Analyse d images pour les études de la réponse thérapeutique en Tomographie par Emission de Positon. Thèse

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1 Université Occidentale de Bretagne UFR de Médecine et des Sciences de la Santé Analyse d images pour les études de la réponse thérapeutique en Tomographie par Emission de Positon Thèse soutenue le mercredi 14 décembre 2011 pour l obtention de Doctorat de l Université Occidentale de Bretagne (Santé, Information, Communication, Matière et Mathématiques) par Simon David Directeur de thèse : Encadrants de thèse : Prof. Christian Roux Dr. Dimitris Visvikis Dr. Mathieu Hatt Rapporteurs : Membres : Invités : Professeurs Damien Huglo et Wojciech Pieczynski Professeurs Christian Roux et Philippe Fernandez Docteur Dimitris Visvikis Docteurs Mathieu Hatt et Catherine Cheze Le Rest INSERM U650 - Laboratoire de Traitement de l Information Médicale (LaTIM) Université Occidentale de Bretagne Telecom Bretagne

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3 Résumé Par sa capacité à détecter les évolutions tumorales précoces, la tomographie par émission de position (TEP) est couramment utilisée dans les études de suivi thérapeutique pour estimer une réponse au traitement délivré. Cette modalité d imagerie est également employée en radiothérapie adaptative, pour définir un volume tumoral biologique par l analyse d une ou de plusieurs images TEP, associées à des radiotraceurs fixant des phénotypes tumoraux distincts. Toutefois, dans la plupart des études cliniques, une réponse thérapeutique est estimée par la variation de paramètres semi-quantitatifs souvent restreints aux indices de SUV (Standardized Uptake Value), mesurés sur les images TEP acquises au cours du traitement. Associés à une grande variabilité liée aux reconstructions des images et aux méthodes utilisées pour leur extraction, ces paramètres ne représentent de plus qu une évolution globale des lésions et ignorent en particulier les variations du volume métabolique tumoral. Pour la définition d un volume tumoral biologique, il n existe actuellement aucune méthode de référence pour combiner différentes images TEP multi-traceurs. Dans le cadre de cette thèse, trois méthodes de fusion et d analyse d informations et d images ont été développées selon différents formalismes mathématiques, pour combiner les images TEP de suivi thérapeutique ou multi-traceurs à l échelle du voxel. La première approche proposée, notée ASEM, est une méthode de classification Bayésienne multi-dimensionnelle permettant de combiner deux types de données TEP à partir d une même méthodologie. La seconde approche a pour objectif la fusion de plusieurs images TEP multi-traceurs selon la théorie de Dempster-Shafer (DS) pour définir un volume tumoral commun d après les différents phénotypes observés. La dernière méthode présentée est une approche de détection de changements appliquée sur les données de suivi thérapeutique et modélisant les informations à combiner selon la théorie de Dezert-Smarandache (DSm). Les méthodes développées ont été appliquées sur des images simulées et cliniques pour les deux types de données TEP considérées dans cette thèse. Ces approches ont été comparées avec l analyse indépendante des images à combiner par des méthodes de type seuillage (fixe et adaptatif) ou de segmentation Fuzzy-C-Means (FCM). L évaluation sur images TEP simulées permet de mesurer avec précision la qualité de la fusion obtenue pour les différentes méthodes. Pour les données simulées, les méthodes de seuillage et les segmentations FCM sont associées à des erreurs de 3

4 RÉSUMÉ 4 volume supérieures à celles de la classification ASEM. Si la méthode de détection de changements obtient des résultats contrastés pour les données de suivi simulés, l approche de fusion multi-traceurs nécessite d être encore améliorée afin de définir un volume tumoral biologique commun à différents radiotraceurs. Appliquées sur une dizaine de cas cliniques de suivi thérapeutique, les méthodes de seuillage fixe et FCM conduisent à des mesures quantitatives incohérentes avec les réponses thérapeutiques des patients considérés. Appliquée séparément par deux cliniciens, le seuillage adaptatif est caractérisé par une grande variabilité des paramètres quantitatifs mesurés. La méthode de détection de changements s avère efficace pour sept cas sur neuf. La méthode ASEM est celle pour laquelle les variations des paramètres quantitatifs mesurées sont les plus cohérentes avec les réponses thérapeutiques. Ces observations ont été confirmées sur les cas cliniques d images TEP multi-traceurs, illustrant le manque de fiabilité des méthodes de seuillage et de la segmentation FCM. Pour les cas considérés, la classification ASEM s avère robuste à la fois au faible contraste des lésions et au niveau de bruit élevé des images TEP. Mots-clefs : TEP, oncologie, suivi thérapeutique, analyse multi-traceurs, classification Bayésienne, détection de changements, théorie DS, théorie DSm.

