Dosage sérique de l hormone antimüllérienne en gynécologie : indications et limites

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1 mise au point Dosage sérique de l hormone antimüllérienne en gynécologie : indications et limites L hormone antimüllérienne (AMH), une glycoprotéine sécrétée par les cellules de la granulosa des follicules (pré)antraux, est un marqueur quantitatif de la réserve ovarienne. Le dosage de l AMH est prédictif de la réponse à la stimulation ovarienne pour fécondation in vitro (FIV) et permet de détecter les patientes à risque de mauvaise réponse à la stimulation ou de syndrome d hyperstimulation ovarienne (SHO). L AMH ne prédit pas les chances de naissance vivante après FIV. Elle ne prévoit pas non plus les chances de grossesse spontanée ou de succès après stimulation ovarienne avec/sans insémination intra-utérine. L AMH est actuellement étudiée pour prédire l âge de la ménopause, dans le diagnostic du syndrome des ovaires polykystiques et dans le contexte de traitements chirurgicaux et médicaux pouvant altérer la réserve ovarienne. Rev Med Suisse 2013 ; 9 : I. Streuli P. Cantero-Perez C. Miserez-Zaugg Measurement of serum AMH levels in gynecology : indications and limits Antimüllerian hormone (AMH), a glycoprotein secreted by the granulosa cells of (pre)antral follicles, is a quantitative marker of the ovarian reserve. The dosage of AMH is predictive of the response to ovarian stimulation for in vitro fertilization and allows the detection of patients at risk of responding poorly to stimulation or of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). AMH doesn t predict live-birth chances after IVF. Neither does AMH predict the chances of spontaneous pregnancy nor the success rates of ovarian stimulation with/without intra-uterine insemination. AMH is currently studied to predict the age at menopause, in the diagnosis of polycystic ovarian syndrome and in the context of surgical and medical treatments that can alter the ovarian reserve. introduction La mesure de paramètres de la réserve ovarienne compte des follicules antraux (CFA) par échographie endovaginale, dosage sérique de l hormone antimüllérienne (AMH) et dosage sérique, à J3-J4 du cycle menstruel, des hormones impliquées dans le dialogue hypophyso-ovarien (hormones folliculostimulante (FSH), lutéinisante (LH), estradiol) est main tenant pratiquée en routine dans le bilan d infertilité (figure 1). De façon plus récente, la réserve ovarienne est évaluée chez des femmes fertiles avant une intervention chirurgicale pouvant léser le cortex ovarien (kystectomie pour endométriome, par exemple) ou avant chimiothérapie. L AMH, une glycoprotéine de la famille des facteurs de croissance de trans for mation bêta (TGF-b), est impliquée dans la différenciation sexuelle pendant l embryogenèse. Chez la femme adulte non ménopausée, l AMH est sécrétée par les cellules de la granulosa des follicules préantraux et antraux et est impliquée dans la régulation du développement folliculaire en freinant le recrutement cyclique des follicules en croissance et en modulant la sensibilité des cellules de la granulosa à la FSH. La concentration sérique d AMH peut être mesurée sous contraception hormonale ou à n importe quel moment du cycle ; le dosage de l AMH a l avantage, par rapport au CFA échographique, de ne pas être dépendant de l opérateur. Il faut toutefois être prudent dans l interprétation des valeurs d AMH en raison de problèmes récurrents survenus avec les kits de mesures (cf. section dosage de l AMH). Nous revoyons ici les études sur la mesure de l AMH dans différents contextes cliniques et sur son utilité pratique en gynécologie. dosage de l hormone antimüllérienne L AMH est mesurée par une technique de dosage ultrasensible type ELISA. Les kits de mesures de l AMH ont changé à plusieurs reprises dans la dernière décennie, ce qui rend l interprétation des valeurs et des seuils d AMH publiés dans la littérature médicale difficile à appliquer. Récemment, les deux kits existants 1954 Revue Médicale Suisse 23 octobre 2013

