Prise en charge du non répondeur à une bithérapie Pégylée

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1 Prise en charge du non répondeur à une bithérapie Pégylée Marc Bourlière Service d'hépatologie et de Gastroentérologie, Hôpital Saint-Joseph, Marseille Points clés Devant une non réponse à une bithérapie pégylée, il est important de différencier les patients ayant une non réponse par insuffisance thérapeutique de ceux ayant une non réponse par résistance virologique Chez les patients ayant une insuffisance thérapeutique, il faut envisager un retraitement pat bithérapie pégylée, après une prise en charge et une amélioration des facteurs de non réponse tels que le surpoids, l insulino-résistance ou la consommation excessive d alcool, et la prévention des effets secondaires par l utilisation d antidépresseurs ou de facteurs de croissance. Chez les patients ayant une résistance virologique, l indication d un retraitement doit être discutée en fonction de l importance de la fibrose. Chez les patients ayant une fibrose significative (F 2), un nouveau traitement doit être envisagé, si possible dans le cadre d essais thérapeutiques. Ces traitements font appel soit à une augmentation des doses ou des durées de la bithérapie pégylée, soit à l association de nouvelles molécules. Chez les patients ayant une résistance virologique, une fibrose significative et une absence de réponse virologique précoce avec un nouveau traitement, un traitement de maintenance peut être proposé, soit par interféron à faible dose, soit avec les autres molécules anti-fibrosantes, et ce, si possible dans le cadre des essais thérapeutiques en cours L association interféron pégylé et ribavirine, permet d'obtenir une réponse virologique prolongée, définie par un ARN du VHC indétectable par PCR 6 mois après la fin du traitement, chez environ 50 % des patients. La fréquence de cette réponse virologique prolongée varie entre 40 et plus de 80% des cas, en fonction essentiellement du génotype et à un moindre degré de la charge virale des patients au moment du traitement. Globalement près de 50% des patients sont non répondeurs ou rechuteurs à un premier traitement par bithérapie

2 pégylée. La non réponse virologique doit être distinguée de la rechute qui est caractérisée par un ARN viral indétectable pendant le traitement, mais réapparaissant à distance de l'arrêt du traitement. Dans cette situation, notamment en cas de rechute survenue après 24 semaines de traitement, un retraitement par bithérapie pégylée avec une durée de 48 semaines permet d obtenir 55% de réponse virologique prolongée (1). La non réponse proprement dite correspond à l'absence de diminution significative de la charge virale en cours de traitement, avec un ARN du VHC détectable dans le sérum tout au long du traitement, ou réapparaissant en cours de traitement après une disparition transitoire correspondant à un échappement sous traitement. La non réponse virologique définie par un ARN du VHC détectable en fin de traitement correspond à deux situations opposées : 1) une "insuffisance thérapeutique" liée à des doses d'interféron et/ou de ribavirine ou des durées de traitement insuffisantes, ne permettant pas d'obtenir la pression thérapeutique suffisante pour une éradication virale (2,3); 2) une "résistance virologique" liée à une non réponse virologique malgré un traitement suffisant en terme de doses et de durée. Ces situations d'insuffisance thérapeutique ou de résistance virologique doivent bénéficier de prises en charge distinctes. Non réponse par insuffisance thérapeutique Dans cette situation, il est nécessaire d'identifier les causes de cette insuffisance thérapeutique. Elles sont liées soit au type de traitement, soit aux caractéristiques du patient, soit à une mauvaise observance. Insuffisance liée au traitement L insuffisance liée au type de traitement correspond aux patients traités par interféron standard ou pégylé ou par bithérapie classique ou pégylée à des posologies ou des durées insuffisantes. Dans cette situation, il est légitime de proposer une bithérapie combinant l'interféron pégylé et la ribavirine, voire une trithérapie avec introduction de l'amantadine dont l'intérêt additif n'a été suggéré que chez les non répondeurs (4,5). Ce type de stratégie, développée dans l'étude EPIC incluant patients, permet d'obtenir par la simple reprise thérapeutique 58 % de réponse virologique précoce à 12 semaines et 21 % de réponse virologique prolongée (6). La réponse virologique prolongée est plus fréquente chez les patients de génotype 2/3 (56%) par rapport aux patients de génotype 1 (14%), chez les