5 Abstract Allowing the early detection of metabolic changes during treatment, Positron Emission Tomography (PET) is a promising tool for therapy response assessment. PET imaging is also more and more used for the definition of a biological tumour volume in adaptive radiotherapy, with one or more PET scans measuring different tumour features within the context of multi-tracers analysis. A therapeutic response is usually defined as variations of semi-quantitative parameters such as standardized uptake value (SUV) measured in PET scans performed before, during and after treatment. The variability associated to the currently available segmentation approaches in clinical practice is a limitation to the use of more advanced quantitative measurements. Moreover, simple SUV measurements do not reflect overall tumour volume and radiotracer uptake variations. Within the context of adaptive radiotherapy, there is currently no standard method to define a biological tumour volume according to several multi-tracers PET scans. In this thesis, three fusion methods have been developed, based on different mathematical theories, in order to combine several follow-up or multi-tracer PET scans at the voxel level. The first proposed approach is based on multi-observation image analysis for merging several PET acquisitions. Based on the Bayesian classification principle, the ASEM (Adaptive Stochastic Expectation Maximization) approach can be used for the fusion of either follow-up or multi-tracer PET acquisitions. The second developed method consist in merging multi-tracer PET scans through the Dempster-Shafer theory (DS) in order to define a global tumour volume according to PET scans measuring different tumour features. The third approach is based on the change detection principle using the recent Dezert-Smarandache theory (DSm), which manages imprecision, uncertainty and conflict between sources, applied simultaneously to follow-up PET scans. The proposed methods were applied to both simulated and clinical datasets in followup and multi-tracer context. Their performances were compared to the use of fixed and adaptive thresholding and the Fuzzy-C-mean algorithm applied independently to each considered PET scan. Simulated data allowed for a rigorous assessment of the fusion performance obtained with each method. On simulated datasets, the fixed and adaptive thresholds and the FCM algorithm applied independently on the images led to higher errors than the ASEM approach. Although the change detection method 5

6 ABSTRACT 6 was associated with satisfactory performance on simulated follow-up data, the multitracer fusion approach was not well optimized for the definition of a biological tumour volume by combining different tumour features. Applied to clinical cases of multiple PET images for therapy assessment, the fixed threshold and the FCM segmentation failed to provide coherent quantitative measurements with respect to the known partial responder status of these patients. Used by two different clinicians, the adaptive threshold demonstrated low robustness versus noise and tracer uptake heterogeneity, leading to very high variability in the quantitative measurements. Although the change detection method was efficient for the characterization of a therapeutic response for most of the patients, it failed for some of them. The ASEM method was the one for which the variations of the measured quantitatives parameter are the most coherent with the known therapeutic response. These results were further confirmed by the results obtained on multi-tracer clinical cases. For the four considered patients, the threshold methods and the FCM segmentation were less robust versus noise and tumour contrast. On the other hand, the qualitative and quantitative analysis associated with the ASEM fusion emphasized the robustness of this approach. Further developments associated with each of the proposed methods were also described. A three follow-up scans fusion performed by the ASEM method were presented in order to illustrate its ability to identify the tumour changes occurring at different stages of the treatment. Regarding the multi-tracer fusion approach, a new model allowing the merging of FDG and FMISO scan were also presented. With this new model, a dose map can be generated and applied in adaptive radiotherapy. Finally, regarding the change detection method, we presented a novel way of integrating to the current process a measure of texture parameters to better take into account tumour heterogeneity. Keywords : PET, oncology, follow-up studies, multi-tracer analyze, Bayesian classification, change detection, DS theory, DSm theory.

7 Remerciements Je tiens en premier lieu à remercier mon directeur de thèse, Christian Roux de m avoir permis d effectuer mon doctorat dans les meilleurs dispositions possibles. Je souhaite également exprimer ma reconnaissance et ma gratitude envers Dimitris Visvikis, pour avoir guidé mon travail durant ces trois années de thèse. Je remercie tout particulièrement Mathieu Hatt, pour son encadrement quotidien, sa disponibilité et dont les conseils précieux ont grandement contribué à l accomplissement de ce doctorat. Je remercie également les professeurs Philippe Fernandez, Damien Huglo et Wojciech Pieczynski d avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse. Leurs remarques et leurs observations ont permis d améliorer la qualité de ce manuscrit. Je souhaite aussi remercier Gwénolé Quellec dont les conseils et l expérience dans le domaine de la fusion d information numérique ont été une aide considérable. Merci à Amandine Le Maître pour sa contribution et ses nombreux conseils. Je souhaite exprimer ma reconnaissance envers Ursula Nestlé, Ambros J. Beer et Catherine Cheze Le Rest pour m avoir transmis les données cliniques qui m ont permis de valider les différentes méthodes. Je remercie aussi l ensemble du personnel du LaTIM, membres permanents, doctorants, stagiaires pour leur bonne humeur qui dynamise le travail au sein du laboratoire. Je tiens enfin à remercier ma famille et mes amis pour leur soutien constant durant ces trois années et pour les moments passés ensemble qui ont été une bouffée d oxygène. Merci à Vanessa pour son soutien et sa présence qui ont été la plus grande des motivations. A Christophe qui nous manque et dont je garderai en mémoire le courage et le sourire. 7

8 Table des matières Résumé 3 Abstract 5 Remerciements 7 Glossaire des termes et abréviations 16 Introduction 20 1 Présentation de la TEP Contexte général Présentation des différentes modalités d imagerie Interaction entre les différentes modalités d imagerie Pierres angulaires de la TEP Radiotraceur Isotope radioactif Fluoro-deoxy-glucose 18 F-FDG Chaine de détection en TEP Principe de coïncidence Détecteurs TEP dédiés, anneaux de réponse Événements détectés Atténuation en TEP Acquisition de l image Principe TEP : Temps de vol Principe TEP-2D