2 Follicule mature préovulatoire Follicule dominant Follicules antraux Follicules préantraux Follicules primaires Follicules primordiaux Environ 120 jours 71 jours 14 jours en moyenne Figure 1. Réserve ovarienne et développement folliculaire AMH : hormone antimüllérienne. (Adaptée de réf. 14 ) ont été remplacés par le kit AMH Gen II ELISA commercialisé par Beckmann Coulter. Il faut être prudent dans l interprétation des valeurs d AMH obtenues avec le kit Gen II ; en effet, en 2013, il a été mis en évidence une interférence avec le complément des échantillons non dilués, aboutissant à des valeurs d AMH faussement basses. Cette interférence a été corrigée mi-2013 et de nouvelles valeurs de références devront être établies. réserve ovarienne et fertilité naturelle Les paramètres de la réserve ovarienne ont surtout été étudiés dans une population de femmes consultant en infertilité et très peu d études existent sur la valeur de la réserve ovarienne dans la population générale de femmes fertiles. Actuellement, de nombreuses jeunes femmes repoussent leur désir d enfant pour des raisons professionnelles, sociales ou personnelles et les évaluations de la réserve ovarienne chez des femmes qui n ont jamais essayé de concevoir sont maintenant courantes. En l absence d étude sur le sujet, il est à l heure actuelle difficile de conseiller à une femme d envisager une grossesse rapidement ou, au contraire, de la rassurer sur sa fertilité future sur la base d une évaluation de la réserve ovarienne. Deux petites études récentes ont démontré une absence de lien entre l AMH et le délai nécessaire à concevoir une grossesse. Des études de plus grande envergure devraient être réalisées pour étudier le lien entre des AMH basses dans la population générale et la fertilité spontanée. Massé et coll. 1 ont récemment publié une étude sur les taux d AMH chez des patientes consultant pour une interruption volontaire de grossesse. Leurs résultats montrent une AMH basse (l 0,75 ng/ml) chez 13% et indétectable (l 0,4 ng/ml) chez 2,8% des femmes avec des grossesses spontanées non désirées. réserve et stimulation ovariennes en dehors de la fécondation in vitro (fiv) Les paramètres de la réserve ovarienne n ont que peu été étudiés en relation avec les traitements d infertilité en dehors de la FIV. Trois études ont étudié le lien entre l AMH et l issue de traitements de stimulation ovarienne avec insémination intra-utérine. Tremellen et coll. 2 ont montré qu il n existe pas de lien entre les taux d AMH et le taux de naissances vivantes ou les fausses couches dans les cycles de stimulation ovarienne avec insémination intra-utérine. Lamazou et coll. 3 ne trouvaient pas de différence dans les paramètres de la stimulation ovarienne et le taux de grossesses Revue Médicale Suisse 23 octobre

3 évolutives entre les femmes qui avaient une AMH basse (l percentile (p) 25), moyenne (p 25-75) ou élevée (L p 75) dans les cycles de stimulation ovarienne avec insémination intra-utérine. Dans une étude par Li et coll., 4 les femmes qui avaient eu une nais sance après traitement avaient une AMH en moyenne plus élevée que celles qui n ont pas eu de naissance (3,8 ng/ml (IC 95% : 2,2-6,8) vs 2,2 ng/ml (IC 95% : 1,1-3,8)). L AMH avait toute fois une valeur discriminative faible avec une aire sous la courbe ROC de 0,7 pour le taux de naissances après le premier cycle et les taux cumulés après trois cycles de stimulation et insémination. Une seule étude par Lamazou et coll. 5 a évalué la valeur prédictive de l AMH dans les fécondations in vitro en cycle naturel modifié. Il n y avait pas de différence en termes d annulation du cycle, de taux de transfert, de taux d implantation et de grossesses cliniques entre les femmes avec une AMH basse (l p 25), moyenne (p 25-75) et élevée (L p 75). Sur la base de ces études, on peut conclure que l AMH n a que peu d utilité et une faible valeur prédictive dans les cycles avec une stimulation mono ou paucifolliculaire. L éva luation de la réserve ovarienne pourrait par contre avoir une certaine utilité pour déterminer l urgence à entreprendre une FIV. réserve ovarienne et stimulation ovarienne contrôlée en fécondation in vitro/injection intracytoplasmique de spermatozoïdes De nombreuses études ont démontré que l évaluation de la réserve ovarienne, en particulier le CFA et le dosage de l AMH, permet de prévoir la magnitude de la réponse à la stimulation ovarienne contrôlée. La mesure de la réserve ovarienne permet ainsi de choisir une dose de gonadotrophines et un protocole de stimulation adaptés à la réponse ovarienne attendue. Les paramètres de la réserve ovarienne permettent une estimation quantitative de la réponse ovarienne. Le lien entre les paramètres de la réserve ovarienne et la qualité ovocytaire est très débattu actuellement. Certaines études rapportent un lien entre l AMH et la morphologie ovocytaire, les taux de fécondation ou la morphologie embryonnaire, alors que d autres ne confirment pas l association entre l AMH et les paramètres de qualité. Dans une méta-analyse parue en 2010, Broer et coll. ont montré que l AMH et le CFA ont des bonnes sensibilité et spécificité pour prédire une réponse excessive à la stimulation ovarienne. 6 L AMH est un bon prédicteur de la réponse à la stimulation ovarienne, mais ne prédit pas les grossesses évolutives suite au traitement. 7 Les femmes avec une AMH élevée ont des taux de grossesse cumulés par cycle de traitement plus élevés par rapport aux femmes avec une AMH basse, ce qui reflète un nombre supé rieur d embryons obtenus et non pas une meilleure qualité embryonnaire. 8 hormone antimüllérienne et atteintes de la réserve ovarienne Hormone antimüllérienne et endométriose Plusieurs études rapportent des paramètres de la réserve ovarienne altérés en cas d endométriose et d infertilité, ainsi qu une diminution de la réponse à la stimulation ovarienne pour FIV. Récemment, une étude conduite dans une population de femmes opérées pour une indication gynécologique donc pas nécessairement infertiles montre que l endométriose, y compris les endométriomes ovariens, ne diminuent pas les concentrations sériques d AMH. 9 Dans cette étude, l AMH n était diminuée que chez les patientes qui avaient été opérées pour un endométriome dans le passé. Une revue systématique de onze études, parue en 2012, démontre clairement l impact négatif de la chirurgie des endométriomes sur les taux d AMH. 10 L impact est d autant plus important que la chirurgie ovarienne est bilatérale. L évaluation de la réserve ovarienne est donc importante avant de poser l indication opératoire à une ablation d endométriomes. L indication opératoire devrait tenir compte de l âge, des antécédents de chirurgie ovarienne, de la symptomatologie douloureuse, du désir d enfant et de la réserve ovarienne. En cas de réserve ovarienne basse, l ablation uni ou bilatérale d endométriomes peut, dans certains cas, rendre une stimulation ovarienne pour FIV impossible. Hormone antimüllérienne et traitements anticancéreux L AMH a été étudiée dans le contexte de traitements oncologiques chez des femmes en âge de procréer souffrant d un cancer. L effet de la chimiothérapie sur la réserve ovarienne dépend du type et de la durée de la chimiothérapie, de l âge de la patiente et de sa réserve ovarienne avant le traitement. L AMH permet d estimer la réserve ovarienne d une femme avant le traitement et semble plus efficace que le facteur âge pour prédire les chances de récupération des cycles, mais n est en aucun cas prédictif de la survenue d une grossesse. 