Actualités en Onco-Hématologie : nouveaux anticorps IV

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1 Actualités en Onco-Hématologie : nouveaux anticorps IV - Nivolumab OPDIVO - Pembrolizumab KEYTRUDA - Trastuzumab-emtansine TDM-1 KADCYLA - Obinutuzumab GA101 GAZYVARO - Marie-Noëlle Paludetto - Interne Pharmacie IUCT-O Réunion du 02/06/2015

2 Nivolumab - Pembrolizumab AcMc Anti PD-1 Mécanisme d action : Interaction PD-1/PD-L1 et PD-L2 : inhibition activation/prolifération LT Anti PD-1 (et Anti PD-L1) : restauration réponse immunitaire anti-tumorale T CD8+

3 Nivolumab OPDIVO ATUc : Mélanome non résécable/métastatique (stades III-IV) Non muté BRAF V600 : si CI ou après ipilimumab YERVOY Muté BRAF V600 : après inhibiteur BRAF ATUc : CBNPC épidermoïde (stades IIIb-IV) Après échec au moins 1 ligne à base de sels de Platine Posologie: 3mg/kg J1=J15 jusqu à progression ou toxicité

4 Nivolumab OPDIVO Phase III, randomisée, ouverte, vs Dacarbazine ou CarboTaxol : N = 405 mélanome avancé, BRAF ± muté, prétraité ipilimumab/inh. BRAF Taux de réponse objective : Supérieur pour Nivolumab Weber et al. Lancet Oncol Apr;16(4):375-84

5 Nivolumab OPDIVO Phase III, randomisée, ouverte, vs Dacarbazine ou CarboTaxol : N = 405 mélanome avancé, BRAF ± muté, prétraité ipilimumab/inh. BRAF Taux de réponse objective : Supérieur pour Nivolumab Indépendant du statut BRAF ou PD-L1 Weber et al. Lancet Oncol Apr;16(4): Weber et al. Lancet Oncol Apr;16(4):375-84

6 Nivolumab OPDIVO Phase III, randomisée, ouverte, vs Dacarbazine ou CarboTaxol : N = 405 mélanome avancé, BRAF ± muté, prétraité ipilimumab/inh. BRAF Taux de réponse objective : Supérieur pour Nivolumab Indépendant du statut BRAF ou PD-L1 Durée médiane réponse : N = non atteinte vs ICC = 3,6 mois Amélioration Survie Globale non établie (fin 2015) Weber et al. Lancet Oncol Apr;16(4):375-84

7 Nivolumab OPDIVO Phase III, randomisée, double aveugle, vs Dacarbazine: N = 418 mélanome avancé, BRAF non muté, non prétraité Amélioration de la Survie Globale Robert et al. N Engl J Med 2015;372:320-30

8 Nivolumab OPDIVO Phase III, randomisée, double aveugle, vs Dacarbazine: N = 418 mélanome avancé, BRAF non muté, non prétraité Amélioration de la Survie Sans Progression Robert et al. N Engl J Med 2015;372:320-30

9 Nivolumab OPDIVO Phase III, randomisée, double aveugle, vs Dacarbazine: N = 418 mélanome avancé, BRAF non muté, non prétraité Taux de réponse objective supérieur pour Nivolumab Robert et al. N Engl J Med 2015;372:320-30

10 Nivolumab OPDIVO Phase III, randomisée, ouverte, vs Docetaxel : N = 272 CBNPC épidermoïde avancé ou métastatique, après 1 ligne Pt Médiane de survie globale supérieure pour Nivolumab N = 9.2 mois (7,3-13,3) vs D = 6 mois (5,1-7,3) p HR 0.59 (0,44-0,79) Phase II, monobras : N = 117 CBNPC épidermoïde avancé ou métastatique, après 1 ligne Pt Taux réponse objective 15% (9-22), Médiane durée réponse non atteinte SSP 1 an = 20% (13-29) SG 1 an = 41% (32-50) Rivzi et al. Lancet Oncol 2015; 16:

11 Nivolumab OPDIVO EI les plus fréquents ( 10%) : fatigue (33%), rash (20%), prurit (18%), diarrhées (16%), nausées (14%), perturbations bilan hépatique, créatininémie, NFS Grade 1-2 EIG = Activité immunitaire exacerbée : Pneumopathies inflammatoires, Colites, Hépatites, Néphrites, Endocrinopathies (thyroïde+++) Arbres de PEC selon grade : PEC symptomatique, Interruption ± définitive Nivolumab, Corticothérapie

12 Pembrolizumab KEYTRUDA ATUc : Mélanome non résécable/métastatique (stades III-IV) Non muté BRAF V600 : après ipilimumab YERVOY Muté BRAF V600 : après inhibiteur BRAF 2mg/kg J1=J21 jusqu à progression ou toxicité sans dépasser 24 mois

13 Robert et al. Lancet 2014; 384: Pembrolizumab KEYTRUDA Phase I, randomisée, ouverte, non contrôlée : N = 178 mélanome non résécable ou métastatique, BRAF ± muté, prétraité ipilimumab/inh. BRAF/inh. MEK

14 Pembrolizumab KEYTRUDA Phase I, randomisée, ouverte, non contrôlée : N = 178 mélanome non résécable ou métastatique, BRAF ± muté, prétraité ipilimumab/inh. BRAF/inh. MEK Pembrolizumab 2 ou 10mg/kg J1=J21 Robert et al. Lancet 2014; 384: Médiane 22 mois (12-36) Médiane non atteinte

