Pr. Philippe Sogni. Hôpital Cochin et Faculté Cochin Port-Royal (Paris V) Sogni

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1 Nouveautés en Hépato-gastroentérologie Pr. Philippe Sogni Hépato-gastroentérologie Hôpital Cochin et Faculté Cochin Port-Royal (Paris V) Sogni 1

2 Nouveautés s en Hépato-pato-gastroentérologierologie Cancérologie digestive MICI Hépatites virales Helicobacter Pylori AINS et complications gastro-duodénales Endoscopie digestive Sogni 2

3 Cancer du colon et du rectum Prévention Dépistage du cancer du colon Prise en charge multidisciplinaire Onco-génétique Progrès de la chimiothérapie Sogni 3

4 Prévention Nutrition Nutriments Pharmacologiques Aspirine Anti-COX2 Autres Sogni 4

5 Aspirine et risque de tumeur colo-rectale Gann 1993 Sandler 2003 Baron 2003 Benamouzig 2003 Aspirine vs. Placebo 325 mg 1j/2 325 mg/j 81 mg/j et 325 mg/j 160 mg/j et 300 mg/j n Suivi 5 ans 12,8 mois 1 an 1 an Risque adénome ns * * Efficace pour la dose de 81 mg/j uniquement Sogni 5

6 Effet de l aspirine (récidive endoscopique à 1 an) Inclusion : 3 polypes adénomateux au moins (ou 1 6 mm) sans ATCD personnel de cancer du colon ou de MICI Adénome Aspirine Placebo (n = 126) (n = 112) RR p 1 30,2 % 41,1 % 0,73 0,08 3 3,2 % 10,7 % 0,30 0,03 > 5 mm 10,3 % 23,2 % 0,44 0,01 > 10 mm 0,8 % 6,2 % 0,13 0,05 n 0,45 0,86 0,01 D après Benamouzig et al. Gastroenterology 2003 Sogni 6

7 Cancer colorectal Remplit les conditions du dépistage de masse Il est fréquent (1er rang cancers Union Européenne) Il est grave (seulement 1 cancer sur 2 guéri) Les malades avec un cancer limité à la paroi ont la même espérance de vie que les sujets de leur génération Il peut être prévenu par la détection et l'exérèse des adénomes Il existe un test de dépistage d'efficacité démontrée Test simple, acceptable et peu coûteux (Hemoccult) Coloscopie en cas de test positif Sogni 7

8 Test Hemoccult Sogni 8

9 Mortalité par cancer colorectal dans les trois études européennes recul mortalité Funen 10 ans 18% Nottingham 6,7 ans 15% Bourgogne 10 ans 16% Sogni 9

10 Importance de l'acceptabilité du test Acceptabilité Mortalité 100% 40% 50% 20% 10% 4%

11 Survie observée Un accident grave de la coloscopie pour 6 décès évités Cancers dépistés Cancers d'intervalle Cancers chez les non participants Groupe dépisté Groupe témoin années Sogni 11

12 En pratique Date de mise en place à Paris? 2005 Pour qui? 50 à 75 ans sans ATCD perso ou 1 degré de cancer colo-rectal Comment? Voie postale (25 %) Médecins généralistes (+ 25 %) Ville de Paris et DGS Responsable scientifique : Pr S Chaussade Sogni 12

13 Pris en charge multidisciplinaire Réunion hebdomadaire Hépato-gastroentérologues Chirurgiens digestifs et hépatiques Cancérologues / chimiothérapeutes Radiothérapeutes Radiologues Anatomopathologistes Sogni 13

14 Classification TNM (UICC) Tis T1 T2 T3 T4 Tis : Carcinome in situ T1 : Atteinte sous-muqueuse T2 : Atteinte musculeuse T3 : Atteinte sous-séreuse, séreuse ou graisse péricolique T4 : Atteinte cavité péritonéale à travers la séreuse ou extension par contiguïté aux organes de voisinage Extension à un organe adjacent Classification TNM : pénétration de la tumeur dans la paroi intestinale (T) Sogni 14