3 patients rechuteurs (41%) par rapport aux patients non répondeurs (14%) et chez les patients ayant une fibrose modérée à sévère (F2/F3) (26%) par rapport aux patients cirrhotiques (15%). Les résultats sont comparables dans l'étude HALT-C portant sur non répondeurs retraités. Sur les premiers 604 patients, une réponse virologique en fin de traitement est obtenue chez 53% des patients et une réponse virologique prolongée est obtenue chez 18% des patients, 28% chez des non répondeurs à l interféron standard et 12% chez les non répondeurs à la bithérapie standard (7). Insuffisance liée au patient L insuffisance thérapeutique liée aux caractéristiques des patients est le plus souvent en rapport avec le surpoids, l insulino-résistance ou la consommation chronique d alcool. Le surpoids augmente la stéatose, les lésions inflammatoires, la fibrose et le risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire (8,9). Le surpoids diminue la réponse virologique prolongée à la bithérapie pégylée qui passe de 62 à 66% chez les patients de moins de 65 kg à 45 à 49% chez les patients de plus de 85 kg (10,11). Il est donc fondamental d essayer d obtenir un amaigrissement efficace avant un retraitement. Par ailleurs le surpoids favorise l insulinorésistance, qui est aussi un facteur de moindre réponse à la bithérapie pégylée (12). Il est donc aussi important de la corriger avant un retraitement. La consommation excessive d alcool est associée à une moins bonne réponse aux traitements antiviraux (13-14), mais le bénéfice de l abstinence sur la réponse virologique prolongée reste controversé (15, 17). Une étude récente montre que la consommation excessive d alcool diminue l accès au traitement, augmente le nombre d arrêts de traitement et diminue ainsi la réponse virologique prolongée. Cependant les patients qui continuent leur traitement ont une réponse virologique prolongée similaire aux patients abstinents (18). Ainsi, chez le patient alcoolique, il est nécessaire d avoir une prise en charge spécifique permettant d améliorer la compliance au traitement. La surcharge en fer est un autre facteur de non réponse aux traitements antiviraux mais l'efficacité de saignées pour réduire la surcharge en fer n'est pas établie (19, 20). Insuffisance liée à l observance L insuffisance liée à l observance est le plus souvent en rapport avec les effets secondaires de la bithérapie, à l origine des réductions ou des arrêts de traitement. Il faut essayer dans ces circonstances de reprendre la bithérapie pégylée en ayant au préalable : - pris en charge la tolérance psychiatrique (par l utilisation entre autres des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques et par une meilleure prise en charge psychologique)

4 - prévenu ou contrôlé l anémie ou la neutropénie par les facteurs de croissance, de façon à maintenir au moins dans les 12 premières semaines de traitement, une pression thérapeutique efficace et de permettre de définir des répondeurs ou des non répondeurs. Au delà de l'optimisation de l'observance, les réponses virologiques précoces pourront au mieux définir ces deux situations de réponse à un nouveau traitement chez un non répondeur. En effet, en l'absence d'une réduction de plus de 2 logs 10 de la charge virale à la semaine 12, il n'y a pas d'espoir de réponse virologique prolongée : la valeur prédictive négative est de 100 % (avec une valeur prédictive positive de réponse virologique prolongée de 5 % pour une diminution de plus de 2 logs 10 à S12 et de 61 % pour une PCR négative (6). En l'absence de réponse virologique, se posera donc la question d'un traitement de maintenance ou d'un