Prof. Neil Berinstein

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1 Prof. Neil Berinstein Medical Oncology/Hematology, Sunnybrook Regional Cancer Center, Kanada Le traitement par rituximab plus CHOP est supérieur au CHOP seul chez les patients âgés avec lymphome diffus à grandes cellules B (DLCL) : résultats intermédiaires d'une étude randomisée du GELA Keywords: chimiothérapie, CHOP, R-CHOP, anticorps monoclonal anti-cd20, lymphome non hodgkinien agressif (LNH), lymphome diffus à grandes cellules, rituximab Take Home Messages Rituximab associé au CHOP (R-CHOP) a permis d'améliorer de manière significative le taux de réponse complète la survie sans événement et la survie globale à 1 an, comparée au CHOP seul Le R-CHOP pourrait devenir une nouvelle combinaison associant une chimiothérapie classique et un anticorps monoclonal, qui améliore la survie globale chez les patients avec lymphome non hodgkinien à grandes cellules B (LNH) Le R-CHOP pourrait devenir le traitement standard des malades présentant un lymphome à grandes cellules B Le lymphome à grandes cellules B est une maladie qui, répond bien à la chimiothérapie, avec des taux de réponse de 60-80%. La chimiothérapie CHOP s'est avérée la thérapie la plus efficace, et constitue le standard depuis plus de 20 ans. Le CHOP, cependant, ne guérit que 30 à 40% des patients. Des efforts intenses ont donc été entrepris ces dernières années afin de développer des stratégies thérapeutiques visant une survie plus longue et des soins optimaux par rapport au CHOP, mais à ce jour, elles se sont soldées par un succès mitigé. L'analyse intermédiaire d'une étude comparative du schéma rituximab plus CHOP (R-CHOP) est décrite ici. Cette étude menée chez des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules (DLCL) démontre un bénéfice clair et statistiquement significatif en termes de survie globale sans maladie, de taux de réponse complète et de progression de la maladie. Ces résultats passionnants suggèrent que le traitement du LNH agressif est peut-être en train d'entrer dans une ère nouvelle. Le rituximab Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique envers l'antigène CD20, exprimé sur les cellules de toute la lignée B mais pas sur les cellules souches, et ce dans plus de 95% des cas de LNH. Le rituximab détruit les cellules exprimant l'antigène CD20 par l'intermédiaire de différents mécanismes, y compris la cytotoxicité médiée par les cellules et dépendant des anticorps, la cytotoxicité médiée par le complément, ainsi que les effets directs sur la prolifération et l'apoptose ( 1), (2). Le rituximab a montré une bonne efficacité dans différents types de lymphomes, soit comme thérapie de première ligne, soit chez les patients qui présentent une rechute ou qui se sont avérés réfractaires à une chimiothérapie initiale (3), (4), (5). Pour tenter d'améliorer les taux de réponse globale et la survie, une attention particulière a été dévolue à l'association du rituximab à une chimiothérapie conventionnelle. La raison en est double: avant tout, le rituximab agit par des mécanismes entièrement différents des agents chimiothérapeutiques conventionnels, et on peut donc s'attendre à une plus grande efficacité de sa part. En second lieu, le rituximab a été très bien toléré lors des études cliniques menées jusqu'ici, et n'ajouterait aucun effet néfaste à la toxicité des schémas de chimiothérapie. Deux études en phase II ont été effectuées, dans lesquelles le rituximab a été combiné au CHOP dans le cadre du traitement du LNH. Chez 40 patients avec LNH intolent, un taux de réponse global de 95% (55% CR) a été obtenu 6, tandis que chez 33 patients avec LNH aggresif, le taux de réponse global a été de 97% (63% CR) 7. Dans ces deux études, on n'a rapporté aucune augmentation de la toxicité due à l'addition de rituximab au traitement par CHOP. Figure 1 just-medical! 1

