Glucocorticoïdes et corticothérapie chez les animaux domestiques Propriétés PK. Aude FERRAN

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1 Glucocorticoïdes et corticothérapie chez les animaux domestiques Propriétés PK Aude FERRAN

2 Glucocorticoïdes Principes actifs Principes actifs ayant une AMM en France Classes de GC Formulations des principes actifs Forme alcool Forme ester Voies d administration 2

3 Anti-inflammatoires AINS AIS «Corticoïdes» Glucocorticoïdes

4 Historique -Hench et Kendall Découverte de la cortisone -Intérêt de la cortisone dans le traitement de la polyarthrite Chronique Evolutive -Prix Nobel en 1950 Cortic 00A.4

5 Glucocorticoïdes endogènes Le Cortisol (hydrocortisone) est synthétisé dans le cortex surrénal

6 Rythme circadien de la cortisolémie Homme : pic de sécrétion le matin Cheval : pic de sécrétion le matin Préférer des administrations le matin Chiens, Chats, ruminants : pas de rythme circadien aussi net que chez l Homme ou le cheval 6

7 Rythme circadien de la cortisolémie et de pulsatilité de la sécrétion du cortisol chez le cheval Toutain et al. Domestic.Anim.Endocrinol. 1988, 5:55

8 Glucocorticoïdes Molécules ayant une AMM en France en médecine vétérinaire Voie systémique Dexaméthasone Méthylprednisolone Prednisolone (VO seulement) Triamcinolone (VO seulement) Voie oculaire Hydrocortisone (cortisol) Betaméthasone Dexaméthasone Triamcinolone acétonide Voie auriculaire Prednisolone Bétaméthasone Triamcinolone acétonide Associés avec ATB et/ou anti-fongique Voie cutanée Prednisolone Bétaméthasone Hydrocortisone (acéponate) (le seul sans association avec ATB) 8

9 Voies locales vs systémiques Cortisone, prednisone et méthylprednisone sont des prodrogues Elles ont besoin d un métabolisme hépatique pour être active et n ont donc pas d effet en voie locale Cortisone Prednisone Methylprednisone Hydrocortisone = cortisol Prednisolone Methylprednisolone 9

10 Classes de glucocorticoïdes (GC) Deux grandes classes de GC de synthèse utilisés en thérapeutique: les GC non fluorés Cortisol Prednisolone Méthylprednisolone les GC fluorés Triamcinolone acétonide Dexaméthasone Bétaméthasone Fluméthasone Activité glucocorticoïde et minéralocorticoïde Activité GC augmentée et MC diminuée 10

11 Puissance relative des glucocorticoïdes à action systémique par voie IV Substances Action glucocorticoïde Action minéralocorticoïde Durée d action Cortisol h Prednisolone h Méthylprednisolone h Fludrocortisone Isoflupredone h Triamcinolone h Triamcinolone acétonide h Dexamethasone h betamethasone h Flumethasone h 11

12 Puissance relative des glucocorticoïdes Une puissance élevée ne signifie pas une activité plus élevée car les doses recommandées tiennent compte de ces différences = le même effet thérapeutique peut être obtenu avec 1 mg/kg de prednisolone ou 0.1 mg/kg de dexaméthasone 12

13 Corticoïdes : Formulations Cortic 00A.13

14 Formulation des PA Substances (principes actifs) Forme alcool Esters (prodrogues) Hydrosolubles Non hydrosolubles 14

15 Formes alcool Très peu utilisées Insolubles dans l'eau mais solubles dans le propylène glycol (histaminolibérateur) Fortes réactions indésirables lors d administration IV ou IM

16 Forme d esters (majoritaire) Différents esters en C17 ou C21 Cortisol Cortisol succinate 16

17 Forme d esters Différents esters en C17 ou C21 Hydrosolubles Phosphate Succinate Non hydrosolubles Acétate isonicotinate Butyrate Valérate Pivalate Benzoate Différences dans la vitesse de libération du PA et donc dans le délai et la durée d action 17

18 Forme d esters Exemples : Methylprednisolone (Medrol) SOLUMEDROL ND : estérifié avec succinate de sodium DEPOMEDROL ND : estérifié avec acétate Dexaméthasone DEXADRESON ND : estérifié avec phosphate disodique DEXAMEDIUM ND : esterifié avec déméthylbutyrate DEXAFORT ND : esterifié avec phosphate disodique + esterifié avec phénylpropionate 18

19 Concentration (ng / ml) Forme soluble rapide vs. forme insoluble lente Exemple de la prednisolone (0.6 mg/kg) Prednisolone sodium succinate Prednisolone acetate Predni après IM 2 4 Predni après IV Heures Toutain et al. Am.J.Vet.Res 1985, 46: Predni après IM Cortic 00A.19