15 Stade Rappels histologiques TNM Astler & Coller I T1 T2 N0 M0 A II T3 T4 N0 M0 B III Tous T N1 N2 M0 C IV Tous T Tous N M1 D N1 : 1 à 3 ganglions envahis; N2 : > 3 ganglions envahis Sogni 15

16 Stades au début de la maladie Stade IV: 20 25% Survie < 5 % Stade I: 15% Survie =90% Stade III: 30 40% Survie= 50% Stade II: 20 30% Survie = 75% Sogni 16

17 Survie sans récidive à 3 ans (stades II et III) FOLFOX4 (MOSAIC) LV5FU2 (MOSAIC) LV5FU2 (GERCOR, 2003) FUFOL (GERCOR, 2003) 5FU/LV mensuel (NSABP, 1993) 5FU/LV mensuel (IMPACT, 1995) Chirurgie seule (IMPACT, 1995) 50% 55% 60% 65% 70% 75% 80% Sogni 17

18 Chimiothérapie adjuvante Nouvelle chimiothérapie adjuvante : FOLFOX4 Indications : Stade III Stade II T4NOMO Cancer en occlusion ou perforés Stade II avec moins de 8-10 ganglions sur la pièce de colectomie Perspectives : Remplacez le 5FU par la capecitabine et utilisez les Ac. monoclonaux Sogni 18

19 Chimiothérapie palliative Nouvelles molécules Nouvelles prise en charge Sogni 19

20 Oxaliplatine n RO SSP (mois) Survie (mois) 5FU/AF % 6,1 19,4 FOLFOX % 8,7 19,9 p < 0,001 0,048 ns Sogni 20

21 Irinotecan (Campto) n RO SSP (mois) Survie (mois) FuFol % 4 12,6 CPT % 4 14,1 FOLFIRI % 7 14,8 p < 0,001 < 0,001 0,04 D après Saltz et al Sogni 21

22 Nouveaux espoirs Cetuximab : anticorps monoclonal chimérique qui se lie spécifiquement à l EGF-R 121 cancers du colon réfractaires au CPT11 + 5FU Recherche expression EGF-R par immunohistochimie Traitement par Cetuximab + CPT11 comme avant Toxicité : réactions allergiques 2% G3, 1% G4 Résultats : 17% RO et 31% maladie stable D après Saltz et al Sogni 22

23 Facteurs prédictifs de réponser Facteurs de réponse au 5FU thymidilate synthétase DPD? p53 Facteurs de réponse au Campto ou à l Eloxatine phénotype RER? Micro-métastases En routine : rien Sogni 23

24 Qualité d exérèse chirurgicale Chirurgie d exérèse relais ganglionnaires Nombre de ganglions sur la pièce Exérèse du mésorectum Sogni 24

25 Nouvelle stratégie (rendre les patients résécables) 151 patients, initialement non résécables > 5 cm, métas centrales, > 4 Chimiothérapie FOLFOX chronomodulé % RO : 59%, survie médiane = 24 mois 77 réopérations (51%) 58 résections complètes = 38% survie médiane : 48 mois (50% à 5 ans) D après Giacchetti et al Sogni 25

26 MICI Sogni 26

27 Formes familiales de la maladie de Crohn 8 à 10% de formes familiales Des polymorphismes de nombreux gènes peuvent intervenir Pas de dépistage familial Sogni 27

28 Principes du traitement Non curatif Induction et maintenance de la remission Anticipation et prévention des complications Amelioration de la qualité de vie Sogni 28

29 Traitement Salicylés Corticoïdes Antibiotiques Nutrition artificielle Azathioprine (ou méthotrexate) Thérapeutiques disponibles Indication Poussées modérées Prévention rechutes Poussées plus sévères ou réfractaires Poussées modérées Lésions anopérinéales Poussée sévère Dénutrition Formes chroniques actives RCH* Crohn* Risque de toxicité très faible modéré faible faible modéré Ciclosporine Colites graves élevé** Anti-TNF (infliximab) Formes réfractaires Fistules - faible*** Chirurgie Poussées sévères ou réfractaires Complications *utilisation dans l indication considérée : + peu fréquente, ++ courante, +++ très fréquente Sogni ** impose une hospitalisation en milieu médico-chirurgical spécialisé 29 *** encore mal connu à long terme + +