15 Pembrolizumab KEYTRUDA EI les plus fréquents ( 10%) : fatigue, rash, prurit, diarrhées, nausées, arthralgies Activité immunitaire augmentée ou exacerbée : Pneumopathies inflammatoires, Colites, Hépatites, Néphrites, Endocrinopathies (thyroïde+++), Troubles cutanés, oculaires, hématologiques d origine immunologique Arbres de PEC selon grade : PEC symptomatique, Interruption ± définitive Pembrolizumab, Corticothérapie

16 Trastuzumab emtansine KADCYLA AcMc Anti-HER2 conjugué à inhibiteur microtubules = T-DM1 Mécanisme d action : Liaison à HER2 : inhibition transmission du signal via voie PI3K et ADCC Libération ciblée intracellulaire d emtansine Inhibition polymérisation tubuline : arrêt en phase G2/M et apoptose

17 Trastuzumab emtansine KADCYLA AMM : Cancer sein HER2+ LA non résécable ou métastatique prétraité par Taxane et Trastuzumab Progression pendant ou dans les 6 mois après traitement adjuvant Progression après traitement maladie LA ou métastatique 3,6mg/kg J1=J21 jusqu à progression ou toxicité Paliers de réduction de dose : 3 mg/kg 2,4 mg/kg

18 Trastuzumab emtansine KADCYLA Phase III, randomisée, ouverte, vs Lapatinib + Capecitabine : N = 991 sein HER2+ LA non résécable ou métastatique prétraité par Trastuzumab et Taxane y compris en situation adjuvante Verma et al. N Engl J Med 2012;367:

19 Trastuzumab emtansine KADCYLA Phase III, randomisée, ouverte, vs Lapatinib + Capecitabine : N = 991 sein HER2+ LA non résécable ou métastatique prétraité par Trastuzumab et Taxane y compris en situation adjuvante Amélioration de la Survie Sans Progression Verma et al. N Engl J Med 2012;367:

20 Trastuzumab emtansine KADCYLA Phase III, randomisée, ouverte, vs Lapatinib + Capecitabine : N = 991 sein HER2+ LA non résécable ou métastatique prétraité par Trastuzumab et Taxane y compris en situation adjuvante Amélioration de la Survie Globale Verma et al. N Engl J Med 2012;367:

21 Trastuzumab emtansine KADCYLA Phase III, randomisée, ouverte, vs Lapatinib + Capecitabine : N = 991 sein HER2+ LA non résécable ou métastatique prétraité par Trastuzumab et Taxane y compris en situation adjuvante Verma et al. N Engl J Med 2012;367:

22 Trastuzumab emtansine KADCYLA

23 Trastuzumab emtansine KADCYLA Réactions liées à la perfusion : 4,3%, grade ère perfusion : 90min 2 ème et + : 30min EI cardiaques : Dysfonctionnement VG, ICC Suivi FEV tous les 3 mois, cible >50% Neuropathies périphériques

24 Obinutuzumab GA101 GAZYVARO AcMc Anti-CD20 humanisé type II au F c modifié/glyco-ingénierie Mécanisme d action : Liaison F (ab) -CD20 (épitope = Rituximab, configuration 3D différente) Induction mort cellulaire directe > Rituximab CDC < Rituximab Liaison F c modifié-rf c g effecteurs immunitaires (NK, monocytes, macrophages) : ADCC > Rituximab

25 Obinutuzumab GA101 GAZYVARO AMM : LLC non prétraitée en association au Chlorambucil si CI à Fludarabine pleine dose 6 cycles J1=J28 : Obinutuzumab C1 : J1 : 100mg DT, J2 : 900mg DT OU J1 : 100 mg DT + 900mg DT J8, J15 : 1000mg DT C2J1 à C6J1 : 1000mg DT

26 Obinutuzumab GA101 GAZYVARO Phase III, randomisée, ouverte, à 3 bras : Obinutuzumab-Chlorambucil vs Rituximab-Chlorambucil ou Chlorambucil N = 781 LLC non prétraitée avec comorbidités

27 Obinutuzumab GA101 GAZYVARO Phase III, randomisée, ouverte, à 3 bras : Obinutuzumab-Chlorambucil vs Rituximab-Chlorambucil ou Chlorambucil N = 781 LLC non prétraitée avec comorbidités Amélioration Survie Sans Progression Goede et al. N Engl J Med 2014;370: G-Clb vs Clb G-Clb vs R-Clb

28 Obinutuzumab GA101 GAZYVARO Phase III, randomisée, ouverte, à 3 bras : Obinutuzumab-Chlorambucil vs Rituximab-Chlorambucil ou Chlorambucil N = 781 LLC non prétraitée avec comorbidités Survie Globale Goede et al. N Engl J Med 2014;370: G-Clb vs Clb G-Clb vs R-Clb

29 Obinutuzumab GA101 GAZYVARO Phase III, randomisée, ouverte, à 3 bras : Obinutuzumab-Chlorambucil vs Rituximab-Chlorambucil ou Chlorambucil N = 781 LLC non prétraitée avec comorbidités Goede et al. N Engl J Med 2014;370: mois post-traitement

30 Obinutuzumab GA101 GAZYVARO EI les plus fréquents ( 10%) : Réactions à la perfusion, neutropénie, thrombopénie, fièvre, infections G-Clb vs R-Clb : Incidence neutropénies et thrombopénies > Incidence infections et évènements hémorragiques = Incidence réactions liées à la perfusion > : respect débit perfusion +++ EI graves : syndrome de lyse, LEMP

31 Merci de votre attention!