20 Forme d esters La plupart des esters sont des prodrogues = absence d activité pharmacologique Une hydrolyse est nécessaire pour les activer Le radical -OH en C-21 est nécessaire à la fixation sur les récepteurs GC intracellulaires

21 Forme d esters Hydrolyse Prednisolone acetate = prodrogue Prednisolone Tous les esters sont des prodrogues inactives excepté beclométhasone 17-monopropionate fluticasone propionate 21

22 Forme d esters Hydrolyse dans fluides corporels (sang, liquide synovial) Cas le plus fréquent Ex: acétate : La méthylprednisolone acétate est rapidement hydrolysée dans le liquide synovial avec un temps de demi-vie de 1h. Hydrolyse hépatique Ex: succinate Application : pour ces esters, les administrations locales sont sans intérêt Hydrolyse intestinale : Attention différences de durée d action possible entre voie parentérale et orale (prednisolone acétate)

23 Corticoïdes : Voies d'administration

24 Voies d administration Générales Locales IV, PO, IM.. PA identiques à voie générale PA spécifiquement développés pour une voie locale Intra-articulaire Intramammaire Sous-conjonctivale Percutanée Nébulisation 24

25 Voie IV Formes solubles uniquement Utilisation: Traitement du choc Cortic 00A.25

26 Voie IM La plus utilisée pour les grands animaux Biodisponibilité très variable (vitesse, % résorbé) selon la formulation (esters) : Hydrosoluble Non hydrosoluble Risque de douleur ou de réaction locale

27 Voie orale Très utilisée pour les corticothérapies prolongées chez les chiens et chats (ex: allergie) Forme orale (prednisolone) disponible depuis 2015 chez le cheval Souvent bonne absorption chez les monogastriques (dépend de la molécule) Très mauvaise absorption chez les ruminants (destruction dans le rumen) Cortic 00A.27

28 Voies locales PA identiques à ceux utilisés par voie systémique Intra-articulaire Epidurale Sous conjonctivale Intramammaire PA ou esters parfois différents de ceux utilisés par voie systémique Dermatologie Pneumologie Ophtalmologie Cortic 00A.28

29 Voies locales Avantages de l administration locale Limitation des effets indésirables systémiques (suppression de l axe HHS (HPAA en anglais)) Contrôle des concentrations locales Réduction de la dose Réduction du coût RQ : Effets systémiques toujours possibles en fonction de la dose, fréquence d administration, molécule, esters, Cortic 00A.29

30 Voies locales Voie cutanée et auriculaire Usage principalement pour une activité anti-inflammatoire Objectif recherché : peu d absorption du PA à travers la peau (Formulation particulière) Exemple: acéponate (diester lipophile qui facilite pénétration dans la peau mais limite la biodisponibilité plasmatique),triamcinolone acétonide, pivalate de fluméthasone RQ : Possibilité d effets systémiques Cortic 00A.30

31 Voies locales Voie oculaire Objectif : action AI sur cornée, uvée, conjonctive Propriétés : Durée d action et pénétration dans l œil dépend du PA : Prednisolone acétate a meilleure pénétration (meilleur pour uvéite antérieure) que DXM ou bétaméthasone Prednisolone a une activité AI plus courte de la formulation prednisolone acétate pénètre mieux que prednisolone phosphate DXM alcool est plus AI que DXM phosphate mais pénètre moins bien RQ : Possibilité d effets systémiques Cortic 00A.31

32 Voies locales Voie sous-conjonctivale - Principe : permet la libération progressive de GC et évite de multiples administrations journalières - Risque de formation d'un granulome Cortic 00A.32

33 Réponse au test à l'acth après 2 administrations sous-conjonctivales d acétate de méthylprednisonolne ( MPA, 10 mg) (Dépomédrol ) CORTISOL plasmatique (ng / ml) MPA MPA Baseline Cortisol ACTH-stimulated cortisol (Jours) Regnier et al., Res.Vet.Sci., 1982, 32, 306

34 Voies locales Inhalation Objectif : Traiter l inflammation des voies aériennes Chez le cheval, traitement ou prévention de l obstruction récurrente des voies aériennes(recurrent airways obstruction ou RAO ou heaves) Des GC ont été spécifiquement développés pour la voie pulmonaire en médecine humaine très grande puissance pour limiter les volumes à administrer par inhalation bonne rémanence pulmonaire rapidement éliminés dès qu ils sont résorbés dans le sang Exemples : Fluticasone propionate, Béclométhasone dipropionate, Budésonide Pas AMM en véto 34

