Traitement de l hépatite B Données long terme Monitorage virologique Recommandations

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1 Traitement de l hépatite B Données long terme Monitorage virologique Recommandations Vincent Leroy Clinique Universitaire d Hépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble

2 Qui traiter? Algorithme EASL 29 HBeAg positif Age < 3 ans ALAT < N Age > 3 ans ou ALAT > N Biopsie hépatique Immunotolérance Surveillance 3 6 mois A ou F > 1 Traitement A et F < 2 Surveillance

3 Qui traiter? Algorithme EASL 29 HBeAg négatif ALAT < N ADN < 2 UI/ml ALAT > N ou ADN > 2 UI/ml Biopsie hépatique* Portage inactif Surveillance 3 6 mois A ou F > 1 Traitement A et F < 2 Surveillance 1 UI = 5 copies * Sauf si cirrhose évidente

4 Lésions histologiques : AgHBe+ 35% 4% 6% < F2 > F1 65% ALAT > N ALAT < N Kumar et al, Gastroenterology 28

5 Ne p as traiter : immunotolérants et porteurs inactifs HBe HBs Viral load Histological lesions ans

6 ADN VHB (log 1 IU/mL) Objectif du traitement antiviral : virosupression 1. Analogues 199 : GCV : LAM, ADV 21 : ETV, TDF Mois

7 Proportion de patients (%) Résultats des essais de phase 3 : ETV et TDF Résultats à S48 : AgHBe(+) LVD vs. ETV 1,2 ADV vs. TDF 4,5 p<.5 1 p< n=355 n=354 n=9 n=176 ADN VHB <3 copies/ml ADN VHB <4 copies/ml ADN du VHB Chang TT, et al. NEJM. 26;354:11-1, Lai CL et al. NEJM. 27;357:

8 Pourcentage de malades ADN VHB <3 copies/ml (%) Entecavir : données à 5 ans Cohorte long terme AgHBe(+) (ETV-22 ETV-91) 1 8 Année % 3 89% 4 91% 5 94% 67% 6 55% 4 2 n = 236/354 8/ /14 116/131 98/18 88/94 Données manquantes pour 5 malades sous traitement à 5 ans Chang TT et al. Hepatology 21;51:422 3.

9 Probabilité cumulée (%) 1. Tenney D, et al. 44 th EASL, Apr 22 6, 29, Copenhagen, Denmark. Oral Baraclude (entecavir) SmPC Aug. 29. Entecavir : données de résistance à 6 ans patients ont développé une résistance les 3 premières années Résistance Années 1 5 N=663 N=278 N=149 N=12 N=18 6 N=99

10 Etudes entecavir dans la «vraie vie» Italie Hong Kong Virgil Malades Age ADN VHB 6, 7,1 6,2 Ag HBe(-) 84% 6% 64% Cirrhose 47% - 28%

11 Cumulative proportion with undetectable HBV DNA (%) Etude Hong Kong : résultats à 3 ans % 89.8% 9.8% Year 1 Year 2 Year 3 No of patients Lower limit of quantification: 6 copies/ml 1. Seto W K et al, Hepatology International 21; 4:58

12 Proportion of patients (%) Etude Italienne : résultats à 2 ans 1 *HBV DNA <12 IU/mL 87% 94% 96% 8 73% % Baseline Months Patients on follow-up Adapted from Lampertico P et al. 6th AASLD, Oct 3 Nov 3, 29, Boston, USA. Oral presentation 22. Available at (Accessed April 21).

13 Taux de réponse cumulée ETV après traitement par ADV 1 Naifs ADV ADV sans résistance ADV avec résistance Etude Virgil 8 6 p=ns 4 2 Naifs n= Durée de traitement (mois) Traités par ADV n=42 Durée médiane (mois) : 19 [2 55] Reijnders JGP, et al. J Hepatol. 21;52:493-5.

14 Taux de réponse (ADN < 8 cop/ml) ETV après traitement par LAM 1 8 LVD-naifs (N=116) LVD sans résistance (N=2) LVD avec antécédent de résistance (N=14) LVD avec résistancee (N=9) Etude Virgil 6 P= Durée de traitement (mois) Reijnders JGP, et al. J Hepatol. 21;52:493-5.

