L enfant orphelin de médicaments Aspects réglementaires

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1 L enfant orphelin de médicaments Aspects réglementaires Congrès de la Société Française de Toxicologie «ENFANT et TOXIQUES» Cassis, 16 et 17 octobre 2003 Intervenant : Dr Natalie HOOG-LABOURET DEMEB/Mission Pédiatrie

2 Médicaments pédiatriques Situation actuelle Absence d évaluation efficacité/sécurité dans la population pédiatrique pour la plupart des médicaments donnés aux enfants Utilisation hors AMM Médicaments ayant une AMM mais utilisés : Hors indication Sans information de posologie Sans forme pharmaceutique adaptée Médicaments sans AMM : Préparations hospitalières Essais cliniques ATU 2

3 Médicaments pédiatriques Situation actuelle Pourquoi? Difficultés du développement pharmaceutique et clinique Absence de retour sur investissement Conséquences : Effets indésirables Insuffisances d efficacité 3

4 Réglementation américaine 1994 : Pediatric use rule Produits déjà sur le marché Éléments spécifiques à l enfant exigés dans la notice Pas d obligation à conduire des essais cliniques Résultats décevants 4

5 Réglementation américaine 1997 FDA MODERNACT 1998 PEDIATRIC RULE Pediatric Exclusivity BEST PHARMACEUTICALS FOR CHILDREN ACT 2003 PEDIATRIC RULE? Sénat juin 2003 Pediatric Exclusivity Produits brevets sous Produits sous brevets Nouvelles demandes d AMM Produits biologiques FDA + FIRMES Written Request Produits brevets sous/sans FDA/NIH + FIRMES Written Request liste de priorités supprimée FDA + FIRMES Contraignant Essais cliniques obligatoires Volontaire Essais cliniques non obligatoires Written Request «liste de priorités» 6 mois d exclusivité supplémentaires 6 mois d exclusivité supplémentaires Fond de recherche (liste annuelle) Volontaire 5 Essais cliniques RESULTATS PEDIATRIC EXCLUSIVITY (Mars 2003) 267 WR (619 ec p) 72 17/10/2003 E 23 AMM Congrès SFT «enfant et toxiques»

6 Situation en Europe Directive essais cliniques Initiative française : Mission des médicaments pédiatriques : Annie Wolf Mémorandum français présenté au groupe santé du conseil de l Europe en juillet décembre 2000 : Résolution du Conseil adoptée à l unanimité Vers un règlement européen : Commission européenne Novembre 2001 : brainstorming meeting Bruxelles Février 2002 : consultation document : http//pharmacos.eudra.org 6

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9 Document de consultation : 6 objectifs 1. Mise à disposition de médicaments autorisés et adaptés aux besoins dans les différentes classes d âge : Encourager les essais pédiatriques : nouveaux médicaments et médicaments déjà autorisés chez l adulte encourager le développement de formes pharmaceutiques adaptées à l enfant avis scientifique transparence : base de données (information sur l utilisation du médicament chez l enfant) faciliter la collaboration internationale et l échange d information 9

10 Document de consultation : 6 objectifs 1.Pharmacovigilance adaptée : études adaptées spécifiques à l enfant 2.Éviter les essais inutiles publication et soumission de tous les essais cliniques réalisés transparence : base de données 3.Établir les priorités en recherche et développement 10

11 Document de consultation : 6 objectifs 1.Développer l excellence (développement, évaluation) réseau pan européen pour la réalisation d essais cliniques groupe d experts EMEA 2.Strict respect des critères éthiques les plus exigeants visant la protection des enfants Directive essais cliniques 11

12 Document de consultation : Incitations Prolonger la protection des données En l absence de protection : protection des données pédiatriques ayant conduit à l AMM fonds aide à la recherche 12

13 Document de consultation : Obligations Obligation à la conduite des essais cliniques chez l enfant pour toute nouvelle demande d AMM demande d exemption à justifier calendrier décalé avec engagement 13

