Une maladie auto immune non spécifique d organe: Le lupus érythémateux disséminé (LED)

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1 Une maladie auto immune non spécifique d organe: Le lupus érythémateux disséminé (LED) Emmanuel Hermann 4ème année-ec Pharma Lille 2

2 Définition Syndrome clinico-biologique: Atteinte systémique polymorphe évoluant par poussées après rémissions Auto-Ac dirigés contre les constituants des noyaux des cellules Diminution sérique du complément

3 LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE Etiologie Prédominance féminine (entre 20 et 40 ans) Prévalence de 40 à 50/ (plus élevée dans la race noire) facteurs génétiques ( HLA B8-DR3, DR2; déficits homozygotes C2, hétérozygotes C4, C1q; IRF5, FcγRIIA) facteurs hormonaux (oestrogènes.., grossesse aggrave le LED) facteurs environnementaux (stress, tabac, infections, UVB ) (médicaments lupus induit)

4 LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE Manifestations cliniques Signes généraux: malaises, anorexie, fièvres Signes cutanées (80% des cas) Lésions cutanées (érythème facial) aggravées par le soleil Signes hématologiques Vespertilio Lupique Signes pleuro-pulmonaires (pleurésie) Signes ostéo-articulaires (arthrites, anthralgies) Lésions muqueuses, possibilité d alopécie Lupus aigu cutané visage et décolleté

5 LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE Manifestations cliniques Signes généraux: malaises, anorexie, fièvres Signes cutanées (80% des cas) Lésions cutanées (érythème facial) aggravées par le soleil Signes hématologiques Signes pleuro-pulmonaires (pleurésie) Signes ostéo-articulaires (arthrites, anthralgies) Lésions muqueuses, possibilité d alopécie Atteintes rénales (glomérulonéphrite) Atteintes neurologiques (céphalée, troubles psychiques) Atteintes cardio-vasculaires (péricardite, vascularites)

6 LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE Immunologie: auto AC + Immuncomplexes (Hypersensibilité type III) anomalies LcT AC antinucléaires anomalies LcB anomalies de l apoptose Anticorps anti- ADN Histones ARN Ag nucl.. Sol. Structure cytopl. Défaut d élimination des IC

7 Environnement gènes Hormones Anomalies du Système immunitaire Stress 1. Anomalie d élimination des cellules en apoptoses UV, infections ADN ARN Y LB Y Amplification TLR7,8,9 FcγRIIb TLR7,8,9 AutoAgs Complément et cytolyse DC Y Y Y T4 IFNα AutoAcs Y Y Y Y Y Y Y 3. Défaut d élimination complexes immuns LB LB LB Initiation 2. rupture de tolérance DC Th2 Oestrogènes Treg Activation polyclonale T4 LB

8 Ac antinucléaires (ANA) (FAN) positifs Principaux constituants du noyau Ac antinucléaires Hélice d ADN ADN + protéines Histones Chromatine Ribonucléoprotéines (RNP) - hnrnp (heterogenous nuclear ribonucleoprotein) - snrnp ( small nuclear RNP) : Sm SSB ou anti-la - scrnp ( small cytoplasmic RNP) : SSA ou anti-ro - ARNt ( ARN de transfert) Topoisomérase : Scl 70 Enzymes ARN polymérase I Amino acyl transférase : Jo 1

9 LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE Pathogénie - Dépôt d immuncomplexes: HS type III - sous-groupe de patients: Syndrome des antiphospholipides avortement à répétition complications thrombotiques dosage ELISA: Acs anticardiolipine + un cofacteur β2gp1 corticothérapie+aspirine Syndrome de Sharp (connectivite mixte) Syndrome de Goujerot-Sjögren

10 LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE Pathogénie - Dépôt d immuncomplexes: HS type III - sous-groupe de patients: o Lupus induit: Procainamide, Hydralazine, D-penicillamine (>100 médicaments) o Lupus discoïdes: atteintes cutanées pouvant évoluer vers LED o Lupus cutané aigu (vespertilio) et subaigu (lésions érythémato-papuleuses extensives, lésions annulaires) o Lupus néonatal=transfert d anti-ssa (bloc auriculo-ventriculaire) recherche de ces anticorps chez les femmes enceintes, surveiller le cœur du foetus

