Les biothérapies en médecine interne. Pr L.BOUILLET CLINIQUE UNIVERSITAIRE DE MÉDECINE INTERNE

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1 Les biothérapies en médecine interne Pr L.BOUILLET CLINIQUE UNIVERSITAIRE DE MÉDECINE INTERNE

2 Les maladies systémiques Connectivites Lupus Syndrome de Gougerot-Sjogren Dermato-polymyosite Sclérodermie Polyarthrite rhumatoïde.. Vascularites Vascularites à ANCA Vascularite à CIC Vascularite des gros troncs Maladie de Behcet Syndrome de Cogan. Maladies auto-inflammatoires acquises Maladie de Still Sarcoïdose Spondylarthropathies Polychondrite atrophiante..

3 Panartérite noueuse en 1934 Am J Pathol

4 Définitions Une biothérapie est une thérapeutique fabriquée à partir du vivant. Une immunothérapie est un outil «biologique» dirigé contre une cible spécifique de la réaction immunitaire. Objectif: savoir identifier une cible thérapeutique très spécifique pour agir au «cœur» de la maladie. Eviter les dégâts collatéraux

5 L immunothérapie ciblée

6 Historique: tout vient de la PR (ou presque) Infliximab et PR Anakinra et PR Rituximab et PR Abatacept et PR Tocilizumab et PR Tofacitinib et PR Belimumab et Lupus

7 Mode d action des thérapeutiques ciblées «anti LT» «anti LB» «anti cytokines» Ref: Scheincker, Immunity 2008

8 Anti LB/LT

9 Trends in immunology, 2012

10 Les Ac monoclonaux Suffixes indiquant l origine: Ac murins: 1975 «-momab» Ac chimériques (homme/souris): 1984 «-ximab» Ac humanisés: «-zumab» Ac humains: «-mumab» Sous segment indiquant le groupe cible: Maladies bactériennes: «-ba-» Maladies virales: «-vi-» Immunomodulateur: «-li-» Tumeurs mammaires : «-ma-» Divers: «-tu-».. Exemple: Inf li-ximab = Remicade R Ada-li-mumab= Humira R Ri-tu-ximab = Mabthera R

11 Les anti-tnf Dépistage tuberculose préalable avec: Rx pulmonaire. IDR à la tuberculine. +/- Elispot, quantiferon. 5 molécules disponibles dont 4 Ac: Infliximab (1999) / Adalimumab (2003)/ Certolizumab (2010)/ Golimumab (2012). Etanercept (2000). Association avec le Méthotrexate si possible. Risques: infectieux, lupus et sarcoïdose induits. Dépistage soigneux HBV, HCV.

12 Les anti-tnf Type de molécule Mode d administration Indications Immunogénicité Avantages inconvénients Etanercept Récepteur soluble du TNF Sous cutanée hebdomadaire PR, SPA RPso, Pso ACJ 9% non neutralisants Moins de risque infectieux Risque uvéite Infliximab Ac chimérique IV hospitalière mensuelle PR, SPA RPso; Pso Crohn, RCUH 14-26% Neutralisants HS Le plus ancien Mode d administration Immunogénécité Adalimumab Ac humain Sous cutanée tous les 15j PR, SPA RPso, Pso Crohn ACJ % Augmentation clearance Mode d injection Certolizumab Ac humanisé Sous cutanée tous les 15j PR % Neutralisant Mode d injection Golimumab Ac humain Sous cutanée mensuelle PR, SPA RPso 5-8% Neutralisant Mode d injection

13 A la recherche de nouvelles indications anti TNF Connectivites: Syndrome de Gougerot Sjögren: inefficace. Lupus: peu efficace. DM/PM: contre indiqué!

14 A la recherche de nouvelles indications Anti TNF Vascularites: Maladie de Horton: décevant. Vascularites à ANCA: non recommandé. Maladie de Behçet: efficace (Hatern G; Ann Rheum Dis 2008). Recommandations de l EULAR. Utilisation en première intention dans les formes graves: oculaires, neurologiques, digestives. Maladie de Takayasu: intéressant.

15 A la recherche de nouvelles indications Anti TNF Sarcoïdose: efficace dans forme systémique. Uvéite: efficace dans formes sévères.

16 Rituximab: Anti CD20 AMM dans la PR: schéma de deux perfusions d 1g à 15j d intervalle. 12.7% d auto anticorps «inoffensifs». Risque infectieux dont LEMP.

17 SGS et rituximab: Décevant Rôle clé des lymphocytes B dans le SGS. Aucun traitement n a démontré une efficacité sur le cours évolutif de la maladie Plusieurs cas rapporté d efficacité du rituximab. 2 études versus placebo ( ): échec. TEARS: étude française En attente des résultats JAMA. 2010;304(4):

18 Lupus et rituximab: Résultats contradictoires. Etude ouvertes: bons résultats dans formes sévères et réfractaires - 24 études avec plus de 10 patients inclus Deux études en double aveugle contre placebo: échec - Etude Explorer: Formes modérées à sévères de lupus hors atteinte rénale. Objectif principal: atteindre score BILAG C ou D. - Etude LUNAR: Néphropathie lupique proliférative; en plus de cellcept et cortisone. Objectif principal: réponse rénale (score composite)

19 Vascularite et rituximab: Efficace Vascularites à ANCA: grand espoir - Traitement d attaque par rituximab aussi efficace et sur que par cyclophosphamide (RAVE, RITUXVAS) - Intérêt du rituximab pour maintenir une rémission après le traitement d attaque: l étude MAINRITSAN a montré moins de rechute avec le rituximab comparé à l azathioprine (résultats bientôt publiés). Etude MAINRITSAN2 en cours. Cryoglobulinémie Efficacité même en cas d hépatite C

20 Polymyosite et rituximab Etudes globalement favorables mais effet suspensif Très efficace dans le syndrome des antisynthétases.