30 TNFα Puissante cytokine proinflammatoire Production augmentée dans la muqueuse intestinale et dans le sérum (Reimund 96, MacDonald 90, Breese 94, Murch 91) Infliximab : neutralise les effets du TNFα (in vitro & in vivo) en bloquant le TNFα soluble et la liaison avec le TNFα trans-membranaire (Siegel 95, Scallon 95) Sogni 30

31 Efficacité de l infliximab Réponse dans 70% des cas Rémission dans 30-50% des cas Effet rapide (moins de 7 jours) Durée médiane de l effet : 2-3 mois Traitement chronique (/8 semaines) efficace Efficace sur les manifestations extradigestives (arthrites, pyoderma...) Sogni 31

32 A.M.M. du Rémicade «Maladie de Crohn active sévère, chez les patients qui n ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par corticoïde et/ou immunosuppresseur» (1 injection 5 mg/kg ou 3 injections 5 mg/kg à 0, 2 et 6 sem) «Maladie de Crohn fistulisée chez les patients qui n ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit» (3 injections 5 mg/kg à 0, 2 et 6 sem) Efficacité partielle 79% Efficacité complète 40% 30% de récidives à 8 semaines Sogni 32

33 Questions non résolues Efficacité dans les colites sévères? Quelle est la meilleure association avec les immunosupresseurs? Fréquence des perfusions dans le traitement d entretien? Un traitement précoce par infliximab modifiet il l histoire naturelle de la maladie? Sogni 33

34 Infliximab : modalités s pratiques Doses de 100 mg (lyophilisat, à utiliser dans les 3 heures après reconstitution) Perfusion 1-2 heures + 2 heures surveillance Milieu hospitalier 100 mg = injection # cycle (fistule) # 6000 Sogni 34

35 Infliximab : tolérance Réactions au cours des perfusions HACA (Human Anti-Chimeric Antibody) Hypersensibilité retardée (immunisation) Infections Affections malignes Anti-DNA Sogni 35

36 Infliximab et immunisation : prévention Débuter un traitement par azathioprine 3 mois avant ou par méthotréxate 6 à 8 semaines auparavant Si nécessaire prémédication par 200mg hydrocortisone bolus IV Traitement d induction à trois doses Retraitement systématique toutes les 8 semaines Cadre hospitalier avec matériel de réanimation Sogni 36

37 Infliximab : infections Taux identique au groupe placebo Augmentation des infections pulmonaires Infections sévères : < 3% Tuberculose Sogni 37

38 Infliximab et tuberculose 33 cas (Janvier 2001) 10 MC, 19 PR, 2 SPA, 1 Behcet, 1 inconnu 27 recevaient des corticoïdes et/ou immunosuppresseurs La plupart des cas ont été diagnostiqués dans les 6 mois suivant la 1ère injection 2/13 avaient des séquelles de tuberculose sur la RxP 13 tuberculoses disséminées dont 6 miliaires 3 décès Sogni 38

39 Tendances actuelles Traitement immunosuppresseur précoce Innocuité de l azathioprine Traitement précoce de la maladie de Crohn Indication : poussée clinique de sévérité moyenne à forte (CDAI > 250), si échec de l azathioprine, infliximab, Traitement maximaliste dans les 2 à 3 premières années de la maladie. Sogni 39

40 Hépatites virales Hépatite C Hépatite B Sogni 40

41 Epidémiologie Virus B Population mondiale : 5 % En France : 0,2 % porteurs chroniques AgHBs Virus C Population mondiale : 3 % En France : 1,1 % dont 80 % avec multiplication Sogni virale 41