9 TABLE DES MATIÈRES Principe TEP-3D Sinogrammes et List-mode Reconstruction de l image Caractéristiques des images TEP Résolution spatiale Sensibilité et bruit Mouvements respiratoires Imagerie TEP en oncologie clinique Déroulement d un examen 18 F-FDG TEP Diagnostic en cancérologie Suivi thérapeutique Utilisation de l imagerie TEP en radiothérapie État de l art de l estimation de la réponse thérapeutique Évolution des critères utilisés pour l évaluation de la réponse thérapeutique Critères établis sur les images anatomiques Critères établis sur les images fonctionnelles Réponse thérapeutique en TEP avec des méthodes qualitatives Réponse thérapeutique en TEP avec des méthodes quantitatives Modèle compartimental Analyse cinétique complète Méthode graphique Méthode cinétique simplifiée Méthode quantitative utilisée en routine clinique Définition du SUV Définition des régions d intérêt SUV pour le suivi thérapeutique Autres paramètres pour le suivi thérapeutique Suivi local de la réponse thérapeutique Méthode paramétrique de suivi thérapeutique Cartographie de diffusion fonctionnelle en IRM Suivi thérapeutique avec de nouveaux radiotraceurs

10 TABLE DES MATIÈRES Limites du 18 F-FDG Développement de nouveaux radiotraceurs Analyse multi-traceurs et applications pour le dose painting Conclusion et objectifs Méthodes développées Contexte général Segmentation multi-capteurs et classification Fusion d informations numériques Niveau d informations des données fusionnées Classification multi-observations probabiliste Théorie Bayésienne Modélisation de l information Estimation des paramètres Décision Classification Initialisation Autre mode de fonctionnement de la méthode ASEM Limites du formalisme Bayésien et extensions Fusion multi-traceurs par la théorie de l Evidence Théorie de l évidence Modélisation Estimation des paramètres Combinaison des données Décision Limites de la méthodologie Suivi thérapeutique évalué avec la détection de changements Théorie Dezert-Smarandache Modélisation Estimation des paramètres Décision et classification Limites de la méthodologie

11 TABLE DES MATIÈRES 11 4 Validation des approches sur des données simulées Images simulées de tumeurs réalistes Avantages des données simulées Création des données simulées Données simulées Suivi thérapeutique simulé Analyse multi-traceurs simulés Mesure des performances et optimisation des méthodes sur des données simulées Optimisation des méthodes développées Optimisation de la méthode ASEM Optimisation de la méthode de fusion multi-traceurs Optimisation de la méthode de détection de changements Comparaison des méthodes développées Résultats pour le suivi thérapeutique simulé Résultats pour l analyse multi-traceurs simulée Conclusion de la validation sur les données simulées Validation des méthodes sur des données cliniques Suivi thérapeutique clinique Données des patients Mesure des performances des méthodes sur les données cliniques de suivi thérapeutique Résultats pour le suivi thérapeutique clinique Analyse multi-traceurs clinique Données des patients Mesure des performances des méthodes sur des données multitraceurs cliniques Résultats pour l analyse mutli-traceurs clinique Conclusion de la validation sur les données cliniques Conclusion et perspectives Méthodes développées

12 TABLE DES MATIÈRES Classification multi-capteurs ASEM Fusion multi-traceurs par la théorie de l Évidence Détection de changements Perspectives Extension de la classification multi-capteurs ASEM Définitions du volume tumoral en IMRT Détection de changements avec une prise en compte des hétérogénéités Approches hiérarchiques multi-modales Développements futurs Annexes 173

13 Table des figures 1.1 Illustration des types d imagerie anatomique fonctionnelle et moléculaire Scanners TEP/TDM actuels développés par les principaux constructeurs Illustration d un système imagerie hybride TEP/TDM Annihilation du positon avec un électron et émission de 2 photons γ Schéma du Fluoro-deoxy-glucose Chaine de détection en imagerie TEP Détecteur et anneau de détection d un système d imagerie TEP Ensemble des coïncidences détectées Illustration de la correction l atténuation en TEP Principe de collimation électronique en TEP temps de vol Impact du temps de vol en TEP selon différentes stratégies de reconstructions Deux modes de fonctionnement TEP 2D et TEP 3D Principe du sinogramme Comparaison de reconstruction d images TEP entre une méthode analytique et une méthode itérative Définition de la résolution spatiale en TEP Illustration des effets de volume partiel sur les images TEP Influence du mouvement respiratoire en TEP Définition des volumes cibles en radiothérapie Principe du dose painting Modèle compartimental de la cinétique du FDG Comparaison de différentes méthodes pour la définition d une ROI Illustration de la méthode paramétrique de suivi thérapeutique en TEP

14 TABLE DES FIGURES Illustration de la cartographie de diffusion fonctionnelle en IRM Illustration de la méthode de correction de l EVP Illustration du principe de recalage TEP/TEP Définition de VOI pour des cas de suivi thérapeutique et multi-traceurs Cadre multi-observations de données de suivi thérapeutique et analyse multi-traceurs Illustration de la méthode ASEM appliquée sur un cas de suivi thérapeutique simulé Illustration de la méthode ASEM appliquée sur un cas d analyse multitraceurs Illustration de la méthode de fusion multi-traceurs Illustration de la méthode de détection de changements Illustration du fantôme IEC Procédure de simulation des images TEP Trois cas de suivi thérapeutique simulés composés de scans acquis avant et après traitement Illustration de deux cas simulés d analyse FDG / FMISO Illustration de deux cas simulés d analyse FDG / RGD Impact de la CVP sur les méthodes de fusion ASEM et de détection de changements Influence de la précision du recalage sur la classification ASEM et la détection de changements Influence du nombre de classe sur la fusion ASEM pour les données simulées de suivi Influence du nombre de classe sur la fusion ASEM pour les données simulées multi-traceurs Impact du nombre de classes du mélange sur la fusion ASEM EVs estimées sur les données de suivi thérapeutique et d analyse multitraceurs avec l initialisation FKM auto Influence de la précision du recalage sur la classification ASEM et la détection de changements Comparaison des différentes méthodes appliquées sur les données simulées de suivi thérapeutique