14 Juillet 2003 : vers le futur règlement 1 Pour toute nouvelle demande d AMM : Nouvelle entité chimique Nouvelle indication Nouvelle forme pharmaceutique Nouvelle voie d administration P E P (dérogations) 14

15 Le «Pediatric Evaluation Plan» Données nécessaires pour démontrer Qualité, Efficacité et Sécurité pour une utilisation chez l enfant et calendrier à respecter dans le plan de développement Forme pharmaceutique adaptée Éviter répétition essais cliniques inutiles 15

16 Pediatric Board Inventaire : besoins priorités Examine PP : Contenu Exécution Guide-lines «Protocol assistance» Si les conditions du PEP sont remplies : Obtention de 6 mois supplémentaires de protection 16

17 Futur règlement 2 Médicaments hors protection «AMM Pédiatrique» P E P Protection 10 ans Fond Publication des résultats (+/-) de toutes les études pédiatriques 17

18 En France : actions entreprises avant janvier 2001 : quelques exemples Données de pharmacovigilance : Les fluoroquinolones Information reçue des cliniciens : Médicaments de la douleur Enquêtes de terrain : Société Française de Pharmacie Clinique 18

19 Résultats et limites Améliorations apportées dans des situations importantes sur le plan médical et éthique : traitement de la douleur, mucoviscidose Petit nombre de situations traitées Limites : Agence : coût en temps et en ressources Industrie : demande d un retour sur investissement 19

20 En attendant le règlement programme d action de l Afssaps Mission des médicaments pédiatriques Structure légère Dr Natalie Hoog-Labouret, pédiatre Action transversale : s appuie sur les structures existantes (AMM, pharmacovigilance, ATU, préparations hospitalières) Comité d Orientation Pédiatrique : créé en janvier 2001 Présidé par le Pr Charles Caulin 11 membres : pharmacologie, pharmacovigilance, néonatologie, pédiatrie générale, pharmacie hospitalière, DGS, LEEM. 20

21 Le Comité d orientation pédiatrique de l Président : Pr C. Caulin Pr D. Armengaud Pédiatrie générale Pr E. Autret-Leca Pédiatre pharmacologue Dr F. Bavoux Pharmacologue Pharmacovigilant Dr J. Bellegaud Toxicologue Pr F. Brion Pharmacien hospitalier Dr R. Cohen Pédiatre de ville Dr. L. Dubourg Néphrologie-transplantation Dr. C. Jacquot Toxicologue Pr E. Jacqz-Aigrain Pédiatre pharmacologue Dr C. Lassale L E E M Pr G. Pons Pédiatre pharmacologue M me H. Sainte-Marie Direction Générale de la Santé Pr L. Storme Néonatologiste 21

22 Le Comité d orientation pédiatrique de l Objectifs (réunions mensuelles) Évaluation des besoins (données, formes pharmaceutiques, contexte national et européen) Réflexion sur des questions générales Informations pédiatriques dans l AMM Excipients dans les formulations pédiatriques Questions spécifiques Pharmacovigilance, toxicologie, besoins importants Réflexion sur la prise en charge médicamenteuse des troubles du sommeil chez l enfant 22

23 Évaluation des besoins Objectifs : publier une première liste de besoins couvrant la majorité des domaines thérapeutiques en ère étape : Mission pédiatrique Liste de substances actives : Par domaine thérapeutique incluant : Médicaments faisant l objet de préparations hospitalières (SFPC) Médicaments avec AMM Précisant : le statut réglementaire Information contenue dans le RCP 23

24 Évaluation des besoins 2ème étape : première évaluation Comité d Orientation + experts ad hoc Analyse de la situation pour chaque substance Aspects cliniques Habitudes de prescription Basée sur Aspects pharmaceutiques - indication - dosage - surveillance - pratique personnelle - guidelines, traités - publications Déconditionnement Préparation à partir de matières premières 24