42 Traitement hépatite chronique C Réponse virologique prolongée (%) Viraféron-PEG* : 1,5 µg/kg/sem Pegasys* : 180 µg/sem Pas de traitement Interféron Interféron + ribavirine PEG-interféron + ribavirine Sogni 42

43 Traitement hépatite chronique C Réponse virologique prolongée (%) Charge virale initiale élevée Génotype 1 basse élevée basse Génotypes 2 ou 3 Sogni 43 D après Fried et al. N Engl J Med 2002

44 Traitement hépatite chronique C Facteurs de bon pronostic Traitement pendant 6 mois Viraféron-PEG* 1,0 µg/kg/sem ou Pégasys* 180 µg/sem + ribavirine 800 mg/j Facteurs de mauvais pronostic Traitement pendant 12 mois Viraféron-PEG* 1,5 µg/kg/sem ou Pégasys* 180 µg/sem + ribavirine D après 1000 conférence à 1200 mg/j de consensus, Paris 2002 Sogni 44

45 Prise en charge initiale des malades Sogni 45

46 PBH initiale non indispensable Si le but du traitement est restreint à l'éradication virale, indépendamment de l'atteinte histologique VHC de génotype 2 ou 3 sans co-morbidité Femme ayant un projet de grossesse Cryoglobulinémie symptomatique Co-infection VIH lorsque l'indication du traitement antirétroviral peut être différée par l'éradication de l'infection VHC (réduire les risques d'hépatotoxicité des anti-rétroviraux et prévenir les interactions médicamenteuses) Si le diagnostic de cirrhose est évident D après conférence de consensus, Paris 2002 Sogni 46

47 Fibrose hépatique Fibrotest 1 Score Cinq marqueurs sériques α2 macroglobuline Apolipoprotéine A1 Haptoglobine γgt Bilirubine 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Donneurs sang Fibrose METAVIR Sogni 47 D après Poynard et al. Lancet 2001 & Myers et al. AASLD 2002

48 Quand arrêter un traitement? Sogni 48

49 12 semaine (n=453) oui Diminution de 2 log ou PCR négative non Arbre décisonnel N=390 (86%) N=63 (14%) Réponse virologique prolongée Absence de réponse virologique prolongée Réponse virologique prolongée Absence de réponse virologique prolongée N=263 (66%) N=137 (35%) N=2 (3%) N=61 (97%) VPN = 97% Sogni 49 D après Fried et al. N Engl J Med 2002

50 Si non-réponse à S12 Protocoles Hors protocole Hépatites minime ou modérée Arrêt de traitement Fibrose extensive ou cirrhose Discussion traitement suspensif par interféron monothérapie (dose, durée, efficacité?) Sogni 50

51 Quelle dose utiliser? Sogni 51

52 Effet dose / réponse Viraféron-PEG + ribavirine % réponse virologique prolongée (génotype 1) ITT >80/>80/>80 <80/<80/>80 (100%) (59%) (23%) D après Manns et al. Lancet 2001 & McHutchison et al. Gastroenterology 2002 Sogni 52

53 Définition des non-répondeurs Vrais non-répondeurs Absence de réponse virologique Doses suffisantes pendant durée suffisante Tolérance et adhérance correcte au traitement Faux non-répondeurs Absence de réponse virologique Doses insuffisantes ou durée insuffisante Mauvaise tolérance ou mauvaise adhérance au traitement Protocoles de re-traitement différents? Sogni 53

54 Facteurs individuels Sogni 54

55 Consommation chronique d'alcool Augmente la réplication virale C Accélère le passage au stade de cirrhose Diminue l'efficacité, la tolérance et l'observance du traitement Obtenir une réduction maximale de cette consommation pendant au moins 6 mois avant de débuter un traitement D après conférence de consensus, Paris 2002 Sogni 55

