ARTHROSE DE LA PHYSIO-PATHOLOGIE AU TRAITEMENT MARSEILLE 31 MARS 2005

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1 ARTHROSE DE LA PHYSIO-PATHOLOGIE AU TRAITEMENT MARSEILLE 31 MARS 2005

2 COMPRENDRE L ARTHROSE C EST D ABORD SORTIR DU CONCEPT MECANICISTE QUI VEUT QUE 2 STRUCTURES INERTES S USENT EN FONCTION DE LEUR COEFFICIENT DE FROTTEMENT AVEC CES INTERROGATIONS SOUS JACENTES : 1 L ACTIVITE PHYSIQUE NUIT ELLE??? 2 PUIS-JE FAIRE DU SPORT??? 3 QUEL SPORT???

3 EPIDEMIOLOGIE ARTHROSE ET SPORT GONARTHROSE ET FOOTBALL 1 TRAVAIL DE CHANTRAINE 1985 Etude sur d anciens footballeurs confirme une relation gonarthrose /football 2 TRAVAIL D AUVERGNE 1986 Proportion significativement plus élevé de gonarthrose dans une population de footballeurs non méniscectomisés de plus de 40 ans

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5 EPIDEMIOLOGIE ARTHROSE ET SPORT ARGUMENTS NUANCANT LA RELATION ARTHROSE ET SPORTS Publication de Th BOYER Arthroscopies pour une raison autre que fémoro-patellaire avec étude de cette articulation et corrélation de ces constats selon le statut sportif ou non Aucune différence entre sportif et non sportif Etude de 30 sujets coureurs d endurance (marathon) versus sédentaires : pas de différence 1 CAPACITE DE GENESE DU CARTILAGE 2 C EST LE TRAUMATISME ET NON L ACTIVITE QUI EST LE PRINCIPAL FACTEUR ARTHROGENE

6 L ARTHROSE SE DEFINIE COMME UNE LESION DU 1 MANIFESTATION CLINIQUE 2 DIAGNOSTIQUE RADIOGRAPHIQUE - Pincement de l interligne articulaire - Condensation de l os sous chondral - Ostéophytose - Géode d hyperpression 3 MAIS LA VERITABLE DEFINITION EST ANATOMO- PATHOLOGIQUE CARTILAGE

7 LESIONS CARTILAGINEUSES

12 CARACTERE REDUCTEUR DE LA SIMPLE CONSIDERATION DU CARTILAGE DANS LA COMPREHENSION DU PHENOMENE ARTHROSIQUE L ARTHROSE N EST PAS L EXPRESSION D UNE SIMPLE USURE DU CARTILAGE IL S AGIT D UN PROCESSUS ACTIF OU PLUSIEURS ACTEURS VONT INTERVENIR - LE CARTILAGE - LE TISSU SYNOVIAL - L OS SOUS CHONDRAL - LA CAPSULE ARTICULAIRE

13 1er ACTEUR LE CARTILAGE LE CARTILAGE ET LE CHONDROCYTE Equilibre entre formation et destruction. L arthrose est un déséquilibre au détriment de la formation LA DESTRUCTION LE PROCESSUS INITIAL REPOSE SUR UNE ACTIVATION DE CYTOKINES PRO INFLAMMATOIRES IL-1,TNF alpha, IL-17.. IL EN RESULTE UNE SYNTHESE DE PROTEASES QUI VONT DESTABILISER LA MATRICE CARTILAGINEUSE PAR DIGESTION DU COLLAGENE II (métalloprotéases,monooxyde d azote,prostaglandines pro inflammatoires.)

14 1er ACTEUR LE CARTIAGE. EN DEHORS DE CES MODIFICATIONS QUANTITATIVES ON NOTE DES MODIFICATIONS QUALITATIVES DE LA MATRICE CARTILAGINEUSE Normalement cette matrice est riche en collagène de type II et en protéoglycanes de haut poids moléculaire (acide hyaluronique) AU COURS DE L ARTHROSE Modification phénotypique du collagène dont le type I et III augmente ainsi que des protéoglycans de plus faible poids moléculaire MATRICE DE MOINS BONNE QUALITE