arrêt thérapeutique selon la situation ; au contraire, en cas de réponse virologique, il est légitime de poursuivre le traitement et la question, en fonction de la cinétique virale précoce, sera celle de la durée de traitement prolongée ou non (72 vs 48 semaines). Non réponse par "résistance virologique" C est une situation difficile dont la prise en charge sera fonction de l'évaluation ou de la réévaluation de l'indication thérapeutique. Les situations sont opposées selon qu'il existe une fibrose non significative (F1/F2) qui autorise d'attendre, sous couvert d une surveillance attentive, les progrès thérapeutiques pour prendre une décision de traitement ou une fibrose significative (F3/F4) où il faut maintenir une combativité thérapeutique. Dans cette situation de résistance virologique se pose la question, soit d'un nouvel essai de traitement dans un but d'éradication virale, soit d un traitement de maintenance. La reprise d'une bithérapie pégylée aux doses usuelles peut être proposée, comme cela a été réalisé dans les essais HALT-C ou Epic. La probabilité d'une réponse virologique en cours de traitement est modeste, ne dépassant pas 20 % chez les non répondeurs à une bithérapie standard (6,7). Elles sont probablement très inférieures encore chez des non répondeurs à la bithérapie pégylée et il n'est pas sûr que l'adjonction d'amantadine (ou d'un autre traitement tel le mycophénolate mofétil, par exemple) ne change significativement les chances de succès (4, 21). Intérêt des nouvelles molécules

5 Les nouveaux traitements à visée éradicative reposent sur l'utilisation de nouvelles molécules comme la thymosine-α (22,23) par ses propriétés immunomodulatrices, ou de nouveaux interférons comme l interféron consensus, qui semblent améliorer les résultats. L association interféron pégylé alpha-2a, ribavirine et thymosine alpha (1,6 mg x 2/sem) chez des patients non répondeurs à la bithérapie standard permet d obtenir une réponse virologique en fin de traitement chez 48% des patients dans une étude pilote (23). Plusieurs études montrent que l interféron consensus est plus efficace que l interféron chez les patients non répondeurs (24). Des études pilotes ont montré que l interféron consensus quotidien et à forte dose en association avec la ribavirine augmente la réponse virologique prolongée (26 à 45%) chez les patients non répondeurs à la bithérapie standard (25). Cependant une étude pilote randomisée montre que cette association augmente la réponse virologique précoce sans augmenter la réponse virologique prolongée chez les patients non répondeurs (26). L'association de l'interféron consensus à forte dose (15 µg/j pendant 12 semaines puis 15 µg x 3 /sem pendant 36 semaines) à la ribavirine chez les non répondeurs à la bithérapie pégylée permet d'obtenir une réponse virologique en fin de traitement chez 43% des patients et une réponse virologique prolongée chez 37% des patients (27). L'association d interféron consensus à forte dose (15 µg/j ) et d'interféron gamma-1b (50µg x 3 /sem) chez des patients non répondeurs à la bithérapie pégylée permet d obtenir une réponse virologique en fin de traitement chez 44% des patients et 48% des patients de génotype 1 (28). Cette dernière étude suggère que le bénéfice de l interféron gamma semble limité. Bithérapie pégylée renforcée Une bithérapie pégylée "renforcée" peut être proposée, soit avec des doses d'induction (29, 30), soit avec des modulations de la durée de traitement du fait de la réponse virologique lente chez ces patients (31). Ainsi, une étude de phase II randomisée ouverte multicentrique portant sur 72 patients (30), a montré qu'en cas de non réponse à une bithérapie interféron ribavirine chez des patients infectés par un génotype 1, des doses d'induction d'interféron pégylé α 2a (360 ou 270 µg/semaine pendant 12 semaines, suivies de 36 semaines aux doses usuelles) par comparaison à 180 µg/semaine pendant 48 semaines permettaient d'obtenir un taux de réponse virologique précoce (S 12) de 45 % et 35 % par comparaison à 21 % et un taux de réponse virologique prolongée de 38 % (31 % pour ceux ayant une charge virale faible et de 46 % pour ceux ayant une charge virale élevée traités à 360 µg s/c par semaine pour 12 semaines) et 30 % respectivement par comparaison à 18 %. Une étude, en cours,