11 Pendant la chimiothérapie, les follicules en croissance qui sécrètent de l AMH sont détruits alors que les follicules primordiaux ne sont pas nécessairement affectés. La croissance folliculaire dure approximativement six mois, il faudra donc attendre au moins ce délai pour évaluer l impact du traitement sur la réserve ovarienne. En cours de traitement, les valeurs sont abaissées ou indétectables et ne reflètent plus la réserve ovarienne totale mais plutôt l absence de follicules en croissance cyclique. hormone antimüllérienne et prédiction de l âge de la ménopause L AMH a été comparée aux autres paramètres de mesure de la réserve ovarienne pour évaluer sa capacité à prédire l âge de la ménopause. Freeman et coll. ont montré, dans une étude prospective sur 401 patientes suivies pendant quatorze ans, que l AMH était l examen avec la meilleure valeur prédictive. 12 D autres études ont confirmé ces résultats. Cependant, l utilité d une telle mesure reste à confirmer en pratique clinique. En effet, les intervalles de confiance des âges à la ménopause prédits par les études étaient importants. De plus, l utilité de prédire l âge de la ménopause reste discutable d un point de vue préventif à large échelle Revue Médicale Suisse 23 octobre 2013

4 Eprouvé dans la grossesse et la période d allaitement Simplement 1x par jour 10 mmol Brève information scientifique Magnesiocard (préparation de magnésium). Indications: Carence en magnésium, troubles du rythme cardiaque, besoins accrus dans le sport de compétition et pendant la grossesse, éclampsie et pré-éclampsie, tétanie et crampes dans les mollets. Posologie: mmol par jour, en 1-3 prises orales selon la forme d administration (granulés, comprimés effervescents, comprimés). Restrictions d'emploi: Troubles de la fonction rénale. Eviter l administration concomi tante des tétracyclines. Effets indésirables: Une magnésiothérapie orale à fortes doses peut entraîner un ramollissement des selles. Présentation: Comprimés (2.5 mmol) 50, 100; granulés (5 mmol) citron et granulés (5 mmol) orange 20*, 50, 500; comprimés effervescents (7.5 mmol) 20*, 60; granulés (10 mmol) grapefruit et granulés (10 mmol) orange 20*, 50*; ampoules i.v. (10 ml) 10; liste B. Pour des informations détaillées, voir: ou Biomed AG. All rights reserved. *Prestation obligatoire des caisses-maladie ergoasw.ch

5 hormone antimüllérienne et syndrome des ovaires polykystiques Les patientes avec un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) ont une AMH plus élevée que la moyenne en raison d un nombre de petits follicules en croissance augmenté et d une sécrétion d AMH par follicule plus importante. 13 L AMH pourrait jouer un rôle physiopathologique dans l arrêt du développement folliculaire à un certain stade. Il n y a actuellement pas de valeur seuil clairement établie et le dosage sérique de l AMH ne fait actuellement pas partie du bilan d un SOPK en dehors du contexte de l infertilité. Le dosage de l AMH pourrait être utile dans le diag nostic du SOPK chez les patientes chez qui le compte folliculaire antral ne peut pas être effectué par échographie endovaginale (adolescentes, par exemple). en pratique Le dosage de l AMH est surtout utile dans le contexte de la fécondation in vitro car il permet de détecter les patientes à risque de réponse excessive ou faible à la stimulation ovarienne et d adapter le protocole et la dose de stimulation ovarienne. La réserve ovarienne ne reflète pas la qualité ovocytaire et ne permet donc pas de déterminer les chances de grossesse ou de naissance vivante après FIV. Dans les cycles de stimulations mono ou paucifolliculaires avec ou sans inséminations, l AMH n a pas de valeur prédictive. L AMH est également utile pour évaluer la réserve ovarienne basale chez des patientes qui auront un traitement pouvant altérer la réserve ovarienne, comme la chirurgie ovarienne ou les chimiothérapies gonadotoxiques. Les auteurs n ont déclaré aucun conflit d intérêt en relation avec cet article. Implications pratiques Il n existe pas d étude démontrant