15 1er ACTEUR LE CARTILAGE ROLE DU CHONDROCYTE ROLE DES FACTEURS DE CROISSANCE

16 2ème ACTEUR LA MEMBRANE SYNOVIALE LE TISSU SYNOVIAL Au cours de l arthrose on observe un certain degré d irritation du tissu synovial qui peut aller jusqu à l épenchement de synovie qui caractérise la poussée congestive d arthrose. CECI EST PROBABLEMENT LE TEMOIN D UNE IRRITATION DE CE TISSU PAR DES FRAGMENTS DE CARTILAGES LIBERES DANS L ARTICULATION. Ces synoviocytes activés sont capables de produirent différentes protéases et d attaquer le tissu cartilagineux NOTION D ARTHROSE A MANIFESTATION SYNOVIALE DOMINANTE

17 3éme ACTEUR L OS SOUS CHONDRAL L OS SOUS CHONDRAL ET LA CAPSULE ARTICULAIRE Notion récente d intégration du tissu osseux sous chondral comme acteur du processus arthrosique. Pourtant on sait depuis des années que la couche profonde du cartilage bénéficie de la vascularisation de l os sous chondral,la couche superficielle bénéficiant elle de processus d imbibition à partir du liquide synovial VRAISEMBLABLE PRODUCTION DE FACTEUR DE CROISSANCE ET DE CYTOKINES ALTERATION MECANIQUE DE L OS PERDANT SES PROPRIETES D AMORTISSEUR. NOTION D ARTHROSE A MANIFESTATION OSSEUSE DOMINANTE

18 ARGUMENT EN FAVEUR DU ROLE DE L OS :LES GREFFES DE CARTILAGE ACTUELLEMENT 2 TYPES DE GREFFES 1 LA MOSAIQUE PLASTIE Greffon cartilage +os 2 LA GREFFE DE CELLULES CARTILAGINEUSES MEILEUR QUALITE DU GREFFON CARTILAGE OS ECCUEUIL: PETITES SURFACES car prélevé sur zone non portante

19 4éme ACTEUR LA CAPSULE ARTICULAIRE LA CAPSULE ARTICULAIRE ET SA RETRACTION SONT PROBABLEMENT PARTIE PRENANTE DE LA LIMITATION FONCTIONNELLE C EST UN JUSTIFICATIF DE LA NECESSITE DE REEDUCATION DANS LA MALADIE ARTHROSIQUE

20 DE LA PHYSIO-PATHOLOGIE AUX TRAITEMENTS EN SCHEMATISANT A L EXTREME 2 TYPES D ARTHROSES 1 ARTHROSE A MANIFESTATION SYNOVIALE - Logique AINS - Logique des corticoides locaux - Thérapeutiques du futur Inhibition des différentes protéases 2 ARTHROSE A MANIFESTATION OSSEUSES - Action sur l os (calcitonine,apport vitamino calcique biphosphonates??)

21 TRAITEMENTS ACTUELS DE L ARTHROSE TENTATIVE DE CHONDROITINES SULFATES -Chondrosulf 400 -Structum 500 La chondroitine sulfate est un constituant normal du cartilage qui fait partie des glycosaminoglicanes qui s associent à une proteine pour former des protéoglycanes on en distingue 2 types -celle de grande taille : les agreganes : role hydrophile++ -celle de petite taille (decorine,biglicane)role de liaison GLUCOSAMINES SULFATES La cartilamine CHONDROGENESE

22 EFFICACITE DES CHONDROITINES SULFATES META ANALYSE (Pertuiset Revue du rhumatisme 2002) Etude de 9 essais thérapeutiques entre 92 et 2001 Efficacité versus placebo CRITIQUES: - Evaluation sur 3 mois. Echelle visuelle de la douleur. Indice algo-fonctionnel - Travaux initiés par 1 des labo HYPOTHESE Le type de sulfatation de chaque produit pourrait avoir un rôle

23 AUTRES TENTATIVES DE CHONDROGENES LES INSAPONIFIABLES DE SOJA ET D AVOCAT (PIASCLEDINE) LES OLIGO ELEMENTS LE CUIVRE (granion cuivre)

24 TENTATIVE D INHIBITION DU CATABOLISME TENTATIVE DE CONTRÔLE DE L INTERLEUKINE 1 C est l ambition de la diarcérhéine - l art 50 - le zondar 50 Etude pendant 3ans de coxarthroses traitées par art 50 versus placebo Résultat significatif sur le pincement articulaire Prolongation de l étude pour le suivi au long court de l indication d éventuelles prothèses

25 LA PLACE DES AINS LES PROSTAGLANDINES FONT PARTIES DES ENZYMES PROTEOLYTIQUES QUI VONT ATTAQUER LA MATRICE CARTILAGINEUSE IL Y A DONC A L EVIDENCE UN INTERET A LEUR MAITRISE C EST L INTERET DES AINS