6 montre que chez les non répondeurs à une bithérapie pégylée alpha-2b, un retraitement par une bithérapie pégylée alpha-2a à forte dose (360µg /semaine pendant 12 semaines) permet d obtenir une réponse virologique précoce à S12 chez 62% des patients contre 45% chez les patients retraités par une bithérapie pégylée alpha-2a à dose standard ( p<0,001) (32). Une autre étude montre qu un traitement de 48 semaines par de fortes doses d interféron pégylé alpha-2b à la dose de 3 µg/kg/semaine associée à la ribavirine à forte dose (13 ± 2 mg/kg/j ) chez 235 patients non répondeurs à la bithérapie standard permet d obtenir une réponse virologique en fin de traitement chez 25% des patients et une réponse virologique prolongée chez 14% des patients (33,34). Enfin une dernière étude portant sur 963 patients non répondeurs à la bithérapie standard, montre l intérêt d une augmentation de dose de l interféron pégylé alpha-2b avec une réponse virologique prolongée observée chez 17% des patients traités par 3µg/kg/semaine pendant 48 semaines en association avec la ribavirine contre 12% chez les patients traités par bithérapie pégylée à dose standard ( P=0,03), et ce, sans augmentation des arrêts de traitement (35). Deux injections hebdomadaires d'interféron pégylé alpha-2b, permettent d'obtenir une diminution plus rapide de la charge virale (36) et un taux plus élevé de réponse virologique prolongée chez les patients de génotype 1 (46 vs 13 %) (37). Chez les patients non répondeurs de génotype 1 la différence n est pas significative mais l effectif est limité. L intérêt d une augmentation des doses de ribavirine sur la réponse virologique n est pas démontré chez les patients non répondeurs. Par contre chez les patients naïfs de génotype 1 une étude a montré le bénéfice d une augmentation de dose de ribavirine (15,2 mg /kg /j vs 13,3 mg/kg/j) sur la réponse virologique prolongée (49% vs 29%) (38). Une autre étude pilote a montré chez des patients naïfs, l intérêt d une augmentation de la concentration sérique de ribavirine (15 µmol/l vs 8 µmo/l ) sur la réponse virologique prolongée (39). Il n'y a pas encore de donnée concernant les modulations de la durée de traitement chez les patients non répondeurs. Les études de prolongation de durée de traitement de 48 à 72 semaines suggèrent une meilleure réponse virologique prolongée notamment chez les patients naïfs de génotype 1 n'ayant pas de négativation de l ARN du VHC à S4 (40) et ayant une charge virale à S12 comprise entre 50 et 5000 UI/l (41). Ces études peuvent justifier de prolonger le traitement chez les patients non répondeurs à un traitement antérieur et ayant une réponse au nouveau traitement proposé. Molécules en développement Les molécules en développement, telles que l albuféron (43,43), le mérimepodib (44),

7 les inhibiteurs de polymérase comme la valopicitabine (45,46) et surtout les inhibiteurs de protéases VX 950 et SCH constituent peut être les futures produits de choix à combiner ou non avec la bithérapie pégylée ; l'accès à ces molécules, bien que très prometteuses, est encore aujourd'hui incertain (47-49). Traitement de maintenance Le traitement de maintenance a pour objectif, chez les patients en échec virologique, de prévenir l aggravation de la fibrose et la survenue des complications de la cirrhose. Dans l état actuel de nos connaissances il doit être réservé aux patients ayant une fibrose significative. Le concept de ces traitements antifibrosants est de combiner des molécules pouvant agir aux différentes étapes de la fibrogenèse ou de la fibrolyse. Ces drogues pevent ainsi agir par des mécanismes de cytoprotection, par la réduction de l'activation myofibroblastique des cellules étoilées du foie, par la neutralisation des cytokines impliquées dans cette transformation, par l inhibition de la synthèse de la matrice extra-cellulaire, et par l augmentation de la dégradation de la matrice extra-cellulaire. Plusieurs molécules ont