15 TABLE DES FIGURES Comparaison des différentes méthodes pour deux cas de suivi thérapeutique simulés Comparaison des différentes méthodes pour deux cas de suivi thérapeutique simulés Comparaison des différentes méthodes appliquées sur les données simulées d analyses multi-traceurs Comparaison des différentes méthodes pour deux cas multi-traceurs FDG/FMISO simulés Comparaison des différentes méthodes pour deux cas multi-traceurs FDG/RGD simulés Comparaison des différentes méthodes pour les cas de suivi cliniques n 3 et Comparaison des différentes méthodes pour le cas de suivi clinique n Comparaison des différentes méthodes pour deux cas multi-traceurs FDG/FMISO cliniques Comparaison des différentes méthodes pour deux cas multi-traceurs FDG/RGD cliniques Méthode ASEM appliquée séparément sur trois images de suivi thérapeutique Méthode ASEM appliquée simultanément sur les trois scans de suivi thérapeutique Illustration de la méthode de fusion multi-traceurs avec une nouvelle modélisation des données

16 Glossaire des termes et abréviations ASEM : Adaptive Stochastique Expectation Maximization. Appellation de la méthode de classification Bayésienne multi-dimensionnelle développée dans le cadre de cette thèse. CVP : Correction de l effet de Volume Partiel. Méthode appliquée sur les images TEP (simulées ou cliniques) pour corriger l effet de volume partiel. DS : Théorie de Dempster-Safer, également appelée théorie de l Evidence. Formalisme utilisé dans la méthode de fusion multi-traceurs. DSm : Théorie de Dezert-Smarandache, également appelée théorie paradoxale. Formalisme utilisé dans la méthode de détection de changements pour le suivi thérapeutique. EV : Erreur de Volume. Mesure permettant d évaluer les performances des segmentations en comparant la vérité terrain (GT) avec le volume tumoral segmenté lors de la validation méthodes sur les données simulées. EM : Expectation Maximization ou maximisation d espérance. Algorithme d estimation permettant de trouver le maximum de vraisemblance des paramètres de modèles probabilistes. EVP : Effet de Volume Partiel regroupant les phénomènes d augmentation du flou et de contamination des zones de fixations sur les images TEP. FBP : Rétroprojection filtrée. Méthode de reconstruction tomographique analytique des images TEP. FCM : Fuzzy-C-Mean. Algorithme de segmentation automatique non supervisé, qui fut une des méthodes comparées dans les études sur les données simulées et cliniques. FDG : Fluoro-deoxy-glucose. Traceur biologique, analogue à la molécule de glucose dans laquelle un atome de fluor a été substitué à un hydroxyde de carbone. 18 F-FDG : Radiopharmaceutique, issu du complage entre l isotope radioactif de Fluor 16

17 GLOSSAIRE DES TERMES ET ABRÉVIATIONS et le traceur biologique FDG, actuellement le plus répendu en imagerie TEP. FLAB : Fuzzy Local Adaptive Bayesian. Algorithme de segmentation de volume tumoral en TEP. FMISO : 18-Fluoro-Misonidazole. Radiopharmaceutique issu du couplage entre l isotope radioactif de fluor 18 et le traceur biologique Misonidazole. Utilisé pour cibler le taux d oxygénation des zones pathologiques. FWHM : Full Width at Half Maximum ou largeur à mi-hauteur. Mesure définissant la résolution d un système d imagerie. GATE : Geant 4 Application for Tomography Emission. Plateforme de simulation d images TEMP et TEP, à partir de laquelle furent générées les données simulées utilisées dans le cadre de cette thèse. GT : Ground truth ou Vérité terrain. Cartes de distributions des tumeurs, crées par l observation d images TEP cliniques, à partir desquelles sont générées les données simulées et sont calculées des erreurs de volume. ICE : Estimation conditionnelle itérative. Algorithme d estimation de paramètres. IMRT : Intensity Modulated RadioTherapy / Radiothérapie par modulation d intensité. Désigne un mode de radiothérapie permettant une irradiation nonuniforme, pouvant être adaptée à la forme de la tumeur. INSERM : Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale. IRM : Imagerie par résonance magnétique. LaTIM : Laboratoire de Traitement de l Information Médicale - Unité INSERM 650. LOR : Lignes de réponses. Ligne virtuelle reliant deux détecteurs du scanner et sur laquelle s est théoriquement produit l annihilation du positron. ML-EM : Maximum Likelihood Expectation Maximization. Méthode de reconstruction tomographique itérative des images TEP. ORL : Oto-Rhino-Laryngologie. Regroupe les maladies du nez, de la gorge, de l oreille et de la tête et du cou. OSEM : Ordered Subset Expectation Maximization. Méthode de reconstruction tomographique itérative des images TEP. PERCIST : Positron Emission tomography Response Criteria In Solid Tumors. Recommandations pour caractériser une réponse thérapeutique par l analyse d images TEP acquises à différents stades du traitement. PSF : Point Spread Function ou réponse impulsionnelle de l imageur. RAMLA : Row Action Maximisation Likelihood Algorithm. Méthode de reconstruction tomographique itérative des images TEP. RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumor. Recommandations pour caractériser une réponse thérapeutique par l analyse d images TDM acquises à