2 Les couleurs ne sont pas très lisibles; Cependant, ces études n'étaient pas de type randomisées comparatives, et n'ont donc pas pu fournir de réponse définitive à la question "Le rituximab offre-t-il un avantage chimiothérapeutique dans le traitement du LNH agressif?" Une étude randomisée comparative recrutant 400 patients a été initiée en 1998 afin de répondre à cette question. Ses résultats intermédiaires incluant 328 patients ont été présentés lors de la session plénière scientifique, à l'occasion de la réunion annuelle de l'american Society of Hematology, San Francisco, Californie, le 3 décembre Les patients recrutés pour cette étude étaient âgés de 60 à 80 ans, et présentaient un lymphome à grandes cellules B non traité. Entre juillet 1998 et le 29 mars 2000, 400 patients ont été recrutés et randomisés afin de recevoir une chimiothérapie standard par CHOP ou un traitement de R-CHOP (Figure 1). Le paramètre d'efficacité primaire de cette étude était la survie sans événement, un événement étant défini comme l'une des circonstances suivantes: progression de la maladie, rechute, décès ou initiation du nouveau traitement alternatif. Les paramètres d'efficacité secondaires ont inclus la survie globale, les taux de réponse globale et complète, le nombre total d'événements et la sécurité. Figure 2 L'analyse en intention de traiter, prévue par le protocole d'étude, a inclus les données issues de 159 patients dans le groupe CHOP et 169 dans le groupe R-CHOP. Bien que le suivi moyen du groupe total de patients s'élevait à 1 an uniquement, les résultats ont été extrêmement encourageants. Une augmentation significative de la survie sans événement (SSE) était évidente chez les patients traités par R-CHOP par rapport au CHOP seul (p En outre, cet avantage s'est traduit par une augmentation significative de la survie globale (Figure 2), la survie globale à un an atteignant 83% dans le groupe R-CHOP contre 68% pour le CHOP seul (p Figure 3 just-medical! 2

3 Figure 4 Ces résultats constituent une première preuve du bénéfice en matière de survie dans le LNH agressif par rapport à la chimiothérapie standard, et ce depuis plus de 20 ans. L'analyse de la réponse au traitement a en outre confirmé l'efficacité du schéma R-CHOP, avec des bénéfices statistiquement significatifs en ce qui concerne les taux de réponse complète et de progression de la maladie (Figure 4). Lorsqu'on analyse les événements individuels, on constate que l'effet le plus significatif du R-CHOP concerne des événements cliniquement importants, c'est-à-dire le nombre de patients avec progression de la maladie et le nombre de patients ayant présenté une rechute. On constate clairement, pour la première fois, une amélioration de l'efficacité par rapport au standard qu'est le schéma CHOP, obtenue grâce au schéma R-CHOP. Figure 5 La tolérance du rituximab a représenté un aspect important de cette étude. La population de patients avait un âge entre 60 et 80 ans et, un cinquième des patients présentait un PS >1. Comme l'on montré d'autres études, le rituximab a été très bien toléré et n'a pas augmenté la toxicité du CHOP (Figure 5). Le seul événement indésirable significatif observé sous traitement R-CHOP était un syndrome associé à la perfusion, sans gravité et disparaissant rapidement. just-medical! 3

4 Une augmentation des taux de réponse complète et une diminution des taux de progression de la maladie ont également été obtenus. Il est important de remarquer que ces avantages ont été atteints en l'absence de toxicité supplémentaire significative par rapport au schéma CHOP standard. Ces résultats constituent, depuis plus de 20 ans, une première amélioration de la survie globale grâce à un nouveau schéma de traitement des malades ayant un lymphome à grandes cellules B et suggèrent que l'association rituximab plus CHOP peut remplacer le CHOP seul, pour devenir le standard dans le traitement de cette maladie. Il sera important de ne pas extrapoler les résultats de cet essai à différentes situations cliniques (p.ex. types histologiquement différentes, groupes d'âge différent ou catégories de risque différent). just-medical! 4

5 Referenz 1) Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood 1994; 83: ) Shan D, Ledbetter JA, Press OW. Apoptosis of malignant human B cells by ligation of CD20 with monoclonal antibodies. Blood 1998; 91: ) McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, et al. Rituximab chimeric anti-cd20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 1998; 16: ) Davis TA, White CA, Grillo-Lopez WS, et al. Single-agent monoclonal antibody efficacy in bulky non-hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1999; 17: ) Coiffier B, Haioun C, Ketterer N, et al. Rituximab (anti-cd20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicentre phase II study. Blood 2000; ) Czuczman MS, Grillo-Lopez AJ, White CA, et al. Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-cd20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J Clin Oncol 1999; 17: ) Vose JM, Link BK, Grossbard ML, et al. Phase II study of rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated intermediate or high-grade non-hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2000; 10 (suppl 3): just-medical! 5