démontré in vivo une action sur ces différentes étapes de la fibrogenèse ou de la fibrolyse. Cependant peu de molécules ont pour l instant démontré leur efficacité lors des études cliniques. La colchicine en association avec l interféron n a pas montré de bénéfice en terme de réponse virologique et son intérêt sur la prévention de la fibrose est controversé (50). L interleukine 10 administrée de façon quotidienne en sous cutanée pendant 3 mois a montré dans une étude pilote chez 24 patients non répondeurs un intérêt potentiel avec une normalisation des transaminases et une amélioration de l activité nécrotico-inflammatoire chez 86% des patients et une diminution de la fibrose chez 64 % des patients. Cependant son intérêt est limité par la difficulté à poursuivre ces traitements de façon prolongée (51). Enfin plusieurs essais sont en cours avec la vitamine E seule ou en association avec la pentoxyphilline, et avec les sartans. Actuellement l interféron est la molécule antifibrosante qui semble la plus intéressante. Son efficacité antifibrosante potentielle et son rôle dans le traitement de maintenance ont été suggérés par plusieurs études. Une étude pilote a montré la réduction significative de l'activité nécrotico-inflammatoire (sans impact significatif sur la fibrose) en cas de prolongation de 6 à 30 mois du traitement par interféron standard (n = 27) par comparaison à l'absence de traitement (n = 26) chez 53 patients non répondeurs virologiques à 6 mois mais ayant une réponse histologique (52). Un autre étude, contrôlée, a montré chez 57 patients répondeurs biochimiques après un an de traitement par interféron, l intérêt de la

8 prolongation du traitement par interféron à dose modulée en fonction de la réponse biochimique sur la diminution de la fibrose (53). Trois protocoles de maintenance avec de l interféron pégylé à faible dose sont actuellement en cours (HALT C, Copilot et EPIC). Les premiers résultats sont encourageants. Ils suggèrent, d'une part qu'une reprise thérapeutique peut permettre chez environ 20 % des patients d'obtenir une réponse virologique, et d'autre part que l'interféron pégylé alpha- 2b à faible dose (0,5 µg/kg/sem) permet de réduire de façon significative la survenue d'hémorragies digestives par rupture de varices œsophagiennes et ralentit la détérioration de la fonction hépatique, par comparaison à la colchicine (54). Par ailleurs une étude contrôlée montre chez 159 patients non répondeurs à la bithérapie, l intérêt d un traitement de maintenance à dose modulée (0,5 à 1 µg/kg/sem) pendant 36 mois sur la régression de la fibrose, 6 mois après l arrêt du traitement (55). Conclusion Chez un patient non répondeur à une bithérapie pégylée ou non, on peut proposer l'algorithme suivant : en cas d'insuffisance thérapeutique, retraiter par une bithérapie pégylée à dose optimale, en prévenant et en traitant les effets secondaires, semble la meilleure solution, en recourant à l étude de la cinétique virale précoce. En cas d'efficacité virologique, le traitement sera poursuivi 48 à 72 semaines en fonction de la cinétique virale ; en l'absence d'efficacité virologique se posera la question de la résistance virologique et du traitement de maintenance. Au contraire, dans les situations de non réponse par résistance virologique, c'est la situation histologique hépatique qui décidera de la combativité thérapeutique. Chez les patients sans fibrose significative, il est légitime de maintenir une simple surveillance en attendant la disponibilité des nouvelles molécules ; de façon beaucoup plus rare, en cas de symptômes ou d une demande importante de la part du patient on pourra proposer une inclusion dans des protocoles antiviraux renforcés. Les patients ayant une fibrose significative doivent être traités, et le plus souvent inclus dans des protocoles. Ceux-ci peuvent être soit des protocoles antiviraux avec des modulations de doses (induction), de durées (prolongation) ou de combinaisons multiples (trithérapie avec l'amantadine associée à ll'interféron pégylé et à la ribavirine, immunothérapie ), soit des protocoles de maintenance à visée antifibrosante.