26 POLEMIQUE : QUELS AINS INCONVENENTS INTERET DES COX 2 SELECTIFS?? -MOINDRE IATROGENIE DIGESTIVE -UTILISATION SUR UNE LONGUE DUREE DANS L ARTHROSE -RISQUE CARDIO VASCULAIRE

27 QUELLE INDICATION DES AINS ESSENTIELLEMENT L ARTHROSE A MANIFESTATION SYNOVIALE DONT LA FORME LA PLUS TYPIQUE EST CELLE S EXPRIMANT PAR UN EPENCHEMENT SYNOVIAL C EST DANS CE CADRE QUE S INSCRIT L INFILTRATION DE CORTICO STEROIDES ET LA PONCTION EVACUATION VOIR LE LAVAGE ARTICULAIRE

28 ARTHROSE A MANIFESTATION OSSEUSE 1 ELLE PEUT PAR SON INTENSITE VOIR PAR L EXISTENCE DE FRACTURES DE CONTRAINTES DE L OS SOUS CHONDRAL JUSTIFIER D UNE MISE EN DECHARGE 2 CONTRE INDICATION DES CORTICOIDES LOCAUX (RISQUE D ONA??)

29 ARTHROSE A MANIFESTATION OSSEUSE 1 LES BIPHOSPHONATES? Etudes en cours dans la gonarthrose Travail préliminaire à 2 ans ACTONEL versus PLACEBO d une étude conduite sur 4ans : résultats significatifs INDICATIONS?? -hyperpression osseuse sous chondrale (scinti,irm?) -Géode sous chondrale -Fracture sous chondrale 2 LES CALCITONINES Diminution du pincement articulaire chez l animal (arthritis rhéum 2000) 3 PROTELOS++ (ranalate de strontium) PER OS juin 2005 (action sur l ostéoclaste et sur l ostéoblaste +++) 4 FUTUR : LINK LINK-L OPG

30 LA REEDUCATION FONCTIONNELLE (rôle de la capsule articulaire) Entretient des mobilités articulaires avec lutte contre le flessum Entretient d une bonne qualité musculaire l insuffisance du quadriceps dans la gonarthrose a un rôle d aggravation prouvé TRAVAIL AMERICAIN PRESENTE A L ACR (Philadelphie nov 2000) Importance +++ de la rééducation dans l arthrose En France 37,7% des cas sont rééduqués

31 LA VISCO- SUPPLEMENTATION 1 BASE PHYSIO-PATHOLOGIQUE 2 EST-CE EFFICACE? 3 IMPORTANCE DU POIDS MOLECULAIRE 4 EXISTE-T-IL DES DIFFERENCES DE TOLERANCE? 5 POURQUOI DES PRIX DIFFERENTS?

32 PRINCIPE DE BASE 1 LA PHYSIOLOGIE L acide hyaluronique (hyaluronane) est un glycoaminoglycane synthétisé par le chondrocyte et le synoviocyte.il est présent dans le cartilage la synoviale et le liquide synovial. -Il a un rôle non exclusif de visco élasticité -Il a une action inhibitrice des cytokines et d absorbtion des radicaux libres -Il a des fonctions régulatrices des leucocytes du macrophage et du fibroblaste -Il stimule la cicatrisation 2 LA PHYSIO-PATHOLOGIE Dans l arthrose on retrouve une diminution de sa concentration et de son poids moléculaire Les effets mécaniques voire antalgiques ne peuvent expliquer les effets différés sur plusieurs mois ce qui laisse envisager une action anti-inflammatoire et de chondro-modulation. Apporter à l articulation de l acide hyaluronique revient à apporter une supplémentation par voie intra articulaire VISCO-INDUCTION ET CHONDROMODULATION

33 ANALYSE CRITIQUE DES ETUDES CONTROLEES META ANALYSE CONCLU A UNE SUPERIORITE MODERE PAR RAPPORT AU PLACEBO MAIS MUTIPLES CONTROVERSES - biais méthodologiques :. Le groupe contrôle est criticable car l injection de sérum physiologique dans l articulation ne peut être considéré comme un placebo (bon résultats de ce groupe). D autres traitements sont autorisés (antalgiques,rééducation,exercice physiques) qui biaisent ces études. Pas ou peu d études à 1 an. Critères de sélection sur des arthroses évoluées du genou (mauvaise indication + potentiel du genou à présenter des rémissions spontanées). Critères d évaluation (indice algo-fonctionnel ou WOMAC) Pas de parallèle dans l arthrose entre fonction et douleur L ETUDE IDEALE RESTE A FAIRE