56 Usage de drogues Associé à des particularités épidémiologiques favorables Diagnostic et prise en charge en général à un âge plus jeune Durée d'infection plus courte Atteinte histologique le plus souvent modérée Prévalence des génotypes 2 et 3 plus forte Nécessité d une prise en charge pluridisciplinaire avant le traitement pour évaluer la stabilité Psychologique, relationnelle, sociale Chez une personne stabilisée, l'usage ponctuel de drogue ne D après s'oppose conférence pas à de un consensus, traitement Paris 2002 Sogni 56

57 Troubles psychiatriques Limiter le traitement à la présence d'une hépatopathie sévère Sous réserve d'une stabilisation des troubles Information patient et entourage sur les risques de dépression sévère En cas d'antécédent dépressif, un traitement antidépresseur préventif peut être discuté D après conférence de consensus, Paris 2002 Sogni 57

58 Co-infection VIH Sogni 58

59 Réponse virologique à 48 semaines (fin de traitement) PEG-IFN α-2b (n = 206) 38 % (59/157) IFN α-2b : (n = 210) 24 % (39/162) Effets indésirables Essai RIBAVIC (ANRS HCO2) Sévères : 24 % (42 IFN vs 57 PEG ; p = 0,08) Arrêt du traitement : 30 % des cas résultats intermédiaires (%) Tous PEG-IFN α-2b (1,5µg/kg/sem) + Riba (800 mg/j) IFN α-2b (3M x 3/sem) + Riba (800 mg/j) p = 0,01 p < 0,001 NS NS p = 0,05 1,4 2,3 F0-F2 F3-F4 <10,6 >10,6 <500 >500 Génotype Fibrose Ribavirine (mg/kg) CD4/mm 3 Sogni D après Perronne et al. AASLD

60 68 co-infectés CD4 > 300/ml ARN-VIH < copies/ml PEG-IFN α-2b 150 µg/sem. 3 mois, puis 100 µg/sem mois + ribavirine 800 mg/j Arrêt du traitement : 15 % Effets indésirables syndrome grippal asthénie troubles digestifs pancréatite (1 cas : ddi) perte de poids : 70 % (> 10 % poids de base) Co-infection VHC-VIH Traitement PEG-interféron α-2b + ribavirine Réponse virologique (ITT) 0 Fin de Réponse virologique traitement prolongée Tous Génotypes 1+4 Génotype 3 Sogni 60 D après M Romer et al. AASLD

61 Toxicité mitochondriale Essai RIBAVIC ANRS (n = 416 VIH-VHC) Hyperlactatémie : 12 cas Pancréatite : 6 cas dont 4 hospitalisations Association ddi + interféron + ribavirine : OR : 18,3 (IC 95 % : 3,9-85) ; p = 0,0002 (analyse multivariée) Sogni 61 D après Hor et al. AASLD 2002

62 Perspectives thérapeutiques Sogni 62

63 Inhibiteur de la sérine-protéase du VHC Développé par Boehringer Ingelheim (BILN 2061) Inhibiteur de la sérine-protéase du VHC per os Faible potentiel d interaction médicamenteuse Protéines structurales Protéines non structurales 5 C E1 E2/P7 NS2 NS3 NS4 NS5 3 NS2 NS3 NS4A Protéase Co-facteur D après Lamarre et al. AASLD 2002 Sogni 63

64 Anti-protéase BILN 2061 Etude de phase I : Génotype 1 et fibrose minime Traitement pendant 2 jours La charge virale revient au taux initial en 1 à 7jours Effets indésirables mineurs : céphalée (5/25) fatigue (2/25) diarrhée (1/25) nausée (2/25) éosinophilie (1/25) Diminution de la charge virale 25 mg (n = 9) 200 mg (n = 8) 500 mg (n = 8) Sogni 64 D après Hinrichsen et al. AASLD log 2 log 3 log Doses BILN

65 Virus de l hépatite B Sogni 65

66 Il existe un traitement préventif Efficace Ayant fait la preuve de son inocuité Vaccin anti-vhb ± Ig anti-hbs (cf. document) Sogni 66