9 Références 1. Berg C, Goncales FL, Jr., Bernstein DE, et al. Re-treatment of chronic hepatitis C patients after relapse: efficacy of peginterferon-alpha-2a (40 kda) and ribavirin. J Viral Hepat 2006;13: McHutchison JG, Manns M, Patel K, et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002;123: Reddy KR, Hadziyannis SJ, Diago M, Marcellin P, Lopez-Talavera JC, Wright TL. The influence of cumulative Peginterferon alfa 2a and ribavirin exposure on sustained virological response rates in patients with genotyope 1 chronic hepatitis C. J Hepatol 2005;42 suppl 2:217 (abstract). 4. Deltenre P, Henrion J, Canva V, et al. Evaluation of amantadine in chronic hepatitis C: a meta-analysis. J Hepatol 2004;41: Herrine SK, Brown RS, Jr., Bernstein DE, Ondovik MS, Lentz E, Te H. Peginterferon alpha 2a combination therapies in chronic hepatitis C patients who relapsed after or had a viral breakthrough on therapy with standard interferon alpha 2b plus ribavirin: a pilot study of efficacy and safety. Dig Dis Sci 2005;50: Poynard T, Schiff E, Terg R, et al. Sustained virological response in the EPIC 3 trial: week twelve virology predicts SVR in previous interferon / ribavirin failure receiving Peg-Intron and rebetol weight based dosing. J Hepatol 2005;42 suppl 2:40-1 (abstract). 7. Shiffman ML, Di Bisceglie AM, Lindsay KL, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who have failed prior treatment. Gastroenterology 2004;126: ; discussion Cholet F, Nousbaum JB, Richecoeur M, et al. Factors associated with liver steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C patients. Gastroenterol Clin Biol 2004;28: Marrero JA, Fontana RJ, Fu S, Conjeevaram H, Su GL, Lok AS. Alcohol, tobacco and obesity are synergistic risk factors for hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2005;42: Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358: Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for

10 chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347: Romero-Gomez M, Del Mar Viloria M, Andrade RJ, et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients. Gastroenterology 2005;128: Okazaki T, Yoshihara H, Suzuki K, et al. Efficacy of interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. Comparison between non-drinkers and drinkers. Scand J Gastroenterol 1994;29: Loguercio C, Di Pierro M, Di Marino MP, et al. Drinking habits of subjects with hepatitis C virus-related chronic liver disease: prevalence and effect on clinical, virological and pathological aspects. Alcohol Alcohol 2000;35: Ohnishi K, Matsuo S, Matsutani K, et al. Interferon therapy for chronic hepatitis C in habitual drinkers: comparison with chronic hepatitis C in infrequent drinkers. Am J Gastroenterol 1996;91: Nalpas B, Martin S, Fontaine H, Fabbro-Peray P, Brechot C, Pol S. Impact of medical recommendations on alcohol consumption in HCV positive patients. J Hepatol 2001;35: Tabone M, Sidoli L, Laudi C, et al. Alcohol abstinence does not offset the strong negative effect of lifetime alcohol consumption on the outcome of interferon therapy. J Viral Hepat 2002;9: Anand BS, Currie S, Dieperink E, et al. Alcohol use and treatment of hepatitis C virus: results of a national multicenter study. Gastroenterology 2006;130: Herrera JL. Iron depletion is not effective in inducing a virologic response in patients with chronic hepatitis C who failed to respond to interferon therapy. Am J Gastroenterol 1999;94: Fargion S, Fracanzani AL, Rossini A, et al. Iron reduction and sustained response to interferon-alpha therapy in patients with chronic hepatitis C: results of an Italian multicenter randomized study. Am J Gastroenterol 2002;97: Maynard M, Si Ahmed SN, Bailly F, et al. Retreatment of IFN / ribavirin non responder hepatitis C patients: benefit of Peg-interferon / ribavirin / amantadine. Hepatology 2004;40 (suppl 1):398A (abstract). 22. Poo JL, Sanchez-Avila F, Kershenobich D, Garcia-Samper X, Gongora J, Uribe M. Triple combination of thymalfasin, peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who have failed prior interferon and ribavirin treatment: 24 week interim results of a pilot study. J Gastroenterol Hepatol 2004;19:S79-S81.