15 ADN VHB (log 1 IU/mL) Réponse partielle ou sub-optimale 1. analogue Non réponse primaire < 1 log Réponse partielle 1 log Réponse complete Echappement 1 log Nadir Mois Lok AS, et al. Hepatology. 27;45:

16 Objectif : indétectabilité à S24 ou S48 Patients with detectable HBV DNA by PCR, % 1% % de réponses suboptimales S 24 S 48 87% 8% 68% HBeAg-positive HBeAg-negative 6% 55% 4% 2% 29% 2% 37% 33% 1% 24% 7% % Baseline HBV DNA LAM 1 LDT 1 ADV 2 ETV 3,4 TDF Figure. Rates of partial virological responders (PVR), defined as patients with detectable HBV DNA by PCR assay at Week 24 for LMV and LDT and Week 48 for ADV, ETV, TDF. Viremia was quantified by Roche Cobas Amplicor PCR assay with a lower detection limit of 3 copies/ml for LMV, LDT and ETV and by Roche Cobas Taq-Man PCR assay with lower detection limit of 4 copies/ml for TDF. Studies were not head-to-head. Baseline HBV DNA was express as log copies/ml. 1. Lai C-L et al. NEJM 27;357: Chang T-T, et al. NEJM 26;354:11-1. Lampertico et al JHepatol 29;5: Marcellin P et al. NEJM 28;359: Lai C-L et al. NEJM 26;354:

17 Patients with undetectable HBV DNA (<12 IU/mL, %) Résultats selon charge virale initiale 1 1% 1% 75 8% 5 25 DNA <5 log DNA 5 8 log DNA >8 log Patients still at risk p<.1 * Kaplan-Meier estimates Month s Adapted from Lampertico P et al. 6th AASLD, Oct 3 Nov 3, 29, Boston, USA. Oral presentation 22. Available at (Accessed April 21).

18 Réponse virologique partielle à S48 (ETV) ADN VHB S48 (UI/ml) 59% 72% < 1 (n=22) > 1 (n=14) 7% 14% Zoutendijk et al, AASLD 21 S72 S96

19 Observance aux analogues 74 Étude de cohorte française monocentrique (n = 19 ; suivi médian 58 mois) Évaluation de l observance par auto-questionnaire Non-observance 14 (7 %) Analyse multivariée OR IC 95 p Observance modérée 6 (32 %) Observance Totale 116 (61 %) ADN du VHB initial,74 Au moins 1 changement d analogue(s) 3,3,64,98 1,19 7,69,35,21 Non-observance,23,6,91,36 AASLD 29 Sogni P., Paris, Abstract 432, 397 actualisés

20 Réponse sub-optimale ETV Ne pas la définir comme un ADN VHB + à S48 Plateau ou ADN du VHB > 3 log à S48? Vérifier l observance (toujours) Conduite thérapeutique : Ajout de la 2 molécule? (expérience limitée) Switch vers la 2 molécule? (absence de données) Ajout de l IFN? (absence de données)

21 ADN VHB (log 1 IU/mL) Echappement virologique 1. analogue Non réponse primaire < 1 log Réponse partielle 1 log Réponse complete Echappement 1 log Nadir Mois Lok AS, et al. Hepatology. 27;45:

22 Réplication VHB La suppression incomplete de la réplication du VHB conduit à la selection de variants résistants Début du traitement avec analogues nucléos(t)idiques Virus sauvage Variants apparaissant naturellement variants avec résistance contre VHB Suppression incomplète - Puissance insuffisante - Baisse d observance - Resistance préexistante Locarnini S, et al. Antivir Ther 24; 9: Temps

23 Molécules à haute barrière génétique LVD 1,2 LdT 1,3,4 rtm24v/i ± rtl18m rtm24i ± rta181t/v ± rtm24v/rtl18 Wild type virus LVD-resistant virus LdT-resistant virus ADV-resistant virus ADV 1,5 rtn236t +/or rta181v TDF 7? No resistance reported to date, but treatment intensified at 72 weeks rtt184 or rts22 or rtm25 ETV 1,6 rtm24v/i ± rtl18m 1.Locarnini S, et al. J Hepatol. 26;44: Zeffix (lamivudine) SmPC, August Sebivo (telbivudine) SmPC, March Zoulim F & Locarnini S. Gastroenterology. 29;137: Hepsera (adefovir) SmPC, June Baraclude (entecavir) SmPC, August 2 7. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 3-Nov 3, 29, Boston, USA. Poster 48. Available at: [accessed May