34 ANALYSE CRITIQUE DES ETUDES CONTROLEES EN REVANCHE LES ETUDES CONTROLEES AINS VERSUS VISCOSUPPLEMENTATION MONTRENT UNE EFFICACITE COMPARABLE MAIS UN RAPPORT BENEFICE RISQUE PLUS FAVORABLE QUELQUES ETUDES RECENTES MACROSCOPIQUES ET MICROSCOPIQUES MONTRENT UNE AMELIORATION DE CERTAINS PARAMETRES MORPHOLOGIQUES ETUDE RECENTES SUR L AMELIORATION DE LA QUALITE DE VIE ET L ECONOMIE DE SANTE SONT TRES FAVORABLES A LA VISCO SUPPLEMENTATION ELEMENT FONDAMENTAL POUR NOUS : A QUELLE TYPE D ARTHROSE AVONS-NOUS A FAIRE?? INDICATION ELECTIVE DANS LES FORMES OSSEUSES

35 QUID DU POID MOLECULAIRE TOUS ONT DES HAUTS POIDS MOLECULAIRES MAIS ON PEUT DIFFERENCIER DIFFERENTES FOURCHETTES 1 LES FOURCHETTES BASSES (0.5 à 1.2 k Da) Adant,Ostenil,Sinovial,Supartz et Suplasyn) 2 LES FOURCHETTES PROCHES DU LIQUIDE SYNOVIAL( 2.4 à 3.5 k Da) Synvisc,Arthrum,Viscornéal-ortho) 3 LES FOURCHETTES HAUTES Le Durolane ( 1 seule injection) L ACIDE HYALURONIQUE QUITTE VITE L ARTICULATION Il a disparu au 4eme jour pour la plus part des produits Il persiste au 9eme jour pour le synvisc probablement plus longtemps pour le durolane IL EST POSSIBLE QUE LES PLUS HAUT POIDS MOLECULAIRES AGISSENT PLUS LONGTEMPS MAIS AUCUNE ETUDE COMPARATIVE N A ETE MENEE

36 DIFFERENCE DE TOLERANCE? L ACIDE HYALURONIQUE EST PRODUITE DE 2 MANIERE 1 A partir de crêtes de coq pour les plus ancien 2 A partir d une fermentation bactérienne (biofermentation) Les 2 procédés offrent apparemment les mêmes garanties de sécurité. Les effets indésirables (2%)restent bénins et réalisent une arthrite réactionnelle qui ne remet pas en cause le résultat futur - Elle ne surviennent jamais à la première injection - Le plus souvent avec les hauts poids moléculaires - Résidus protéiniques,adn,(crêtes de coq??)

37 POURQUOI CES DIFFERENCES DE PRIX ACTUELLEMENT REMBOURSE A 114 euros LES DIFFERENCES DE PRIX SONT CONDITIONNEES : - au différences de lieu et de procédés de fabrication - au procédé de filtration - au procédé de stérilisation - aux engagements ou non des laboratoires dans des études ou des recherches sur l acide hyaluronique Plusieurs produits sont présentés en pharmacie (sinovial)

38 POURQUOI 3 INJECTIONS? Le rythme de 3 injections ne se justifie que parce que la majorité des études ont utilisé ce schéma thérapeutique - l augmentation du nombre d injection semble augmenter l effet thérapeutique mais aussi de la fréquence de réactions inflammatoires (prouvée avec le synvisc) - logique de varier le nombre en fonction du poids moléculaire - travail récent aux USA montre une efficacité supérieur lorsque les injections étaient répétées plus fréquemment

39 QUE DIRE EN 2005 AU SUJET DES VISCO SUPPLMENTATION 1 AU VU MAINTENANT D UN RECUL IMPORTANT LE RAPPORT BENEFICE RISQUE EST SATISFAISANT 2 LE SURCOUT DU TRAITEMENT JUSTIFIE PAR L AMELIORATION DE LA QUALITE DE VIE ET L ECONOMIE SUR LES AUTRES TRAITEMENTS 3 IL MANQUE ENCORE UNE ETUDE METHODOLOGIQUEMENT IRREPROCHABLE - Pour confirmer son efficacité - Pour préciser l importance du poids moléculaire,de la concentration et des moyens de filtration - Pour affiner le rythme des injections