11 23. Poo JL, Sanchez-Avila F, Kershenobich D, et al. A pilot trial of thymalfasin (thymosin alpha-1) in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin in HCV non responders: 48 week results. Hepatology 2004;40 (suppl 1):336A (abstract). 24. Heathcote EJ, Keeffe EB, Lee SS, et al. Re-treatment of chronic hepatitis C with consensus interferon. Hepatology 1998;27: Bocher WO, Schuchmann M, Link R, et al. Consensus interferon and ribavirin for patients with chronic hepatitis C and failure of previous interferon-alpha therapy. Liver Int 2006;26: Cornberg M, Hadem J, Herrmann E, et al. Treatment with daily consensus interferon (CIFN) plus ribavirin in non-responder patients with chronic hepatitis C: a randomized open-label pilot study. J Hepatol 2006;44: Leevy CB, Chalmers C, Blatt L. Comparaison of African-American and non African- American patients end of traitrement response for PEG-IFN alpha 2a plus weight-based ribavirin non responders retreated with IFN Alfacon -1 plus weight-based ribavirin. Hepatology 2004;40 (suppl 1):240A (abstract). 28. Leevy CB, Blatt L, Chalmers C. Interim results of a pilot study of the combination of type 1 (IFN alfacon) and type 2 (IFN gamma 1B) interferons in chronic hepatitis C patients who have failed to respond to PEG-interferon alfa2a plus ribavirin. Hepatology 2004;40 (suppl1):394a. 29. Chousterman M, Auray-Cartier V, Hagege H, al. e. Efficacy of pegylated interferon alpha-2b in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C non responders to a previous treatment. J Hepatol 2003;38 (suppl 2):133 (abstract). 30. Diago M, Romero-Gomez M, Crespo J, et al. Peginterferon alfa-2a (pegasys) and ribavirin (copegus) in patients infected with HCV genotype 1 who failed to respond to interferon and ribavirin: final results of the spanish high dose induction pilot trial. Hepatology 2004;40 (suppl 1):389A (abstract). 31. Buti M. Current and future applications of viral clearance kinetics in the treatment of hepatitis C. Gastroenterol Hepatol 2004;27 (suppl 1): Marcellin P, Jensen DM. Retreatment with pegasys in patients not responding to prior peginterferon alfa-2b/ribavirin combination therapy: efficacy analysis of the 12 week induction period of the REPEATstudy. Hepatology 2005;42 suppl 1:749A-50A White CL, Malet PF, Wentworth CL, Cantu V, Lee W, Herring R. The target trial: 48 weeks HCV RNA results of a randomized trial of 1,5 µg/kg vs 3,0µg/kg pegylated interferon alfa 2b plus ribavirin for naive chronic hepatitis C patients. Hepatology

12 2004;40 (suppl 1):400 A. 34. White C, Wentworth C, Malet PF, et al. The TARGET trial: final results using 3.0 µg/kg pegylated interferon alfa2-b plus ribavirin for chronic hepatitis C patients who were non responders and relapsers to previous therapy. Hepatology 2005;42 suppl 1:651 A. 35. Gross JB, Johnson SJ, Kwo P, et al. Double dose peginterferon alfa-2b with weightbased ribavirin improves response for interferon/ribavirin non-responders with hepatitis C: Final results of "RENEW". Hepatology 2005;42 suppl 1:219A-20A. 36. Formann E, Jessner W, Bennett GL, Ferenci P. Twice weekly administration of peginterferon alfa-2b improves viral kinetics in patients with chonic hepatitis C genotype 1. J Viral Hepat 2003;10: Lodato F, Azzaroli F, Brillanti S, et al. Higher doses of peginterferon alpha-2b administered twice weekly improve sustained response in difficult-to-treat patients with chronic hepatitis C: results of a pilot randomized study. J Viral Hepat 2005;12: Shiffman ML, Price A, Hubbard S, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with peginterferon alfa2b, high weight based dose ribavirin and epoetin alfa enhances sustained virologic response. Hepatology 2005;42 (suppl 1):217 A. 39. Lindahl K, Stahle L, Bruchfeld A, Schvarcz R. High-dose ribavirin in combination with standard dose peginterferon for treatment of patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005;41: Sanchez Tapias JM, Diago M, Escartin P, et al. Sustained virological response after prolonged treatment with peginterferon alfa-2a and ribavirin in treatment naïve patients with chronic hepatitis C and detectable HCV RNA after week 4 of therapy: TERAVIC study. J Hepatol 2004;40 (suppl 1):150 (abstract). 