9e Journée Scientifique. Dr Marie-Hélène Racicot, MD, FRCSC Hôpital Maisonneuve-Rosemont & OVO FERTILITÉ

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1 9e Journée Scientifique en Oncologie de l HMR Dr Marie-Hélène Racicot, MD, FRCSC Hôpital Maisonneuve-Rosemont & OVO FERTILITÉ

2 Buts de présentation 1) Comprendre comment les traitements du cancer peuvent affecter la fertilité future de la femme 2) Connaître les options possibles pour préserver la ) p p p p fertilité chez nos jeunes patients avant, pendant et après les traitements

3 Cancer et fertilité Effets secondaires via chimiothérapie Effets secondaires via radiothérapie Effets modulateurs de l atteinte selon Âge de la patiente Réserve d ovules dovules initiale

4 Préservation de la fertilité Prévention Pharmacologique Chirurgicale Préservation Embryons Ovules De cortex ovarien Préservation du sperme

5 Options post-traitement t t cancer Don d ovule Don de sperme Mère porteuse

6 Cancers Moins de 50 % de référence/discussion préservation fertilité chez patientes par oncologues(forman et al 2010, Quinn et al 2009) Impacts sur pte considérables Infertilité secondaire peut causer dépression chez survivants Détresse ++ ptes nulligestes Adoption, don d ovule pas moralement, ethniquement, religieusement acceptés par tous(shoever et al 2010)

7 Cancer du sein le + fréquent Le plus fréquent chez femmes moins de 50 ans Survie ad 85% Risque ménopause précoce ++ suite à traitement Délai entre chirurgie et début chimiothérapie Moment idéal pour préservation

8 Rappel La ménopause est une quasi-absence d ovules résiduels L absence de menstruations x 1 an = ménopause La quantité d ovules de base diminue naturellement avec l âge Même en présence de menstruations La chimiothérapie et la radiothérapie diminue la quantité de follicules l primordiaux Surtout les agents alkylants L AMH(Hormone anti-mullérienne) est sécrétée par les L AMH(Hormone anti mullérienne) est sécrétée par les follicules primordiaux Mesure plus précise de réserve d ovules(si menstruations)

9 Cycles menstruels post-chimiothérapie selon agent Cause ménopause dans 53 à 89 %... GMO provoque insuffisance ovarienne ds %.. Oktay et al Cancer 2007 Petreck et al 2006

10 Retour cycles menstruels post-chimio selon âge Donc l atteinte ovarienne est inversement proportionnelle à la quantité d ovules au départ Petreck et al 2006

11

12 Effet sur réserve d ovules Étude taux récupération selon AMH(Dillon ( et al 2013) ) 81 femmes ans et moins Suivi environ 9 mois post-tx, seulement 9 % retour à niveau pré-tx Si AMH > 2 ng/ml avant tx récupération 11.9%/mois Si AMH 2 ng/ml avant tx récupération 2.6 %/mois Donc l atteinte ovarienne est inversement proportionnelle à la quantité d ovules au départ

13 Effet sur réserve d ovules Niveaux ajustés à score d agent alkylant Également si agent alkylant 4.9%/mois vs pas d agent alkylant 13.4%/mois Donc l atteinte ovarienne est proportionnelle à Donc l atteinte ovarienne est proportionnelle à l utilisation d agents alkylants

14 Risque infertilité selon maladie-traitement it t

15 Radiothérapie Atteinte ovarienne proportionnelle p à dose irradiation Selon études plus dommageable pour ovaires que chimiothérapie Atteinte t ++ follicules l primordiaux Exposition utérine avec possible augmentation secondaire(green et al 2009) Avortements spontanés Bébés de petit poids

16 Radiothérapie Peu d effets au-dessus du bassin osseux SAUF radiation > Gy cranio-spinale causera déficit gonadotrophines Abdominale, pelvienne, complète (50-60% IO) Dépend dose (LD50 <2 Gy) et âge Wo et al. Impact of radiotherapy on fertility. Int J Radiat Oncol Biol Phy April 2009

17 Différentes options.. Pas de temps à perdre, le traitement doit débuter! Comment limiter les dégâts??

18 Prévention pharmacologique Inhibition oogénèse via agonistes GnRH/contraceptifs oraux Possible protection épithélium germinal Rapports très controversés Une étude randomisée contrôlée avec 8 mois follow-up ptes moins de 40 ans IOP(insuffisance ovarienne précoce) %si agnrh vs 66,6% 6% gr contrôle(badawy et al 2009)) Dose cumulative cyclophosphamide de 3g/m2 3 autres ERC prospectives avec puissance inadéquate pour conclure 1 méta-analyse OR de garder fonction ovarienne(fabian et al 2011) Méta-analyse Cochrane 2011, + de retour menstruel RR 1.9 mais pas de différence en termes de grossesses spontanées Effet de contrôle des saignements intéressant via anovulation Pas d effet protecteur si radiothérapie seule

