Mélatonine. ARL Lausanne, 13 mars 2008 Dr. M.A. Kubski

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1 Mélatonine ARL Lausanne, 13 mars 2008 Dr. M.A. Kubski

2 Les acteurs dès l origine:

3 Conséquences biologiques Rythmes -saisonnier -circadien (circa diem= environ 1 jour)

4 Rythme circadien

5 Horloge interne Noyaux suprachiasmatiques : -environ. 10`000 neurones -hypothalamus

6 Horloge interne: mécanismes Expression des gènes: -period (per) -timeless (tim) Protéines -Clock -Bmal

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8 Horloge interne: toujours àl heure?

9 Horloge interne: mécanisme

10 Zeitgebers: les donneurs de temps -interactions sociales -professionnelles -nourriture -lumière

11 Donneurs de temps

12 Signal lumineux vers l horloge interne Rétine: -photorecepteurs: 1-melanopsin 2-cryptochrome présents dans cellules ganglionnaires rétiniennes Tractus rétino-hypothalamique

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14 La mélatonine

15 Suppression de mélatonin par la lumière NEJM , 6-11

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18 Mélatonine Récepteurs MT1: activation inhibe l activité neuronale dans le NSC et donne la somnolence Récepteurs MT2 :peuvent médier les déplacements de phase de l horloge biolgique:synchronisation Récepteurs MT3

19 Température orale moyenne

20 T centrale après ingestion de mélatonine J Clin Endocrinol Metab, 2002, 86,4727

21 Rythme circadien

22 Cortisol

23 Anticipation de la fin de nuit Born, Nature 1999, 397, 29-30

24 Rythme et humeur

25 Fct biologique de la mélatonine Sommeil Rythme circad. Humeur Reproduction Cancer Immunité Anti-âge Effet Hypnotique, latence àl endor Contrôle et entrainement Dépression Inhibition antiproliferatif Augmentation Effet protecteur Brzezinski, NEJM 1997, 336, Mécanisme Hypothermie, s.limbique Lumière.récepte urs ML1, 2,3 inconnu Inhib axe HHG Dir, antioxydant Aug prod Il Anti-oxydant

26 La mélatonine: une hormone pas comme les autres Les hormones: passent par la circulation pour stimuler ou inhiber d autres tissus ou organes ailleurs dans le corps. Ex: La LH produite par l hypophyse stimule la production testiculaire de testosterone qui elle-même va inhiber la production de LH par l hypophyse.

27 La mélatonine : une hormone pas comme les autres Mécanisme de base: Passe dans la circulation pour renseigner les autres tissus (surtout le cerveau) du temps: -moment du jour -moment de l année

28 Mélatonine: effets selon les espèces Mouton :la M signale la longue nuit, va stimuler l axe hypothalamo-hypophysogonadique et pousser àla reproduction Hamster:le contraire Résultat:les n-nés naissent à la même époque car durées de gestation différentes Wyatt, Sleep, 2006, 29, 5, 606

29 Hypophyse: La mélatonine agit sur la pars tuberalis pour induire la sécrétion de prolacine par la pars distalis

30 Hypophyse Au crépuscule, la mélatonine active l expression du gène cryptochrome Cry1 la dim de mélatonine à l aube active l expression de Per1. L intervalle Cry/Per varie dir. avec la longueur de la nuit.

31 Rythme saisonnier Le changement de la durée de chaque jour donne un signal, des mois à l avance, des saisons et permet la préparation à l hiver: -migration -hibernation -accumulation graisse -fourrure d hiver

32 Hôtesse de l air et cancer du sein Les faits: après 15 ans de vols: risque de cancer du sein multipliépar 2. Hypothèses : - jet lag continuel: taux bas de mélatonine - Radiation cosmique - Deshydratation chronique Mawson, Lancet,1998, 352,626

33 Cancer chez les pilotes du Nord Pilotes scandinaves -exposés àenv 2.6 msv / an comparés àradiation gamma de 1 msv de background Augmentation du risque de cancer par dim de mélatonine? -mélanome x cancer de la prostate x 3.88 Pukkala, BMJ, 2002, 325, 567

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35 Dégradation de la mélatonine mélatonine Hydroxylation 6-hydroxymélatonine Conjugaison avec acide sulfurique (ou glucuronique) 6-sulfatoxymélatonine

36 Mélatonine: taux circadiens Sécrétion par diffusion passive dès le début de la nuit. Pic de sécrétion entre 2 et 4h du matin Chute de la concentration le 2e partie de la nuit

