuit dans le sang. Donc, les efftes antioxydants de la mélatonine chez l homme ne concernent que des doses pharamcologues.

10 Action sur la fonction immune La Mélatonine pourrait exercer certains effets biologiques (comme l inhibitionde la croissance tumorale et la protection contre l immunodépressioninduite par le stress) en augmentant la réponse immune. La mélatonine stimule la production d interleukin-4 de cellules T-helper médullaires et de GMCSF de cellules stromales et protège des cellules médullaire contre l apoptose induite pas des agents cytotoxiques.

11 Action sur la fonction immune L effet supposé de la mélatonine sur le système immun est supporté par la présence de récepteurs de haute affinité (K d, 0.27 nm) melatonin sur les lymphocytes T (CD4 cells) mais pas sur les lymphocytes B.

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13 Sommeil

14 Sommeil Ces données indiquent que des augmentations de concentrations sériques de mélatonine (jusqu à des valeurs normales de nuit ou des valeurs pharmacologiques) peuvent induire l apparition du sommeil

15 Rythmes Circadiens Un déplacement en phase de la sécrétion endogène de mélatonine apparaît chez les passagers d avions lors de décalage horaires, chez les travailleurs de la nuit, et chez des patients avcun «delayed-sleep-phase syndrome» Des sujets soumis à une illumination constante et certains sujets aveugles présentent un cycle de sécrétion de mélatonine de 25 heures

16 Rythmes Circadiens La mélatonine exogène semble avoir des effets bénéfiques sur le «jet lag syndrome», bien que la dose optimale et le temps de l administration ne sont pas encore déterminés Il reste aussi à élucider le fait de savoir si le bénéfice de la mélatonine est dérivé d un effet hypnotique primaire ou si la mélatoninepermet une resynchronisation du rythme circadien

17 Rythmes Circadiens Des rythmes circadiens anormaux ont aussi été impliqués dans des maladies psychiatriques comme celles qui sont caractérisées par une présentation saisonnière (dépression endogène, seasonalaffectivedisorder «winter depression»). Des taux nocturnes sériques bas de mélatonine ont été rappotés chez des patients déprimés et les patients avec une «désordre affctif saisonnier»(seasonalaffective disorder) ont une phase de sécrétion de mélatonin retardée.

18 Circadian Rhythms Bien que des illuminations importantes (bright-lighttherapy) réduisent les scores de dépression de ce type de patients dans une étude, il n existe pas de relation directe confirmée entre l effet de déplacement de phase (phase-shifting effect oflight) de la sécrétion de mélatonine par la lumière

19 Maturation sexuelle et Reproduction Il existe beaucoup de données montrant que la glande pinéale, par l intermédiaire de la mélatonine, affecte la fonction reproductive dans beaucoup d espèces L efficacité de la mélatonine exogène sur cette fonction varie entre les espèces en fonction de l âge, du moment de son administration par rapport au cycle jour/nuit et au cycle ovarien

20 Maturation sexuelle et Reproduction Chez certaines espèces la mélatonine a des actions antigonadotropes, et ces réponses sont plus importantes parmi les espèces qui présentent une variations saisonnière dans la fonction gonadique Des changements du nombre d heures d obscurité chaque jour, et donc du nombre d heures pendant lesquelles la mélatonine est sécrétée, font le lien entre l acitivité reproductive et les saisons. Les hamsters (avec activité reproductive saisonnière «seasonal-breeding species») le système reproductif est inhibé par de longues périodes d obscurité, lorsque de grande quantité de mélatonine sont sécrétées, entraînant une régression testiculaire chez les mâles et une anovulation chez les femelles

21 Maturation sexuelle et Reproduction Bien que les humains ne soient pas des «seasonal breeders», des études épidémiologiques de diverses régions mettent en évidence une distributionsaisonnière des conceptions et des naissances. Pour les habitants de l Arctique, la fonction pituitaire gonadique et le taux de conceptions sont plus bas pendant les mois sombres de l hiver par rapport à l été. L idée que la glande pinéale pourrait jouer un rôle dans la puberté date de 1898,

22 Maturation sexuelle et Reproduction

23 Vieillissement La diminution de la concentration sérique nocturne de mélatonine avec l âge a conduit certains investigateurs à rechercher le rôle de la mélatonine dans le vieillissement et dans les maladies liées à l âge. Des études chez le rat et la souris suggèrent que la sécrétion diminuée de mélatonine pourrait être associée à une accélération du processus de vieillissement

24 Vieillissement Melatonine pourrait apporter une protection contre les effets des radicaux libres ou via un effet immunomodulateur Toutefois, cette réduction de la sécrétion nocturne de mélatonine pourrait aussi bien être la conséquence du processus de vieillissement plutôt que sa cause et il n existe pas de données soutenant un effet anti-vieillissement de la mélatonine chez l homme

25 Conclusions Il existe des arguments soutenant un effet hypnotique de la mélatonine chez l homme Son pic sérique coïncide avec le sommeil L administration de doses qui apportent des concentrations nocturnes physiologique de mélatonine induisent et entretiennent le sommeil Des doses plus élevées induisent le sommeil, probablement à la suite d une hypothermie. La mélatonine peut aussi influencer les rythmes circadiens, et ainsi changer la chronologie de l apparition de la fatigue et du sommeil.

26 Conclusions L administration de doses pharmacologiques de mélatonine chez des femmes est associée à une fonction ovarienne altérée et une anovulation. Il est tentant de spéculer que cette hormone pourrait avoir aussi des effets antigonadiques ou antiovulatoires chez les humains, comme cela est le cas dans certaines espèces animales mais cette possibilité n est pas prouvée

27 Conclusions Les effets antiproliferatifs et antivieillissement de la mélatonine sont plus controversés L emploi de mélatonine pour obtenir ces effets n est pas justifié