19 Prévention chirurgicale À considérer si RoRx Aucune protection avec agoniste GnRH-CO(Ataya 1995, Gosden 1997) Transposition des ovaires Juste avant tx diminue chances de migration Études controversées succès varie ++ de 16 à 90 % (Sonmezer et al 2004) Risques possibles dlr chronique, infarctus trompes Attention si post-stimulation cryopréservation gros ovaires ++ à risque de saignements risque de saignements Peut augmenter indice difficulté lors de ponction ovarienne future(transabdominale vs transvaginale)

20 Transposition ovaires

21 Options.. Docteur! J ai Jaiquelques semaines avant le début de ma chimiothérapie!!! Que puis-je faire??

22 Rappel terminologie Ovules- ponction FIV-ICSI Embryon

23 Rappel terminologie Vitrification ovules-embryons Congélation ultra-rapide à températures t tè très basses Empêche formation cristaux de glace et améliore survie +++ Transfert d embryon

24 Cryopréservation fertilité Possible n importe quel moment du cycle Environ jrs(max 21 jrs) Gonadotropines(FSH-LH) et antagonistes de GnRH Déclenchement avec agoniste permet chute rapide hormonal et retour règles 7-10 jrs Si pte déjà sous contraceptif oral ne pas l arrêter sauf si contre-indiqué!!!(facilite et accélère processus cryopreservation) Cas spéciaux cancers du sein Stimulation avec létrozole 5 mg et doses modérées FSH Résultats similaires quantité d ovules que protocoles standards(oktay et al 2006) Inhibiteurs aromatase garde taux d estrogènes bas

25 Stimulation ovarienne Injection FSH-LH pour stimuler croissance folliculaire l i Injection antagoniste GnRH pour contrôler ovulation o Déclenchement ovulation avec agoniste GnRH ou hcg

26 Cryopréservation fertilité Cryopréservation Meilleure option si conjoint stable Survie avec techniques vitrification ad 96,5% Auparavant 65,9 % survie avec congélation lente (Porcu 2006, Jain 2006) Taux grossesses ad 35,6% par embryon transféré(sart 2008)

27 Cryopréservation fertilité Cryopréservation Plus délicate, option si femme seule ou conjoint moins stable Survie vitrification 81% ad 92,5% (vs 68 % congélation lente) Taux grossesse ad 38% par transfert embryon(smith et al) Vs 13 % si congélation lente Mais attention résultats selon expérience et encore peu de cas au Québec!! Plusieurs revues littérature ne démontrent pas plus d an congénitales mais pas d études à long terme(plus de 900 bébés Noyes et al 2010)

28 Cryopréservation ovules Attention statistiques cryopréservation ovules!! Études cryopréservation ovocytes femmes jeunes Contexte souvent don d ovule, bonnes candidates Expertise se développe avec les années et le nombre de procédures 2 centres au Québec avec plus d expérience Clinique Ovo(514) Centre McGill(514) Peu de naissances encore au Québec provenant de préservation d ovules

29 Naissances suite à préservation fertilité Cryopréservation embryons Série 20 enfants suite à cancer du sein slow freezing( Lee, Oktay 2012) Cryopréservation ovules, peu d études, 7 cas décrit en 2013 Disponible depuis peu Ovocytes non encore utilisés Délais secondaires à survie et résolution complète de la maladie Partenaire de vie pas toujours établi Tous les cas avaient vitrification ovules AVANT début traitements (Cobo et al 2013) Pas vraiment d études sur préservation en traitement, souvent réponse très basse, mieux avant ou attendre 6 mois après traitement

30

31 Cryopréservation cortex ovarien Cryopréservation tissu ovarien Traitement considéré expérimental À considérer pour filles prépubères Orthotopique vs hétérotopique Permet une possibilité de reprise naturelle des cycles et conception naturelle Pas de délai, pas de stimulation ovarienne Première naissance vivante en 2004(Donnez) Total de 18 naissances vivantes via autotransplantations orthotopiques(13 ptes) Reprise cycles 3-6 mois post-op pour 2-4 ans Aucune naissance vivante avec utilisation ovules de transplantation hétérotopique(grynberg et al 2012)

32 Orthotransplantation cortex ovarien BEFORE CANCER TREATMENT BEGINS OVARIAN CORTEX REMOVAL

33 Orthotransplantation cortex ovarien AFTER CANCER IS CURED OVARIAN CORTEX REIMPLANTATION

34 Risques réintroduction cellules cancéreuses Risques élevés 11 % et + Leucémie(ad 75 % PCR positif Dolmans et al 2010) Neuroblastome Risques modérés % Cancer sein Pas de risques pour ADK col préservation Risques faibles ovules/embryons Wilm Lymphome non Hodgkinien ou Hodgkinien Rhabdomyosarcome non génital Sarcome ostéogénique Ca épithélial col Sarcome Ewing Oktay et al 2001 Des études animales ont démontré la récidive du cancer via la transplantation ovarienne (Shaw et al. Hum Reprod 1996; Kim et al.hum Reprod 2001)