24 Patients avec RV (%) Observance et échappement virologique N= 111, auto-questionnaire : 73% d observance parfaite 2 18,8 18 p =, , ,2 Observance 1 % 3 questionnaires Observance < 1 % 1 questionnaire sur 3 Observance < 1 % au moins 2 questionnaires sur 3 n = 46 n = 18 n = 16

25 Echappement virologique : que faire? Mauvaise observance Education thérapeutique, contrôle à 3 mois Bonne observance Faire un test de résistance Ajouter un analogue n ayant pas de résistance croisée LAM : LAM + ADV ou LAM + TDF ADV : ADV + ETV (ou ETV seul?) ETV : TDF + ETV ou ADV + ETV

26 Impact de la virosupression Virosupression > 9% Virus / Immunité Foie Perte Ag HBe 3% Durabilité? Perte Ag HBs < 1% Amélioration histologique? Risque de cirrhose? Cancer? = traitement au long cours

27 Cumulative proportion with HBeAg seroconversion (%) Percentage of patients Séro-conversion HBe TDF 8 Year 1 Year 2 Year ETV Year 1 Year 2 Year 3 No. of patients Heathcote J, et al. 6 th AASLD Meeting. October 29-November Boston, USA. Poster 483,Available at by Marcellin et al APASL 21, (Accessed May 21). Seto WK. et al. 2th APASL, Mar 21, Beijing, China. FP95.

28 Séro-réversions Devenir après séro-conversion HBe 132 malades (LAM=65, ADV=34, ETV=22, TDF =6) Séro-conversion HBe : 38% (28 mois de traitement) 71% 58% Arrêts de traitement : n=9 42% ADN > 2 UI/ml malgré Séronconversion : n= ans Reijnders et al, Hepatology 21

29 Malades (%) Perte Ag HBs : ETV Cohorte Italienne 1 8 6% %.6% N=6 N=4 N=2 Tous (n=376) HBeAg pos (n=65) HBeAg neg (n=311) Séroconversion HBs observée chez 4 malades 1. Lampertico P, et al. 6th AASLD, Oct 3 Nov 3, 29, Boston, USA. Oral presentation 22. Available at (accessed February 21).

30 Corrélation entre réduction de la charge virale et amélioration histologique (Activité) Amélioration de l index d activité histologique par rapport à J - Médiane Meta-analysis de 26 études cliniques prospectives 4 3,428 patients avec HBC (traités et non traités), 73.6% non-asiatiques r =.96 p< Diminution ADN VHB par rapport à J - Mediane log 1 2 Mommeja-Marin H, et al. Hepatology 23;37:

31 Patients (N) Entecavir et régression de la fibrose Ishak fibrosis score Missing Baseline Week 48 Long-term* N=57 * Median time of long-term biopsy: 6 years (range: 3 7 years) Liaw Y-F, et al. Hepatology 21

32 Ishak fibrosis score Entecavir et régression de la fibrose sévère Baseline biopsy 6 48 Week biopsy Long-term biopsy (range: weeks) n= Cumulative entecavir therapy (weeks) Note: Each line represents an individual patient Liaw Y-F, et al. Hepatology 21

33 Incidence cumulée (%) Incidence du CHC 2 Suivi moyen = 4 mois 16 < F4 F4 ADN VHB - ADN VHB ,8 8,8 4,5 2,3 N Papatheodoridis et al J Hepatol 21

34 Conclusion Une virosupression profonde et durable est obtenue chez la grande majorité des malades traités Elle est associée à : Une amélioration histologique (activité et fibrose) Une réduction du risque de CHC Annulation risque cirrhose et cancer probable si traitement précoce Les séro-conversions Hbe et surtout HBs restent rares : enjeux à long terme = éradication virale!