18 GLOSSAIRE DES TERMES ET ABRÉVIATIONS 18 différents stades du traitement. RGD : Radiopharmaceutique issu du couplage entre l isotope radioactif de fluor 18 et le traceur Arginineglycine-aspartic, ciblant l angiogénèse tumorale. SEM : Stochastic Expectation Maximization. Algorithme d estimation de paramètres, version dérivée de l EM à laquelle est incorporée une étape stochastique. SUV : Standardized Uptake Value ou Valeur de fixation standardisée. Indice quantitatif mesurant la fixation de radiotraceur le plus couramment utilisé en routine clinique. TDM : Tomodensitométrie (scanner à rayons X). TEMP : Tomographie d émission mono-photonique. TEP : Tomographie d émission de positron, modalité d imagerie fonctionnelle sur laquelle ont été appliquées les méthodes développées. TEP/TDM : Système d imagerie multi-modaux, associant un scanner fonctionnel TEP avec un scanner à rayon X (TDM) dans le même statif. TOF : Temps de vol. Désigne un mode d acquisition en imagerie TEP. Voxel : Volume element. Désigne l élément de volume d une image tri-dimensionnelle.

19 Liste des symboles X Champ des étiquettes classes. Y Champ des observations. K Nombre de classes du mélange. B Nombre d images à fusionner. µ k Vecteur de moyenne associé à la classe k. π t,k Probabilité a priori associée à la classe k, au voxel t. Γ k Matrice de co-variance associée à la classe k. m( ) Masse d un ensemble. Θ Cadre de discernement. 2 Θ Cadre de raisonnement de l ensemble de puissance. D Θ θ i Ω m DS Cre(A) P ls(a) Cadre de raisonnement de l ensemble d hyperpuissance. Ensemble vide, ensemble ne comportant aucun élément. Hypothèse définie dans le cadre de discernement. Hypothèse représentant l ignorance totale. Masse résultant d une combinaison de Dempster. Fonction de crédibilité. Fonction de plausibilité. 19

20 Introduction Développée il y a une soixantaine d années, la tomographie d émission de positron (TEP) est une modalité d imagerie fonctionnelle devenue indispensable en oncologie clinique pour la détection et le diagnostic de cancers [57] [60]. Cette modalité d imagerie s articule autour de quatre pierres angulaires : le radiopharmaceutique, la détection, la reconstruction et l analyse des images. En imagerie TEP, le radiopharmaceutique, également appelé radiotraceur, résulte du couplage entre un traceur biologique qui cible un phénotype tumoral spécifique et un isotope radioactif émetteur de positrons (e + ). Une fois injecté, le radiotraceur se diffuse dans l organisme du patient, en se concentrant notamment dans les zones pathologiques ciblées par le traceur biologique. La distribution de radiotraceur peut être localisée grâce à l isotope radioactif, dont les positrons émis s annihilent avec les électrons du milieu en produisant des paires de photons γ, émis à 180 les uns des autres. L ensemble des rayonnements γ sont détectés par un dispositif externe selon un principe de coïncidence, d après lequel, une ligne de réponse (LOR) virtuelle est définie lorsque deux photons sont détectés de manière simultanée par le scanner TEP. La collection de l ensemble des LORs est suivie d une étape de reconstruction tomographique permettant la création d une cartographie tri-dimensionnelle de la distribution du radiopharmaceutique dans l organisme du patient. Les images TEP sont ensuite analysées et interprétées par les cliniciens pour en déduire un diagnostic sur le volume tumoral observé. Actuellement en oncologie clinique, les systèmes d imagerie TEP sont systématiquement associés à des scanners à rayons X (Tomodensitométrie). Ces systèmes multi-modaux permettent de combiner les informations anatomiques, fournies par le TDM, aux informations fonctionnelles délivrées par la TEP. L imagerie TEP est associée à un certain nombre de limitations. La résolution spatiale associée aux acquisitions TEP est d environ 5 mm, alors que celle mesurée sur les images anatomiques est de l ordre du millimètre. Du fait de cette faible résolution en TEP et du phénomène d échantillonnage spatial sur une grille de voxels de taille pré déterminée, les zones de fixations sont affectées par des effets de volume partiels (EVP), induisant un flou visuel et un biais quantitatif dans les images, incluant le phénomène de contamination croisée entre les structures adjacentes de niveaux de fixation différents [125]. Une autre limitation de cette modalité d imagerie est sa sensibilité aux mouvements respiratoires, liés à la durée d acquisition d un examen TEP d environ 20 minutes. Enfin, les images TEP sont associées à un niveau de bruit 20