37 La mélatonine «Hormone de l obscurité»

38 Mélatonine exogène Donné i.v. : ½vie 0.5 à5.6 minutes Donnéper os: - 80mg après min: taux seriques de 350 à x le pic nocturne physiol., et stable pdt 90 min mg après 1 heure: 10 à100 x taux physiol avec retour aux taux physiol en 4-8h mg donnéle jour: taux nocturne physiol

39 Mélatonine exogène Wyatt, Sleep, 29,5,609

40 Profil serique selon la dose Zhdanova, Proc Nat Acad Sci,1994,,91,1824

41 Pics nocturnes de mélatonin à divers âges Zhdanova Endocrinology: Basic and clinical principles Humana press 1992

42 Mélatonine selon l`âge Nourrissons < 3 mois: très faible sécrétion 1-3 ans: augmentation àdes taux les plus élevés: 1400pmol/l Jeunes adultes: pic diurne : 40 pmol/l pic nocturne: 260pmol/l Brzezinski, NEJM, 1997, 336, 186

43 Mélatonine: traitement pour améliorer le sommeil? = hypnotique?

44 Mélatonine chez le sujet en bonne santé Czeisler Sleep, 2006, 29,5,

45 Mélatonine chez le sujet en bonne santé Czeisler, Sleep, 2006

46 Sécrétion de mélatonine chez pesonne âgée BMJ, 1994, 309, 167

47 Efficacité du sommeil pdt 3 phases consécutives de la nuit après melatonin ou placebo Zhdanova J Clin Endocrinol Metab 2001,86,

48 Efficacité du sommeil chez sujet âgé avec mélat. Zhdanova, 2001

49 Mélatonine: pour changer la phase du pace-maker circadien endogène = chronobiotique?

50 Circadian rhythms disorders phase advance normal schedule phase delay

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53 Retard de phase chez Enfants 6-12 ans enfants Détermination de la «dim light melatonin onset»par dosage salivaire chaque h de 19h à23h 5mg de mélatonin per os à19h 4 semaines Avance de phase de 57min ds groupe traité Pas de changement de quantitéde sommeil Smits, J Am Acad Child Adolsc Psychiatry, (11), 1286

54 Effets secondaires -impression de froid -diminution de l appétit -vertiges -diminution de l humeur Smits 2003

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57 Cécitéet mélatonine Sack, NEJM, 2000,343,

58 Cécité et mélatonine Sack NEJM 2000

59 Timing of adm. Of melatonin and light Reid, Med Clin of N Am 2004, 88,

60 Jet lag Symptômes: -fatigue -difficulté de conc. -maladresse -somnolence le j. -tr mémoire -faiblesse générale -vertiges Lancet, 1997, 350, 1611

61 Jet-lag Waterhouse, Lancet 1997, 350, 29, 1611

62 Jet lag: traitement Voyage vers l est -avant le vol 5mg de mélatonine tôt le soir puis, après l arrivée, au coucher pendant 4j Voyage vers l ouest: mélatonine au coucher (23h ou plus tard) pendant 4j après l arrivée

63 Jet lag Cochrane review: 8/10 études randomisées contrôlées: nette réduction du jet lag avec mélatonine. Propsition: 2,5 mg après l arrivée au coucher pendant 2-4 jours Cochrane Library 2002, disk issue 4 : CD001520

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66 Restriction de sommeil et mélatonine Buscemi, BMJ 2006, 332,

67 Mélatonine: effets secondaires Etudes seulement àcourt terme. Effets II les plus fréquents: -céphalées -vertiges -nausées -somnolence -épilepsie? Buscemi, BMJ 2006, 332,

68 Mélatonine Contre-indications: -prise d anti-coagulant -épileptique -syndromes immuns, s.lymphoproliferatifs BMJ 2003, 326, 296

69 Mélatonine : effets II Aux USA, pas de régulation de la fabrication ou de la vente: problème de contaminants non identifiés(4/6) et de dose ne correspondant pas à ce qui est indiqué Effets à long terme? Sleep Med review 2003, 7,6, Med Letter,1995,37,111

70 En conclusion

71 Masking effect Wirz-Justice Medicographie 2007, 29, 1,86

72 Ramelteon Agoniste hautement sélectif des récepteurs à la mélatonine MT1 et MT2 8mg per os Effet max en 0.75h ½vie 1-2,6h (métabolite actif 2-5h), excrétion 84% urinaire. The Medical Letter, 2005, 47, 1221, 89

73 Ramelteon diminution de la latence à l endormissement de 7.5à 15.7 minutes augmentation du sommeil total de minutes Effets II:somnolence, vertiges, nausées,fatigue, céphales, insomnie, aug discrète de prolactine chez 32% des femmes

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