35 Préservation fertilité hommes Congélation sperme Facile et beaucoup moins invasif Possibilité de congeler plusieurs paillettes, plusieurs échantillons Si sperme affecté pré-traitement, survie moins grande à la décongélation(si moins du 5e percentile) Cas décrits presque seulement si cancer testiculaire Si éjaculation impossible, PESA ou TESA (couvert par RAMQ) Possible également si atteinte sperme post-traitement

36 Préservation fertilité hommes PESA: percutaneous epididymal sperm aspiration TESE: testicular epididymal sperm extraction TESA: testicular sperm aspiration

37 Préservation fertilité hommes Dans les cas de récupération faible du sperme, technique ICSI utilisée, fécondation variable % À l étude pour garçons prépubaires, cryopréservation tissu testiculaire, maturation in-vitro

38 Options Docteur, j ai jai eu un traitement de chimiothérapie et je désire un enfant..quelles sont mes options?

39 Post-traitement traitement

40 Post-traitement traitement Post chimio-rorx Comment évaluer potentiel fertilité Réserve ovarienne(ro)? Retour des règles retour fertilité!

41 Post-traitement traitement Façons de mesurer RO(réserve ovarienne) FSH produite par hypophyse antérieure Inhibine B produite par cellules granulosa et follicules antraux AMH(anti Mûllerian Hormone) produite par follicules (primordiaux et +) Échographie décompte des follicules antraux/volume ovarien Par la suite tx approprié selon âge et RO

42 Post-chimiothérapie Probablement mieux d attendre au moins 6-12 mois(matsui et al 2003(Japon)) 130 ptes tumeur throphoblastiques avec conception subséquente(sur 387 ptes) Tx mtx, etoposide ou actinomycine D ou combinaison, p y Grossesses anormales ++ si conception ds les 6 mois 40% vs si attente > 12 mois 10.5% p=0.028

43 Post-chimiothérapie Si retour des règles et récupération d une certaine réserve d ovules Tenter une FIV post-chimiothérapie avec ses ovules Résultats moins bon que chez femmes de même âge OR 0.27(Barton et Harvard 2012) Probable atteinte qualité et quantité des ovules Toutefois grossesses spontanées rapportées années après chimio enfants normaux (Childhood cancer survivor study(green 2009)) Bébés de plus de petit poids mais pas plus de prématurité ou anomalies génétiques/malformations

44 Don d ovule Seule option si ménopause Donneuse connue / anonyme aura FIV. Couvert si la donneuse est résidente du Québec Fécondation avec sperme du conjoint Très bon succès ad 50-60% grossesse avec 1 embryon Âge receveuse peu d importance taux de succès très légèrement diminuési à partir de 45 ans ou si RoRxR pelvienne Possible ad ans

45 Don de sperme Si absence de spz malgré TESE-microTESE Utilisation sperme congelé-insémination intra-utérine Donneur identité ouverte ou fermée Taux succès 15-20% pour chaque insémination

46 Mère porteuse Si absence d utérus ou de col(grossesse très risquée) Si radiothérapie importante avec atteinte fonction utérus Légal au Québec mais adoption dirigéei peut présenter des défis Avis avocat nécessaire, normalement la femme qui accouche est la mère légale au Québec Illégal de rémunérer une mère porteuse Aucun lien génétique avec l enfant

47 Conclusions Toute patiente devrait pouvoir discuter de préservation de la fertilité avant d entreprendre un traitement potentiellement stérilisant Congélation sperme et embryons standard Vitrification des ovules alternative intéressante Cryopréservation cortex ovarien expérimental Bonne communication avec équipe d oncologie est nécessaire

48 Recherche À venir Maturation in vitro sur tissu cortex ovarien ou tissu testiculaire Transplantation ti utérus Recherche cellules germinales moelle osseuse Cas renversement ménopause post-go(hershlag et al 2002) grossesses spontanées avec transplantation hétérotopique) Jonhson et al 2005

49 MERCI!

50 Résultats clinique Ovo 2013 patientes t sans cancer FIV stimulée avec propres p ovules Âge patiente Taux grossesse par 51% 53% 47% 37% 34% transfert Taux grossesse évolutive par transfert 41% 45% 38% 27% 23% Taux de fécondation avec PESA-TESA et ICSI Entre % Taux grossesse en don d ovule par transfert 57% Taux de grossesse par insémination avec donneur 15-20%

51 Résultats clinique Ovo 2013 patientes t sans cancer FIV naturelle avec propres p ovules(un ( seul ovule) Âge patiente Taux grossesse par 41% 54% 31% 35% 27% transfert Taux grossesse évolutive par transfert 38% 53% 23% 29% 13% Option intéressante si cycles réguliers et réserve d ovules basse car résistance ++ à la stimulation Forte stimulation FSH-LH diminue qualité des ovules

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