21 INTRODUCTION 21 élevé induit par la variabilité des phénomènes biologiques observés et des protocoles d acquisition mais également par l étape de reconstruction. En oncologie clinique, la TEP est une modalité d imagerie principalement dédiée à la détection et au diagnostic de cancers, ainsi qu à l établissement de bilan d extension pour localiser des tumeurs secondaires [57] [60]. D autre part, certaines études cliniques ont souligné l intérêt de cette modalité d imagerie en suivi thérapeutique, car elle permet d estimer une réponse à un traitement délivré par l analyse de plusieurs scans, acquis à différentes étapes de la thérapie [31] [114] [153]. Apparue au début des années 2000, la radiothérapie par modulation d intensité (IMRT) nécessite la délimitation d un volume tumoral à irradier, traditionnellement réalisée sur une acquisition TDM. Cependant de récents travaux ont mis en évidence la possibilité de définir un volume tumoral métabolique par l analyse d une image TEP apportant une information fonctionnelle supplémentaire [116] [131]. En outre, bien que ce ne soit pas encore implémenté en routine clinique, il a été proposé de définir le volume tumoral biologique en combinant plusieurs radiotraceurs ciblant chacun un phénotype tumoral distinct. Les différentes méthodes développées au cours de cette thèse sont dédiées à l estimation de la réponse thérapeutique en TEP, ainsi qu à la définition d un volume tumoral biologique à partir d analyses multi-traceurs en TEP. Alors que la réponse thérapeutique était initialement estimée par l analyse d images anatomiques acquises à différentes étapes du traitement, certaines études ont démontré la supériorité des images fonctionnelles à détecter des évolutions physiologiques précoces intervenants dans le volume tumoral [145]. Traditionnellement en imagerie TEP, la caractérisation de la réponse thérapeutique peut se faire de manière qualitative (par analyse visuelle) ou quantitative. Cependant si l analyse visuelle est suffisante pour définir une réponse thérapeutique en fin de traitement, celle-ci se montre peu fiable pour détecter des évolutions du volume tumoral intervenant durant la thérapie [7] [79]. Dans la grande majorité des études cliniques, l estimation de la réponse thérapeutique avec les paramètres quantitatifs consiste à délimiter le volume tumoral dans une région d intérêt, extraire certains indices quantitatifs et attribuer une réponse au traitement en fonction des variations mesurées. L inconvénient lié à ce type d approche vient de la grande variabilité et du manque de robustesse associées aux méthodes de délimitation du volume tumoral, basées en majorité sur des approches simplistes de seuillage [14],[64] [99]. D autre part, ces méthodes ne définissent la réponse thérapeutique qu à partir de mesures globales associées aux volumes tumoraux observés. A l inverse, de récentes approches ont été proposées pour évaluer la réponse thérapeutique en détectant les évolutions des lésions à l échelle du voxel [91] [94]. C est à ce même niveau que deux approches ont été développées au cours de cette thèse, dans le but d étudier localement les changements intervenants dans les tumeurs au cours d un suivi thérapeutique pour définir une réponse au traitement délivré. Concernant la définition d un volume tumoral biologique par l analyse de plusieurs phénotypes tumoraux, il n existe actuellement aucune méthode de référence décrivant la meilleure manière de combiner différentes acquisitions TEP multi-traceurs. Dans le

22 INTRODUCTION 22 cadre de cette thèse, deux méthodes de fusion d images TEP multi-traceurs ont été développées, pour permettre la définition d un volume tumoral biologique de manière plus flexible et détaillée qu une simple superposition de cartes de segmentation. Le premier chapitre de cette thèse sera consacré à la présentation de l imagerie TEP. Après avoir introduit succinctement les différentes modalités d imagerie, les systèmes multi-modaux TEP/TDM employés en routine clinique seront présentés. Nous évoquerons ensuite les caractéristiques des radiopharmaceutiques, ainsi que les principaux éléments composant la chaine de détection des scanners TEP. Les différents modes d acquisition existant en imagerie TEP seront présentés, de même que les algorithmes de reconstruction tomographique les plus répandus. Les principales caractéristiques associées aux images TEP seront également détaillées. Nous conclurons ce chapitre par la présentation des différentes applications actuelles et en devenir de la TEP en oncologie clinique et radiothérapie. Un état de l art de l estimation de la réponse thérapeutique sera présenté dans le second chapitre. Les principales recommandations, établies sur des images anatomiques ou fonctionnelles, visant à définir la réponse thérapeutique en oncologie clinique seront décrites dans un premier temps. Ensuite, nous nous focaliserons sur l estimation de la réponse thérapeutique en imagerie TEP pouvant être effectuée de manière qualitative, en analysant visuellement les lésions, ou par l intermédiaire de méthodes quantitatives visant à évaluer précisément la fixation de radiotraceur dans la tumeur. La valeur de fixation standardisée (SUV) étant l indice quantitatif le plus répandu en routine clinique, les avantages et les inconvénients liés à son utilisation seront discutés, de même que les autres paramètres quantitatifs employés pour définir une réponse thérapeutique. Nous présenterons également deux méthodes visant à caractériser localement les changements intervenants dans le volume tumoral au cours d un suivi thérapeutique. Le chapitre se conclura par la description de nouveaux radiopharmaceutiques, pouvant être employés lors d un suivi thérapeutique pour estimer la réponse au traitement, mais également dans le cadre d études visant à définir un volume tumoral biologique à partir d acquisitions TEP multi-traceurs observant différents phénotypes tumoraux. Les différentes méthodes développées seront décrites dans le troisième chapitre. Le contexte général de fusion d informations numériques sera introduit, ainsi que les principaux formalismes mathématiques employés pour ce type d applications. Ensuite trois étapes de pré-traitement appliquées sur les données TEP avant leurs combinaison seront présentées. Ces étapes consistent à corriger les effets de volume partiel, recaler les images TEP et définir une région d intérêt contenant les tumeurs observées. Dans la suite de ce chapitre seront décrites les trois méthodes développées au cours de cette thèse. La première approche développée est une méthode de classification Bayésienne multi-capteurs dans laquelle les paramètres sont estimés par l algorithme ASEM. Cette approche, appelée ASEM dans le cadre de cette thèse, permet de combiner les données de suivi thérapeutique ou d analyse multi-traceurs à partir d une méthodologie identique. La seconde approche consiste à fusionner les images TEP multi-traceurs