21 Anti IL1: Antagoniste des recepteurs de l IL1: Anakinra AMM: PR mais faible efficacité 1 Injection sous cutanée journalière (800 euros/mois) Anticorps anti IL1: Canakinumab AMM: cryopyrinopathies (syndrome de Muckle-Wells,CINCA, urticaire au froid). 1 injection tous les 2 mois en sous cutané (6 000 euros/mois)

22 Anti IL1: surtout anakinra Maladie de Still: Très prometteur Plus efficace que les drogues «conventionnelles». J Rheumatol 2012, 39(10) Syndrome de Schnitzler, péricardite récidivante, Behcet goutte

23 Anti IL6 : Tocilizumab Anticorps monoclonal humanisé anti récepteurs soluble et membranaire de l IL6 AMM : polyarthrite rhumatoïde 1 perfusion par mois en milieu hospitalier. Risque: neutropénie

24 Tocilizumab En cours de développement : rhumatisme psoriasique, maladie de Crohn, ACJ. Maladie de Horton: espoir! Efficacité rapportée dans formes réfractaires de Behcet, Still, polychondrite atrophiante, Takayasu.

25 Abatacept (Orencia R ) Protéine de fusion CTLA-4 et Fc-IgG. Bloque la voie de costimulation entre les LT et les cellules présentatrices de l antigène. 1perfusion par mois en milieu hospitalier. AMM polyarthrite rhumatoïde. Autres indications? - Lupus: échec étude randomisée contre placebo. 2 ème chance? - Inefficace dans Crohn et RCUH.

26 Paradoxe en immunothérapie: on bloque ou on stimule Abatacept : PR Ipilimumab: anti mélanome

27 Ac anti BLyS: Belimumab Inhibe Blys, une cytokine ayant des récepteurs sur les LB: bloque leur survie et leur différentiation. Une perfusion mensuelle hospitalière. AMM: première AMM obtenue pour le Lupus Seconde intention dans formes modérées à sévères. Hors atteinte rénale et neurologique.

28 Ac anti BLyS: Belimumab 2 études de 800 patients versus placebo. - Belimumab ajoute au traitement stable en cours. - Critère de jugement composite: score SELENA-SLEDAI, pas d aggravation sur un organe, pas d aggravation globale. - Efficacité dès 24 ème semaine. - Moins de rechute, diminution de dose de corticoïdes, meilleure qualité de vie. - Marche moins bien si: complément normal, pas de corticoïdes, activité du lupus < 10. En résumé: Bon traitement de fond pour formes cutanéo-articulaires. Bonne tolérance. Efficacité dans formes sévères rénales, neurologiques?

29 Apports des thérapeutiques ciblées Nouveaux espoirs Meilleures efficacités Moins d infections? Moins de cancers? Allongement de la survie Ref: Scheincker, Immunity 2008

30 Thérapeutiques couteuses: prix mensuel Méthotrexate 7 euros Ig IV euros hydroxochloroquine 10 euros Tocilizumab 1000 euros Azathioprine 30 euros Abatacept 800 euros Cyclophosphamide euros Adalimumab 660 euros ciclosporine 200 euros Belimumab 600 euros Mycophénolate 400 euros Rituximab 467 euros

31 Passé Présent Futur? Polyarthrite rhumatoïde Méthotrexate Léflunomide Hydroxychloroquine Sels d or Anti TNF Rituximab Abatacept Tocilizumab Tofacitinib (inhibiteur JAK1) Voie orale AMM aux USA Lupus Méthotrexate Cyclophosphamide azathioprine Mycophénolate Hydroxychloroquine Belimumab On cible le LB: Rituximab? Abatacept? Atacicept (anti BAF et April) Abetimus? (anti BCR) Tabalumab? (anti BAFF) SGS Hydroxychloroquine Méthotrexate Rituximab? Belimumab? Sclérodermie Cyclophosphamide Greffe de moelle Dermatopolymyosite Méthotrexate Ig IV Mycophénolate Rituximab?

32 Passé Présent Futur Vascularites à ANCA cyclophosphamide Méthotrexate Azathioprine Ig IV Rituximab Maladie de Horton Tocilizumab Maladie de Behçet Azathioprine IFN Anti TNF Mycophénolate Tocilizumab

33 Passé Présent Futur Spondylarthropathies Méthotrexate Anti-TNF Ustekinumab (anti IL12) Ixekizumab (Anti IL17) Tofacitinib Sarcoïdose Méthotrexate Hydroxychloroquine Anti-TNF Ustekinumab (anti IL12) Rituximab Maladie de Still Anakinra Tocilizumab

34 Après demain IL2 à petites doses. Ac anti IL5 (mepolizumab): syndrome hyperéosinophilique ; vascularite de Churg et Strauss. Ac anti IgE (omalizumab): asthme sévère, bientôt urticaire chronique sévère, et Churg et Strauss?

35 Après demain JAK1 RA

36 Take Home messages Révolutions thérapeutiques. Nouveaux espoirs. Encore des échecs. Cout important. Effets secondaires: manque recul pour certains. Thucydide, 430 avant JC