un lien entre les taux d hormone antimüllérienne (AMH) préconceptionnels et le délai nécessaire pour concevoir Les paramètres de la réserve ovarienne ne prédisent pas les chances de naissance vivante après stimulation ovarienne en dehors de la fécondation in vitro (FIV) ou dans les cycles naturels modifiés Les paramètres de la réserve ovarienne, en particulier le compte folliculaire antral échographique et le dosage de l AMH, prédisent la magnitude de la réponse dans les cycles de stimulation ovarienne contrôlée pour FIV Les paramètres de la réserve ovarienne permettent d estimer le risque d hyperstimulation ovarienne et d adapter la dose de gonadotrophines et le protocole de stimulation utilisés L endométriose en elle-même n altère pas la réserve ovarienne ; la réponse à la stimulation ovarienne est diminuée chez les patientes avec des endométriomes. La chirurgie ovarienne pour endométriomes diminue les paramètres de la réserve ovarienne, en particulier en cas de chirurgie bilatérale L évaluation de la réserve ovarienne permet d évaluer l impact de certains traitements (chimiothérapie, par exemple) sur le nombre d ovocytes. Il n existe actuellement aucun paramètre permettant d évaluer l impact sur la qualité ovocytaire Adresse Drs Isabelle Streuli, Pablo Cantero-Perez et Corinne Miserez-Zaugg Unité de médecine de la reproduction et endocrinologie gynécologique Service de gynécologie Département de gynécologie et obstétrique HUG, 1211 Genève 14 et Faculté de médecine de l Université de Genève Boulevard de la Cluse Genève 14 isabelle.streuli@hcuge.ch pablo.canteroperez@hcuge.ch corinne.miserez@hcuge.ch Bibliographie 1 * Masse V, Ferrari P, Boucoiran I, et al. Normal serum concentrations of anti-mullerian hormone in a population of fertile women in their first trimester of pregnancy. Hum Reprod 2011;26: Tremellen K, Kolo M. Serum anti-mullerian hormone is a useful measure of quantitative ovarian reserve but does not predict the chances of live-birth pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2010;50: Lamazou F, Fuchs F, Genro V, et al. Intra-uterine insemination outcomes according to the serum AMH level on day 3. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2012;41: Li HW, Yeung WS, Lau EY, Ho PC, Ng EH. Evaluating the performance of serum antimullerian hormone concentration in predicting the live birth rate of controlled ovarian stimulation and intrauterine insemination. Fertil Steril 2010;94: Lamazou F, Genro V, Fuchs F, et al. Serum AMH level is not a predictive value for IVF in modified natural cycle : Analysis of 342 cycles. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2011;40: * Broer SL, Mol B, Dolleman M, Fauser BC, Broekmans FJ. The role of anti-mullerian hormone assessment in assisted reproductive technology outcome. Curr Opin Obstet Gynecol 2010;22: Anckaert E, Smitz J, Schiettecatte J, Klein BM, Arce JC. The value of anti-mullerian hormone measurement in the long GnRH agonist protocol : Association with ovarian response and gonadotrophin-dose adjustments. Hum Reprod 2012;27: Arce JC, La Marca A, Mirner Klein B, Nyboe Andersen A, Fleming R. Antimullerian hormone in gonadotropin releasing-hormone antagonist cycles : Prediction of ovarian response and cumulative treatment outcome in good-prognosis patients. Fertil Steril 2013;99: Streuli I, de Ziegler D, Gayet V, et al. In women with endometriosis anti-mullerian hormone levels are decreased only in those with previous endometrioma surgery. Hum Reprod 2012;27: Somigliana E, Berlanda N, Benaglia L, et al. Surgical excision of endometriomas and ovarian reserve : A systematic review on serum antimullerian hormone level modifications. Fertil Steril 2012;98: Anderson RA, Cameron DA. Pretreatment serum anti-mullerian hormone predicts long-term ovarian function and bone mass after chemotherapy for early breast cancer. 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