23 INTRODUCTION 23 selon la théorie de Dempster-Shafer (DS) pour définir un volume tumoral commun d après les différents phénotypes observés. La dernière méthode présentée est une approche de détection de changements appliquée sur les données de suivi thérapeutique et utilisant la théorie de Dezert-Smarandache (DSm) pour modéliser les informations à fusionner. Les méthodes développées ont été appliquées dans un premier temps sur des données TEP simulées. Les avantages liés à ce type de données ainsi que le processus de simulation seront décrits dans le quatrième chapitre. En outre, les caractéristiques associées aux données simulées de suivi thérapeutiques et d analyse multi-traceurs seront détaillées. Dans ce chapitre, une partie importante sera consacrée à l optimisation des méthodes développées au cours de cette thèse. Le chapitre se conclura par les résultats obtenus par les approches proposées, appliquées sur les données simulées de suivi thérapeutique et de l analyse multi-traceurs, et comparées à certaines méthodes pouvant être utilisées dans certaines études cliniques. Après avoir été validées sur des données simulées, les différentes méthodes ont été appliquées sur des données cliniques dans le but d observer leur fiabilité et leur pertinence comparées aux méthodes actuelles. L ensemble des résultats obtenus sur les images cliniques seront présentés dans le cinquième chapitre. Dans le contexte de suivi thérapeutique, les approches ASEM et de détection de changements ont été appliquées sur une dizaines de patients répondants partiellement ou complétement aux traitements délivrés. Concernant les données d analyses multi-traceurs, compte tenu de la difficulté à évaluer la qualité de la fusion sur des images cliniques et du nombre restreint de données dont nous disposions, seuls quelques cas cliniques multi-traceurs avec leurs analyses qualitatives et quantitatives seront présentées dans ce chapitre. Le dernier chapitre résume les caractéristiques associées aux différentes méthodes proposées, leurs intérêts et leurs limitations de même que leurs résultats mesurés sur les données simulées et cliniques. En outre, pour chacune des approches développées seront présentées les perspectives ainsi que les futurs travaux envisagées pour poursuivre ceux développés aux cours de cette thèse pour permettre l amélioration de la réponse thérapeutique et la définition d un volume tumoral biologique.

24 Chapitre 1 Présentation de la TEP 1.1 Contexte général Depuis la découverte des rayons X par W.C.Röntgen amenant aux premières images radiographiques à la fin du XIX eme siècle [115], l imagerie médicale est devenue un outil indispensable dans la pratique de la médecine actuelle. Les différentes modalités d imagerie sont généralement classées en trois catégories anatomique, fonctionnelle et moléculaire, observant des informations différentes Présentation des différentes modalités d imagerie Imagerie anatomique Ce type d imagerie, appelé également structurelle ou morphologique, a pour objectif d obtenir des informations sur l anatomie des organes (leur localisation, leur taille, leur forme, etc...). Par conséquent, la résolution spatiale caractérisant les systèmes d imagerie anatomique est nécessairement élevée, de l ordre du millimètre ( 1mm). Parmi les modalités d imagerie structurelles se classent la radiographie conventionnelle, l imagerie par résonance magnétique (IRM), le scanner X également appelée tomodensitométrie (TDM) et l échographie. Imagerie fonctionnelle L imagerie fonctionnelle cherche à visualiser le fonctionnement et la physiologie des organes. Contrairement aux images anatomiques, la résolution spatiale associée aux images fonctionnelle est faible, variant de 5 à 12 mm. Les sytèmes d imagerie développés en médecine nucléaire (MN) sont les précurseurs dans le domaine de l imagerie fonctionnelle. Ils regroupent les modalités d imagerie planaire monophotonique, de tomographie monophotonique (TEMP) et de tomographie 24

25 CHAPITRE 1. PRÉSENTATION DE LA TEP 25 d émission de positons (TEP), qui sera présentée en détail au cours de ce chapitre. Actuellement, certaines modalités d imagerie anatomique permettent également la visualisation d images fonctionnelles comme l IRM de diffusion (firm) ou la TDM fonctionnelle. Imagerie moléculaire Le dernier type d imagerie, appelé moléculaire, permet la visualisation de fonctionnements cellulaires ou de processus moléculaires. La résolution spatiale associée à ce type d imagerie est faible. Principalement développée chez le petit animal, plusieurs systèmes d imagerie permettent une analyse moléculaire, tels que la TEMP, TEP, IRM et l imagerie optique dans laquelle est inclue l imagerie par fluorescence. (a) (b) (c) Figure 1.1 Illustration des trois types d imagerie : anatomique (a) 1, fonctionnelle (b) et moléculaire (c) Interaction entre les différentes modalités d imagerie La détection de zones pathologiques ayant une activité physiologique est souvent difficile en analysant uniquement des images anatomiques. Par ailleurs, la localisation d une anomalie visualisée avec une modalité fonctionnelle est difficile avec l absence de repères anatomiques. Par conséquent, les images anatomiques et fonctionnelles peuvent être utilisées de façon complémentaires avec des systèmes d imagerie indépendants ou combinées avec des scanners multi-modaux comme les systèmes TEP/TDM. Depuis le début des années 2000, les systèmes d imagerie TEP commercialisés en oncologie clinique sont systématiquement associés à un scanner tomodensitométrique (TDM) dans un même statif. Ces systèmes, appelés multi-modaux ou hybrides, permettent de combiner les informations anatomiques, fournies par le TDM, aux 1. Photographie de la main d Albert von Kolliker prise le 23 janvier 1896.