41. Berg T, von Wagner M, Nasser S, et al. Extended treatment duration for hepatitis C virus type 1: comparing 48 versus 72 weeks of peginterferon-alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006;130: Balan V, Nelson DR, Sulkowski MS, et al. A Phase I/II study evaluating escalating doses of recombinant human albumin-interferon-alpha fusion protein in chronic hepatitis C patients who have failed previous interferon-alpha-based therapy. Antivir Ther 2006;11: Bain VG, Kaita KD, Yoshida EM, et al. A phase 2 study to evaluate the antiviral activity, safety, and pharmacokinetics of recombinant human albumin-interferon alfa fusion protein in genotype 1 chronic hepatitis C patients. J Hepatol 2006;44: Marcellin P, Horsmans Y, Nevens F, et al. A phase II placebo-controlled study of

13 merimepodib (VX 497) in combination with pegylated interferon alfa and ribavirin in patients with chronic hepatitis C non responsive to previous therapy with interferon alfa and ribavirin. J Hepatol 2004;40 (suppl 1):145 (abstract). 45. Afdhal N, Rodriguez-Torres M, Lawitz E, et al. Enhanced antiviral efficacy for valopicitabine plus Peg-interferon in hepatitis C patients with HCV genotype 1 infection: results of a phase IIa multicenter trial. J Hepatol 2005;42 (suppl 2):39-40 (abstract). 46. O'Brien C, Godofsky E, Rodriguez-Torres M, et al. Randomized trial of valopicitabine alone or with peginterferon vs retreatment with peginterferon plus ribavirin in hepatitis C patients with previous non response to PEGIFN/ribavirin: First interim results. Hepatology 2005;42 suppl 1:234A. 47. Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ, et al. Final results of a phase 1b multiple dose study of VX 950, a hepatitis C virus protease inhibitor. Hepatology 2005;42 suppl 1:234A-5A. 48. Zeuzem S, Sarrazin C, Rouzier R, et al. Anti-viral activity of SCH , a HCV protease inhibitor, administrated as monotherapy in hepatitis C genotype 1 patients refractory to pegylated interferon. Hepatology 2005;42 suppl 1:233A-4A. 49. Zeuzem S, Sarrazin C, Rouzier R, et al. Combination therapy with the HCV protease inhibitor SCH plus pegintron in hepatitis C genotype 1 pegintron non responders: phase 1b results. Hepatology 2005;42 suppl 1:276A-7A. 50. Angelico M, Cepparulo M, Barlattani A, et al. Unfavourable effects of colchicine in combination with interferon-alpha in the treatment of chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2000;14: Nelson DR, Lauwers GY, Lau JY, Davis GL. Interleukin 10 treatment reduces fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a pilot trial of interferon nonresponders. Gastroenterology 2000;118: Shiffman ML, Hofmann CM, Contos MJ, et al. A randomized, controlled trial of maintenance interferon therapy for patients with chronic hepatitis C virus and persistent viremia. Gastroenterology 1999;117: Alric L, Duffaut M, Selves J, et al. Maintenance therapy with gradual reduction of the interferon dose over one year improves histological response in patients with chronic hepatitis C with biochemical response: results of a randomized trial. J Hepatol 2001;35:: Curry M, Cardenas A, Afdhal NH. Effect of maintenance peg-intron therapy on portal

14 hypertension and its complications: results from the copilot study. J Hepatol 2005;42 (suppl 2):40 (abstract). 55. Kaiser S, Hass H, Lutze B, Gregor M. Long term, low dose treatment with pegylated interferon alfa-2b leads to a significant reduction in fibrosis in chronic hepatitis C non responder patients. J Hepatol 2006;44 (suppl 2):S217 (abstract).