67 Traitements validés Interféron alpha2 (AMM pour VHC et VHB) IntronA*, Roféron*, Laroféron* Pegasys*, ViraféronPEG* Lamivudine (AMM pour VHB et VIH) Adéfovir (AMM pour VHB) Ténofovir (AMM pour VIH) Emtricitabine FTC (AMM pour VIH) Vidarabine : n est plus utilisée Sogni 67

68 Indications de traitement ADN-VHB positif (significativement?) et Activité et/ou fibrose significatives à la biopsie du foie et Absence de contre-indication Sogni 68

69 Traitements du VHB Interféron α2 Inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques Avantages Immunité Forte activité anti-virale Bonne tolérance Inconvénients Faible activité anti-virale Effets secondaires Traitements prolongés Risque de résistance Interactions VIH-VHB Sogni 69

70 Association d inhibiteurs nucléosidiques (VHB naïfs) Avantages Inconvénients Activité antivirale augmentée Mutants résistants moins fréquents Interactions médicamenteuses Augmentation de toxicité Augmentation du coût Sélection de mutants multirésistants Aucune étude clinique publiée Sogni 70

71 Adéfovir Hepsera monothérapie Sogni 71

72 Adéfovir (AgHBe+) Résultats à S48 Placebo (n=170) ADV 10 mg/j (n=172) ADV 30 mg/j (n=173) ALAT nles 16 % 48 %* 55 %* Diminution ADN-VHB ADN-VHB indétectable PBH amélioration Fibrose amélioration - 1,0 log 0 % 25 % 24 % - 3,6 log* 21 %* 53 %* 41 %* - 4,5 log* 39 %* 59 %* 54 %* Sogni 72 D après Marcellin et al. NEJM 2003

73 Adéfovir (AgHBe-) Résultats à S48 Réduction ADN- VHB ADN-VHB indétectable Variation du score de Knodell Variation nécroinflammatoire Variation fibrose Placebo (n=61) - 1,4 log 0 % 0,4 ± 3,7 0,3 ± 3,2 0,1 ± 0,9 ADV 10 mg/j (n=123) - 3,9 log* 51 %* - 3,7 ± 3,1* - 3,4 ± 2,9* - 0,3 ± 0,7* Sogni 73 D après Hadziyannis et al. NEJM 2003

74 Evolution de la fibrose à S48 60 Amélioration Détérioration AgHBe+ AgHBe- AgHBe+ AgHBeplacebo ADV (10 mg/j) D après Marcellin et al. NEJM 2003 & Hadziyannis et al. NEJM 2003 Sogni 74

75 Adéfovir (autres études) N Indications ADN-VHB à S48 (log copies/ml) ALAT nles à S VHB-VIH (n=35) - 4,1 35 % AgHBe+, LAM-R, compensée 461 ADV monothérapie (n=19-4,0 47 % ADV + LAM (n=20) AgHBe+, LAM-R - 3,6 53 % 435 Post-transplantation (n=196) -4,3 49 % Pré-transplantation (n=128) - 4,1 75 % D après Buti & Esteban, Drugs of Today 2003; Marcellin et al. EASL 2003 Sogni 75

76 Adéfovir & co-infection VIH-VHB ADN-VHB (copies/ml) ADN-VHB négativé (PCR) AgHBe négativé Séroconversion HBe S48-4,01 log S92-5,13 log 8 / 35 3 / 33 2 / 33 Pas de mutation de résistance à S92 D après Benhamou et al. Lancet 2001 (actualisé 2003) Sogni 76

77 L adéfovir n est pas le médicament parfait Résistance? Fonction rénale Puissance anti-virale Sogni 77

78 Résistances à la Lamivudine et Adéfovir % an 2 ans 3 ans 4 ans?? Adéfovir Lamivudine Sogni 78

79 Adéfovir & fonction rénale Clearance de la créatinine (ml/min) > < 20 Patients hémodialysés dose 10 mg tous les j 10 mg tous les 2 j 10 mg tous les 3 j 10 mg tous les 7 j (après dialyse) 90 % de la dose administrée est éliminée inchangée dans les urines _ vie intra-cellulaire : 12 à 36 h Pas d interaction médicamenteuse connue D après Buti & Esteban, Drugs of Today 2003 Sogni 79