25 Évaluation des besoins 3ème étape : Informations supplémentaires Coordonnées par la Mission Pédiatrique Interrogation d autres experts et des sociétés savantes Commentaires des groupes de travail de l AMM 25

26 Évaluation des besoins 4ème étape : Deuxième évaluation par le COP Objectif : définir les besoins et les priorités en terme de : Classe pharmacologique Type d étude par catégorie d âge : PK, PK.PD Efficacité Tolérance Formes pharmaceutiques 26

27 Difficultés Grand nombre de molécules Quel produit? Ancien produit bien connu versus nouveau Avantages PK, PD Classe d âge Difficultés galéniques Contraintes industrielles (stratégie) Quels types de données? Analyse de la littérature 27

28 Situation actuelle Classes thérapeutiques Etape 1 Liste des médicaments et statut réglementaire 1. Antalgie Etape 2 1 er évaluation Etape 3 Informations supplémentaires Etape 4 conclusion 2. Anti-infectieux 3. antirétroviraux 4. Cancéro-hématologie 5. Cardiovasculaire 6. Gastro-entéro-hépatologie 7. Immunosuppression 8. Médicaments de l hémostase 9. Neurologie 10. Pneumologie 11. Rhumatologie 12. Psychiatrie 28

29 1er exemple : Cardiovasculaire - IEC AMM RCP Indication Données d usage Besoins Conclusion enalapril 29 plusieurs spécialités Toutes : R plus petit dosage disponible : cp 5 mg sécable une AMM a été accordée au cp 2,5 mg mais n est pas commercialisée Pas de mention pédiatrique dans l AMM HTA IC Très utilisé car 1 prise par jour non utilisé chez le prématuré et le nouveau-né Posologies empiriques pour l HTA : 1 ère dose nouveauné, nourrisson : 0,05 mg/kg - après 24 mois : 2,5 mg en dose totale dose doublée toutes les 24 h pour atteindre 0,2 à 0,75 mg/kg/24h en une seule prise/jour. Posologies pour IC : 0,3 mg/kg/j - longue durée Pas d action d études PK - d autres IEC ont Pas d e.c. une contrôlé plus (pourtant longue durée d action utilisation depuis 15 ans) - posologie empirique Pas d étude de - prescrit dans toutes tolérance les classes d âge y compris nouveau-né Solution buvable mais la substance serait instable en solution 1. Demande de mise à disposition - de la forme comprimé - d une forme liquide 2. Demande d étude oui 3. Souhait Forme pharmaceutique adaptée au jeune enfant

30 1ère exemple : Cardiovasculaire - Sartans AMM RCP Indication Données d usage Besoins Conclusion irbésartan AD HTA études 1. Demande de mise à disposition Il y aurait des essais cliniques chez l enfant obèse USA des essais cliniques devraient être initiés en France. 2. Demande d étude 3. Souhait études candésartan AD HTA études 1. Demande de mise à disposition Pas d indication en pédiatrie par manque de données Développement pédiatrique complet 2. Demande d étude 3. Souhait études 30

31 2ème exemple : Gastro-entérologie - anti H2 AMM RCP Indication Données d usage Besoins Conclusion cimétidine cp 200 mg effervescent : IP (mention posologie nouveau-né, moins de 1 an et 1 à 12 ans) ulcère gastroduodénal oesophagite secondaire à un RGO moins bien toléré que la ranitidine, donc moins utilisé même si AMM pédiatrique. forme pédiatrique adaptée 1. Demande de mise à disposition 2. Demande d étude 3. Souhait ranitidine 31 cp effervescent à 75 mg : R Posologie empirique ulcère gastroduodénal oesophagite secondaire à un RGO posologies empiriques très variables selon les équipes. forme pédiatrique adaptée peu d étude - autorisé chez clinique l enfant dans toutes les classes d âge - tolérance moins bonne que la ranitidine 1. Demande de mise à disposition forme pharmaceutique liquide adaptée. 2. Demande Forme d étude pharmacocinétique recherche de dose 3. Souhait pharmaceutique adaptée au jeune enfant