11 LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE Diagnostic biologique Inflammation VS CRP Troubles hématologiques Anémie hémolytique (Coombs) Leucopénie <4000/mm3 Lymphopénie <1500/mm3 Thrombopénie <100000/mm3 Biochimie des urines Protéinurie >0,5g/l Dépistage des anticorps anti-nucléaires Ac anti-adn natif Ac anti-sm Ac anti-pcna («proliferating cell nuclear antigens»)

12 Dosage des anticorps anti-nucléaires: une stratégie hiérarchisée Ac anti-nucléaires.titre: 1/160 Répartition: homogène mouchetée nucléolaire centromérique IFI Le dépistage par immunofluorescence indirecte est un des examens biologiques fondamentaux Homogène Nucléolaire Mouchetée

13 Fluorescence nucléaire sur cellules Hep2 HOMOGENE Ac anti ADN natif Ac anti-histones

14 Dosage des anticorps anti-nucléaires:une stratégie hiérarchisée IgG+IgM ELISA Ac anti-nucléaires.titre: 1/160 Répartition: homogène mouchetée nucléolaire centromérique IFI sur C. luciliae Ac anti-adn natif Chritidia luciliae Test de Farr Lupus érythémateux disséminé Ac anti-histones (ELISA) Lupus induit Kinétoplaste

15 Fluorescence nucléaire sur cellules Hep2 MOUCHETEE anti Ag nucléaires solubles (anti ENA) anti RNP anti SSa anti SSB anti Sm anti centromères

16 ANTICORPS ANTI-NUCLEAIRES ELISA Ac anti-nucléaires.titre: 1/160 Répartition: homogène mouchetée nucléolaire centromérique Ac anti-adn natif Chritidia luciliae Test de Farr Lupus érythémateux disséminé Ac anti-antigènes nucléaires solubles Outcherlony (Immunoprécipitation) Electrosynérèse Anti-SSA Anti-SSB Anti-Sm Anti-RNP Anti-Scl-70 Anti-JO1 Connectivites

17 La présence d AAN ne traduit pas toujours un LED APS Lupus systémique Gougerot Syndrome de Sharp Polymyosite Sclérodermie Dermatomyosite systémique Sujets normaux: 2% Syndrome de Goujerot-Sjögren: 68% Sclérodermie: 40 à 75% Arthrite rhumatoïde juvénile: 16% Arthrite rhumatoïde: 25 à 50% Lupus induit: 20 à 80% Détection des Acs anti-nucléaires très sensible mais peu spécifique Interprétation en fonction de la clinique doublée d une détermination de la spécificité des anticorps

18 > 4 critères pour identifier un LED

19 (moucheté hétérogène) Lupus induit PR, sclérodermie systémique Syndrôme de Gougerot-Sjögren

20 En résumé: Pour diagnostiquer un LED: Clinique Anti-ADNnatif Anti-Sm Pour rechercher des complications: NFS Ac anticardiolipines Protéinurie.. Pour suivre une évolution: Clinique, VS, taux des Ac anti ADNn, Complément (CH50, C3, C2, facteur B) Hypocomplémentémie= chute CH50, C2, C3, C4

21 Traitements LED Préventif et Hygiéno-diététique Exposition solaire Contraceptifs oestroprogestatifs Déconseiller un début de grossesse en cas de LED évolutif attendre un an de stabilité conseiller une maternité prenant en charge les pathologies mères/enfants Médicaments inducteurs Procainamide, Hydralazine,

22 Traitements LED Médicamentation Formes bénignes cutanéo-articulaires l'acide acétylsalicylique à la dose de 2 à 4g/j les Anti-inflammatoires non stéroidiens: l'indométacine Antimalariques de synthèse (hydroxychloroquine; 200 à 400mg/j) Le traitement des formes viscérales repose sur la corticothérapie Corticostéroïdes = prednisolone (5 à 30 mg/jour), méthylprédnisolone Corticostéroïdes + immunosuppresseurs = azathioprine (100 à 150 mg/j) ou cyclophosphamide (effets secondaires et cancérogènes) mycophenolate mofetil (inhibe T et B)

23 Immunothérapie Corticostéroïdes et immunosuppresseurs non spécifiques Inhibition de l activation du SI et de la synthèse des auto-anticorps Elimination des LB autoréactifs: Acs monoclonaux anti-cd20 (rituximab) anti-cd22 (epratuzumab, alentuzimab) Inhibiteur voies de costimulation CTLA-4Ig (inhibe collaboration B/T), Inhibition Complément Anti-C5a Thérapies anticytokines anti-ifn-alpha, anti-tnfa (infliximab) LJP394 abetimus sodium (Riquent)