80 Helicobacter Pylori Sogni 80

81 Traitement d Helicobacter Pylori Indication recommandée Ulcère gastrique Ulcère duodénal Lymphome de MALT Résection récente pour cancer estomac 1 degré de cancer de l estomac Indication discutée Dyspepsie RGO AINS D après Maastricht Consensus Report Sogni 81

82 Helicobacter Pylori et cancer gastrique Suivi moyen de 7,8 ans n Cancer gastrique H. Pylori ,9 % H. Pylori éradiqué H. Pylori Sogni 82 D après Uemura et al. N Engl J Med 2001

83 Traitement Helicobacter Pylori Traitement de 1 ligne IPP + clarithromycine + nitroimidazolé IPP + clarithromycine + amoxicilline IPP + amoxicilline + nitroimidazolé Efficacité comparable (78,9 82,8 % éradication) Méta-analyse (666 études, patients) Laheij et al. Aliment Pharmacol Ther 1999 Ex : Oméprazole 20 mg x 2/j + Clarithromycine (500 mg x 3/j) + Amoxycilline (1g X 2/j) pdt 7 j Sogni 83

84 H. Pylori : méthodes diagnostiques Test Biopsies antrales Test à l urée Prise de sang non non Antibiogramme Endoscopie oui oui Maladie gastrique oui non Infection active oui oui oui* non Sérologie oui non non non non Test respiratoire non non non oui non * : non systématique Sogni 84

85 HP : test respiratoire Pas d antibiotique dans la mois qui précède Sogni 85

86 Toxicité des AINS Sogni 86

87 Toxicité digestive des AINS -Dyspepsie / douleur -Ulcérations digestives -Hémorragies digestives -Perforation -Mortalité Sogni 87

88 AINS conventionnels facteurs de risques des complications graves Liés au terrain Age > 65 ans Dyspepsie Antécédent d ulcère ou d hémorragie digestive +++ Infection à Helicobacter Pylori? Existence d une maladie générale sévère Liés au traitement Nature et dose de l AINS Utilisation simultanée de corticoïdes ou d anticoagulants Sogni 88 Co-prescription aspirine ou AINS

89 AINS conventionnels Addition de la toxicité digestive par H. Pylori Risque d ulcère gastro-duodénal hémorragique 7 6 4, , Infection H Pylori AINS 6,13 Infection H Pylori + AINS D après Huang et al. Lancet 2002 (Méta-analyse de 25 études cliniques) Sogni 89

90 AINS conventionnels et aspirine Risque Relatif d hospitalisations pour hémorragie Dose d aspirine < 300 mg/j RR / Témoins hospitalisés RR / Témoins de consultation RR / Ensemble des témoins Aspirine seule ( ) AINS ( ) Aspirine + AINS ( ) D après Weil et al. BMJ 1995 Etude cas-témoins multicentrique Sogni 90

91 Toxicité de l aspirine à faibles doses Faibles doses = doses 325 mg 1,2,3 Toxicité digestive dose-dépendante 1,2 Mais érosions endoscopiques dès la dose de 10 mg/j 2 et complications cliniques dès 75 mg/j 3 Auto-médication fréquente 1 Cole et al. Aliment Pharmacol Ther Cryer et al. Aliment Tract 1999 Sogni 91 3 Weil et al. BMJ 1995

92 Toxicité de l aspirine à faibles doses Risque de symptômes digestifs, érosions, ulcères 1 Dose 75 mg/j OR 2,3 [IC 95% 1,2-4,4] Dose 150 mg/j OR 3,2 [IC 95% 1,7-6,5] Dose 300 mg/j OR 3,9 [IC 95% 2,5-6,3] Risques d hémorragies digestives hautes 2,3 Doses 75 à 325 mg/j OR 1,52 [IC 95 % 1,32-1,75] Doses 50 à 162,5 mg/j OR 1,59 [IC 95 % 1,4-1,81] Mais hémorragies sévères fatales rares Sogni 92