32 2ème exemple : Gastro-entérologie - IPP AMM RCP Indication Données d usage Besoins Conclusion oméprazole lansoprazole microgranules gastrorésistantes en gélules à 10 mg : LA indication de l AMM: enfant à partir de 1 an, œsophagite érosive ou ulcérative symptomatique d un RGO posologies chez l enfant avec recommandations d ouverture de la gélule pour le moins de 6 ans et mélange microgranules gastrorésistantes à 15 mg : AD «l efficacité et la tolérance n ont pas été étudiées chez l enfant.» Indiqué chez l enfant de plus de 12 mois ulcère duodénal œsophagite par RGO ulcère duodénal œsophagite par RGO Forme pharmaceutique adaptée au jeune enfant forme pédiatrique liquide adaptée au nourrisson études cliniques et tolérance à long terme (effets délétères de l inhibition profonde de la sécrétion acide sur la muqueuse gastrique : - hyperplasie tumeurs carcinoïdes (modèles animaux) - diminution de l absorption protéique - pullulation microbienne gastrique et conséquences nosocomiales). forme pédiatrique liquide adaptée au nourrisson études cliniques et tolérance à long terme 1. Demande de mise à disposition forme pharmaceutique liquide 2. Demande d étude - pharmacocinétique chez le moins de 12 mois - efficacité - tolérance à long terme (au delà de 3 mois) 3. Souhait 1. Demande de mise à disposition forme pharmaceutique liquide 2. Demande d étude - pharmacocinétique chez le moins de 12 mois - efficacité - tolérance à long terme (au delà de 3 mois) - Études PK chez l enfant < 12 mois - études de tolérance 3. Souhait long terme 32

33 3ème exemple : priorités pour les antalgiques AINS p os : PK < 6 mois indication douleur enfant dans le RCP IV : PK dans toutes les classes d âge molécules : ibuprofène kétoprofène Antalgique de niveau 2 codéine : PK < 12 mois nalbuphine : PK < 18 mois Antalgique de niveau 3 morphine : PK < 6 mois Autres : 33

34 Actions nationales et européennes BESOINS L E E M (les entreprises du Médicament) Direction Générale de la Santé C E P S Coopération européenne : inventaire (PEG) Réseaux cliniciens, pharmacologues, pharmaceutique, Agences 34

35 Paediatric Expert Group (EMEA) Cliniciens Pharmacocinéticiens Pharmacien Méthodologiste 35 Toxicologue PEG Président: Dr Daniel Brasseur Sociétés Savantes Pharmacovigilant Liens avec les groupes de travail du CSP (qualité, pharmacovigilance, effcicacité, comité orphelin )

36 Actions du P E G Enquête sur les préparations hospitalières États des lieux des besoins (gastro, VIH, douleur) reposent sur le travail français États membres État des lieux français P E G Sociétés Savantes États des lieux européens Experts 36

37 Guidance documents QWP - C P on formulations of choice for the paediatric formulations C P on good pharmaceutical practices for extemporaneous dispensing (under dev.) PEG EWP C P in the evaluation of PK in paediatric C P on renal maturation, renal function and drug metabolism in neonates, infants and young Children (under dev.) SWP C P on need for preclinical testing of human pharmaceuticals in juvenile animals PhVWP - C P on conduct of pharmacovigilance for medicines used by children 37 Methodology

38 PEG - Activities Guidances Recommendations on Guideline on SmPc concerning paediatric information Guideline on Excipients Note for Guidance in the treatment of - asthma - migraine Points to consider in the treatment of rhinoconjonctivitis Drafting group in Child psychiatry and Anxiety disorders 38

39 Conclusion Meilleure compréhension de la situation actuelle Identification des priorités pour des actions nationales et européennes Travail de consensus entre praticiens Travail d information sur la prescription en pédiatrie 39