35 Voies locales Inhalation Puissance relative anti-inflammatoire (AI) des GC utilisables en inhalation (dexamethasone=1) Substances AI Puissance (1=dexamethasone) Beclomethasone monopropionate Fluticasone propionate 18 Budesonide 9 Triamcinolone acetonide 50 35

36 Administration par inhalation Nombreux systèmes d administration ayant des performances différentes en termes de dose délivrée

37 37

38 Devenir des GG administrés par nébulisation Inhalation Passage dans atmosphère Déglutition Poumon Sécurité utilisateur? Absorption du PA = VO Passage systémique Activité locale Passage systémique possible Oui pour beclomethasone Non pour fluticasone 38

39 Voies locales Voie intramammaire -Objectifs : Réduire l'inflammation locale Mauvaise pratique En lactation : élimination rapide du corticoïde avec le lait passage rapide dans la circulation systémique En dehors de la lactation : passage dans la circulation systémique risque d'avortement

40 Voies locales Voie intra-articulaire Objectifs: effet AI local (traitement symptomatique de l arthrose) Utilisation de formulation à usage systémique attention au choix de la formulation : Rémanence locale Esters hydrolysables localement Exemple de formulations MPA : déconseillée car risque de dépôt Triamcinolone acétonide (TA) dispo en injectable en médecine humaine Cortic 00A.40

41 Voies locales Voie intra-articulaire Dose exprimée in toto Attention aux effets systémiques qui peuvent être importants si plusieurs articulations sont traitées Passage dans le sang d une partie du PA Délai dopage Cortic 00A.41

42 Administration intra-articulaire Cortic 00A.42

43 Triamcinolone acetonide Concentrations synoviales moyennes de Triamcinolone acetonide (TA) (ng/ml) vs. temps (h) dans l articulation metacarpophalangienne après une administration de TA à la dose de 9mg in toto (redrawn from raw data of Kay et al. (Kay et al., 2008) 43

44 MP synovial fluid concentration (ng / ml) Cinétique de la méthylprednisolone (MP) dans le liquide synovial après une administration Intra-articulaire de méthylprednisolone acétate (MPA, Dépomédrol ) (200 mg in toto) (Days)

45 Dépôt de méthylprednisolone dans une articulation de cheval Cortic 00A.45

46 HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml) Effets frénateurs d'une administration intra-articulaire de méthylprednisolone acétate (200 mg in toto) évalués par une série de tests à l ACTH On observe une diminution régulière de la réponse au test à l ACTH jusqu à 4 semaines après l administration IA de MPA et un retour à un statut surrénalien normal après un délai de 3 mois 20 0 Contrôle Semaines Cortic 00A.46

47 Transport et fixation plasmatique des corticoïdes Cortic 00A.47

48 Cortisol Fixation aux protéines plasmatiques - Transcortine : cortisol & prednisolone spécifique (progestérone, prednisolone) haute affinité faible capacité ATTENTION : ne pas utiliser la prednisolone avant de doser le cortisol (déplacement) - Albumine : tous les GC non spécifique faible affinité grande capacité Cortic 00A.48

49 Distribution Cortic 00A.49

50 Distribution - Grand volume de distribution : Vss = 1 à 3 l / kg - Pas d'accumulation préférentielle - Pénétration intracellulaire pour une action sur les récepteurs nucléaires

51 Métabolisme et élimination des corticoïdes (voir le cours de biochimie) Cortic 00A.51

52 Elimination Urinaire Urine (2/3) Fèces (1/3) Cortic 00A.52

53 Élimination de la dexaméthasone par le lait après une administration par voie IV (0.1 mg / kg) Concentration (ng / ml) 10 Plasma 5 Lait h

54 Rapport : cortisol/créatinine (x10-6 ) Cortisol urinaire Diagnostic du syndrome de cushing chien sain chien à hypercorticisme chien à syndrome polyurie/polydipsie Cortisolurie : chien à cushing : 118 ± 15 ng/ml Sensibilité du test 100%. Spécificité 22% (problème chez le chien à polydipsie/polyurie et n'ayant pas de cushing) Feldman, JAVMA 1992, 200 : 1637 Cortic 00A.54

55 Contrôle anti-dopage Cortic 00A.55

56 Cortisol Dopage par administration directe ou par administration d'acth Distinction : Niveaux physiologiques ou Dopage? Stress ou exercice? nécessité de fixer un seuil international (1000 ng/ml) dans les urines ce qui correspond à une probabilité de 1 pour de déclarer un faux positif

57 Corticoïdes de synthèse Contrôle urinaire Esters hydrosolubles détectables h Esters retard : variable selon la technique analytique Cortic 00A.57

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