26 CHAPITRE 1. PRÉSENTATION DE LA TEP 26 informations fonctionnelles délivrées par la TEP. Les trois principaux constructeurs GE Healthcare, Philipps et Siemens commercialisent des systèmes multi-modaux TEP/TDM, dont les caractéristiques varient d un scanner à l autre. Figure 1.2 Scanners TEP/TDM actuels développés par les principaux constructeurs : Philipps Gemini sur l image de gauche, Siemens Biograph au centre et GE Discovery sur l image de droite. La combinaison des images TEP fonctionnelles avec les images TDM anatomiques permet une amélioration de l interprétation des scans, et notamment la détection de zones pathologiques. Pour les systèmes multi-modaux, les deux types d acquisitions sont réalisés successivement, sans déplacement du patient, permettant ainsi un recalage précis entre les images TDM et TEP [133]. La figure 1.3 illustre le déplacement du statif lors de l acquisition TEP/TDM ainsi que la superposition des deux types d images. Alors que l examen TDM ne dure qu une vingtaine de secondes, l examen TEP se déroule pendant une vingtaine de minutes. Lors de l examen TDM, une carte d atténuation représentant la distribution de densité du patient est créée et sera utilisée pour corriger un phénomène d atténuation, qui sera présenté dans la partie La combinaison des deux types d images permet également de corriger les acquisitions TEP d un phénomène appelé effets de volume partiel (EVP) qui sera présenté en détail dans le paragraphe Affectant principalement les objets de petite taille, les EVP induisent à la fois une atténuation du signal observé et une augmentation du flou dans les images TEP [125]. L usage des systèmes d imagerie hybride TEP/TDM s est répandu en routine clinique depuis les années Parmi les autres systèmes multi-modaux, la combinaison de l imagerie TEP avec l imagerie par résonance magnétique (IRM) fait l objet actuellement de nombreux efforts de la part des industriels majeurs du domaines, ainsi que d investigations de son intérêt dans différentes applications cliniques [55]. L intérêt de ces appareils hybrides TEP/IRM réside dans le fait que les systèmes IRM peuvent acquérir à la fois des images fonctionnelles, grâce l IRM de diffusion, et des images anatomiques bien meilleures sur les tissus mous dans certaines localisations (prostate, tête et cou etc...). Néanmoins, ce type d imagerie n est pas encore utilisé en routine clinique. La suite de ce chapitre sera consacrée uniquement aux systèmes d imagerie TEP. Le fonctionnement des scanners, les principes physiques et chimiques sur lesquels

27 CHAPITRE 1. PRÉSENTATION DE LA TEP 27 Figure 1.3 Illustration d un système imagerie hybride TEP/TDM avec les schémas des acquisitions TDM et TEP se déroulant successivement et l image TEP/TDM fusionnée. reposent cette modalité seront étudiés, ainsi que les caractéristiques des images TEP sur lesquelles s appliquent les méthodes développées au cours de cette thèse Pierres angulaires de la TEP La tomographie d émission de positon (TEP) est une modalité d imagerie fonctionnelle, qui permet l analyse de processus physiologiques observés in vivo. Pour pouvoir visualiser un phénomène particulier, on sélectionne un traceur biologique, caractéristique d une fonction physiologique ou métabolique, marqué d un élément radioactif. L association du traceur et de l élément radioactif est appelée radiopharmaceutique ou radiotraceur. Une fois injecté au patient, le comportement du radiotraceur est étudié en collectant les photons émis par l élément radioactif avec un système de détection externe. Les données collectées sont ensuite traitées lors d une étape de reconstruction, permettant la visualisation de la fixation du radiotraceur dans le patient. L analyse de l image obtenue permet d étudier le processus physiologique

28 CHAPITRE 1. PRÉSENTATION DE LA TEP 28 initialement ciblé. L imagerie TEP s articule autour de quatre axes : le radiotraceur, le système de détection, la reconstruction et l analyse de l image. 1.2 Radiotraceur Le radiopharmaceutique résulte d un couplage chimique entre un traceur biologique ciblant un phénomène physiologique et un isotope radioactif. La synthèse du radiotraceur est soumise à de nombreuses contraintes, à la fois chimiques et physiques [104]. La plupart du temps, le radiotraceur est administré par voie intraveineuse, nécessitant une stabilité de la molécule marquée dans le sang, et dans le plasma pour permettre le ciblage. Par ailleurs, le radiotraceur ne doit pas altérer le processus physiologique à observer, et il doit être éliminé lorsqu il n a pas rencontré sa cible. A ces contraintes chimiques s ajoutent des contraintes physiques liées à l élément radioactif. Les rayonnements émis par l isotope doivent être détectables par le dispositif externe, sans provoquer l émission de radiations nocives. Parmi les rayonnements ionisants pouvant être utilisés, seuls les photons γ peuvent satisfaire ces conditions. L isotope radioactif est un élément instable dont la durée de vie est régie par la loi de décroissance radioactive définie par : N = N 0 exp( λt) (1.1) T = ln2 λ (1.2) Dans l équation 1.1, N représente le nombre de radionucléide diminuant au cours du temps. λ est la constante radioactive et T, définie dans l équation 1.2, est la période physique du radiotraceur. La période radioactive peut être inférieure à 2 minutes et supérieure à quelques heures, doit être compatible avec les contraintes cliniques, nécessitant un lieu de production des isotopes radioactifs à proximité des hôpitaux. De plus, la période doit avoir une durée courte pour éviter une irradiation inutile Isotope radioactif Deux types de radioélément peuvent être employés pour obtenir l émission de photon γ : Les émetteurs de photons γ A ZX A Z X + γ (1.3) où l émission du photon γ est due à un retour d un noyau X de l état excité à un état stable. Les émetteurs de photon γ sont utilisés pour la tomographie monophotonique (TEMP).