40 LES VOIES THERAPEUTIQUES POTENTIELLES RESULTENT D UNE RUPTURE D EQUILIBRE ENTRE SYNTHESE ET DEGRADATION DE LA MATRICE 2 VOIES THERAPEUTIQUES SONT DONC ENVISAGEABLES 1 STIMULER LA SYNTHESE DE LA MATRICE Facteurs de croissance permettant de «DOPER» le chondrocyte (TGF,IGF..) 2 INHIBER LA DEGRADATION DE LA MATRICE Inhibiteur de l Il I,des métalloprotéases

41 LES VOIES THERAPEUTIQUES POTENTIELLES RESULTENT D UNE RUPTURE D EQUILIBRE ENTRE SYNTHESE ET DEGRADATION DE LA MATRICE 2 VOIES THERAPEUTIQUES SONT DONC ENVISAGEABLES 1 STIMULER LA SYNTHESE DE LA MATRICE Facteurs de croissance permettant de «DOPER» le chondrocyte (TGF,IGF..) 2 INHIBER LA DEGRADATION DE LA MATRICE Inhibiteur de l Il I,des metalloprotéases

42 INHIBER LA DEGRADATION DU PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES LES INHIBITEURS DES METALLOPROTEASES CARTILAGE DEJA EXPERIMENTEES CHEZ L HOMME -Résultats pour le moment décevant par probablement manque de spécificité de ces inhibiteurs -Interrogation sur leur pouvoir thératogène (1etude en cours arrêtée aux USA pour cancer pulmonaire à petite cellule.on ne sait si cet effet cancérigène est réel) Recherche en cours LES TETRACYCLINES ONT UNE ACTION ANTI METALLO-PROTEASE - ACTION CONNUE DANS LA SPA - ETUDE EN COURS DANS LA GONARTHROSE AUX USA

43 INHIBER LA DEGRADATION DU CARTILAGE PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES LES INHIBITEURS DES CYTOKINES PRO-INFLAMMATOIRES ( ROLE MAJEUR ) ils sont utilisés dans la polyarthrite rhumatoide ( TNF&) -Leur coût élevé empêche actuellement leur développement actuellement dans l arthrose mais d autres molécules plus simples d administration,moins chères et plus «ciblées sur les cytokines sont à l étude» AUTRE ELEMENT LA COMPREHENSION DE LA «SIGNALISATION» CHONDROCYTAIRE ACTIVE DANS LA SYNTHESE DE CYTOKINE PERMET D ENVISAGER D AUTRES VOIES THERAPEUTIQUES (inhibiteur de MPA kinases)

44 INHIBER LA DEGRADATION DU CARTILAGE PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES LES INHIBITEURS DES CYTOKINES PRO-INFLAMMATOIRES ( ROLE MAJEUR ) L INTERLEUKINE 1 EST UNE CYTOKINE AU ROLE TOXIQUE MAJEUR PRINCIPE THERAPEUTIQUE : BLOQUER LE RECEPTEUR OU MAITRISER L INTERLEUKINE IL ra recepteur antagoniste bloque ce récepteur et empêche l interleukine 1 d agir (Anakinra) -EFFET CHONDROPROTECTEUR PROUVE CHEZ LE LAPIN ET DANS LA POLY-ARTHRITE RHUMATOIDE - LE FUTUR PROCHE VOIE LOCALE TRES PROMETTEUSE ++++

45 STIMULER LA SYNTHESE DU CARTILAGE DEVELOPPEMENT DES FACTEURS DE CROISSANCE SPECIFIQUES -PAR VOIE SYSTEMIQUE -MAIS SURTOUT PAR VOIE LOCALE INJECTION D I.G.F HUMAIN RECOMBINANT (Principe de l IGF=facteur de croissance) DOPAGE DU CHONDROCYTE 1 Confirmation sur un travail in vivo 2 Travail animal:efficacité +++par voie locale FUTUR PROCHE SI BONNE TOLERANCE CONFIRMEE Plusieurs injections par an

46 ODYSSEE DE L ESPACE POUR LE CARTILAGE LA THERAPIE GENIQUE INJECTION INTRA ARTICULAIRE DE SYNOVIOCYTES AUTOLOGUES TRANSFECTES PAR L IL 1 ra (ou une inhibition d autre enzyme de destruction) EMPECHE LA DESTRUCTION UTILISATION DE CELLULES CARTILAGNEUSES JEUNES à partir d une différenciation de cellules mésenchymateuses de la moëlle CHONDROCYTE JEUNE ACTIF ET RESISTENT AU DIFFERENTES ENZYMES PROTEOLYTIQUES

47 MERCI POUR VOTRE ATTENTION