93 Aspirine Facteurs de risque de complications digestives Association à d autres antiagrégants (dipyridamole 1,2, clopidogrel 3, ) Association à des AVK 4 Association aux AINS classiques Association aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine 5 1 Forbes C.D. Int J Clin Pract 1997; 2 Sanz et al. Circulation 1990; 3 Bertrand et al. Circulation 2000; 4 Younossi et al. Dig Dis Sci Sogni ; 5 De Abajo et al. BMJ 1999

94 Etudes endoscopiques Nombre d études Misoprostol 9 Anti-H2 Simple dose 6 5 Anti-H2 Double dose 3 IPP*** 6 Type vs placebo vs placebo vs placebo vs placebo Nombre de patients Durée > 3 mois 1 mois > 3 mois > 3 mois > 3 mois Résultats RR : 0,25 * IC95% : 0,18-0,33 RR : 0,24** (0,10-0,57) RR : 0,36** (0,18-0,74) RR : 0,26 UD (0,11-0,65) RR : 0,44 UG (0,26-0,74) RR : 0,19 UD (0,09-0,40) RR : 0,37 UG (0,27-0,51) * 400 µg : RR = 0, µg : RR = 0,22 ** Uniquement pour UD. absence d effet préventif pour UG *** oméprazole, pantoprazole, lansoprazole : résultats comparables Sogni 94 D après Combe B. La Presse Médicale

95 Prévention du risque digestif grave Misoprostol 800 µg/j /8843 patients/6 mois (MUCOSA 1) du risque d ulcère clinique et/ou des complications (perforations, hémorragies) de 40 % (RR = 0,60 / IC 95 % = 0,36 0,98) Oméprazole 20 mg/j et pantoprazole 20 mg > misoprostol 400 µg/j pour la prévention des UD et UG (p<0,004) 2 Misoprostol 800 µg = lansoprazole 15 mg = pantoprazole 20mg = pantoprazole 1 Silverstein 40mg = et lansoprazole al. Ann Intern 30 Med mg 1995, 3 2 Hawkey et al. N Engl J Med 1998; 3 Graham et al. Arch Intern Med 2002 Sogni 95

96 Coxibs versus AINS + IPP Patient HP- ayant un antécédent récent d ulcère hémorragique et nécessitant la reprise d AINS diclofénac célécoxib (75 mg x 2/j) (200mg x 2/j) + oméprazole (20 mg/j) Nombre de patients Récidive hémorragique (à 6 mois) 144 4,9 % [3,1-6,7] 143 6,4% [4,3-8,4] D après Chan et al. N Engl J Med 2002 Sogni 96

97 Indications du traitement préventif Facteurs de risques Risques de complications en fonction du nombre de facteurs de risque Nombre de malades à traiter Age > 65 ans ATCD ulcère ATCD hémorragieh Cardiopathie N=1 0,8% N=2 3,8% N=3 5,2% N=4 5,9% Sogni 97

98 Etude VIGOR Perforation, sténose, ulc.. symptomatique, saignement Sogni 98

99 Prévention de la toxicité des AINS Respect des indications et des contre indications Eviter les associations d AINS Utilisation d AINS ayant une toxicité faible (Inhibiteurs spécifiques de COX-2) Traitement préventif Misoprostol Inhibiteurs de la pompe à proton Sogni 99 Eradication d H. Pylori

100 Endoscopie / Imagerie Sogni 100

101 Endoscopie Ponction sous écho-endoscopie Tumeur du pancréas Ganglions Tumeur sous-muqueuse Prothèses Biliaires Digestives (œsophage, gastro-duodénale, colique) Sogni 101

102 Examen du grêle Fibroscopie et coloscopie Transit du grêle Entéroscopies hautes et basses Entéro-scanner Vidéocapsule Sogni 102

103 Sogni 103

104 Sogni 104

105 Sogni 105