Myalgies d effort. Centre de Compétence Breton des Maladies Neuro Musculaires Rares

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1 Myalgies d effort F. Zagnoli: service de neurologie Hôpital d Instruction des Armées Brest F. Rannou: Explorations Fonctionnelles Respiratoires-CHU Brest EA 4326-Laboratoire de Physiologie P. Marcorelles: service d anatomopathologie CHU Morvan Brest Centre de Compétence Breton des Maladies Neuro Musculaires Rares

2 Définition Douleurs des masses musculaires survenant durant ou après un effort habituel et disparaissant après un repos suffisant Distinguer des douleurs ostéoarticulaires des douleurs vasculaires (artérite, artère piégée..) des douleurs neurologiques (CLE)

3 Pourquoi la douleur? Mécanique Métabolique Vasculaire?

4 Douleur mécanique Membrane des fibres Étirement, contusion Microtraumatismes répétés: douleurs post effort: Excentrique > concentrique Compression Syndrome des loges Fragilité/rupture Pathologies constitutionnelles de la membrane dystrophies

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6 Douleur Métabolique Acide lactique isométrique et concentrique > execentrique Inflammation: Douleurs post effort (réparation microlésions) Coudreuse et al: Annales de réadaptation et de médecine physique 47 (2004)

7 Substrats énergétiques Toutes les cellules nécessitent de l ATP pour assurer leurs fonctions Substrats énergétiques : Glucose Tissus glycolytiques (glycolyse anaérobie) Glycogène Néoglucogénèse (que dans le foie, à partir lactate, AA, glycérol) Acides gras (TG) Au repos : muscles et coeur Situations de demande énergétique accrue Effort prolongé, jeûne, fièvre, infections, hypoglycémie Néoglucogénèse Extraction de l O2

8 Glucose Glycogène Carnitine CPT 1; 2 Acides Gras Acides Gras Lactate Pyruvate Acyl carnitine Acyl CoA BETA OXYDATION Acétyl CoA KREBS Acétyl CoA Corps cétoniques NADH FAD CHAINE RESPIRATOIRE Corps cétoniques ATP Ammonium

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12 Au départ: la clinique Eliminer les autres causes de douleurs à l effort : canal lombaire étroit artérite, PPR, endofibrose iliaque, muscles surnuméraires, artère poplité piégée Etc

13 Clinique Préciser : Antécédents familiaux et personnels: Musculaires Cardio/pneumo/mort subite Diabète/surdité Endocriniens AG Niveau de sport: Scolaire, club,

14 Clinique Age de début pour quel type d effort? Long ou bref? Second souffle*? Interrompt l effort ou survient en post effort? Circonstances favorisantes (jeûne, stress, froid, fièvre, ) contexte psychologique Niveau d entrainement Localisations des douleurs Associé à des signes de rhabdomyolyse (myoglobinurie, complications rénales) Prises médicamenteuses Médicaments myotoxiques: Hypolipémiants Colchicine Bétamimétiques Bétabloquants Terbutaline Danazole Amiodarone Lithium Hypokaliémiants

15 Examen clinique Trophicité générale hypertrophie des mollets Biceps en boule Ptosis, diplopie déficits musculaires: Membres, axe, face Fatigabilité (Barré 2 15, Mingazzini 1 30 ) ROT et idiomusculaires myotonie

16 Examens de 1 ère intention CPK: Variantes normales Race, entrainement NFS VS/CRP Sérologies: Influenza, coxsackie EBV, Herpès, AdénoV TSH ECG EMG Scanner /IRM Coupe EIAS/Trochanter/cuisse sup et inf et mi-jambe

17 Examens de 2 ème intention EFR ETT Grip test Epreuve d effort Spectro IRM

18 GRIP TEST Evaluation de la force musculaire force (dan) temps (s) consigne Mesure de la force par système électronique Feedback en temps réel sur écran d'ordinateur Contrôle précis de la force générée Paramètres biochimiques analysés: - Lactate - Ammoniémie - CPK - Potassium } } sur tous les tubes sur le premier et le dernier tube

19 GRIP TEST Résultats: sujets contrôles Pas d'effet de l'âge ou du sexe Lactate Ammoniémie Lactate (mmol.l -1 ) Ammoniémie (µmol.l -1 ) Temps (min) Temps (min)

20 Sensibilité et sélectivité du Grip Test test VP (15) FP (3) VPP=83% - FN (7) VN (34) Sensibilité =68% maladie Spécificité =92% Test de diagnostic discriminant sans risque peu contraignant

21 l épreuve d effort

22 Pourquoi un test d effort devant des myalgies d effort? SF d effort d où test d effort!!: vision intégrée (et objective?) des capacités d effort du sujet +++ du métabolisme à l exercice: EE pour démasquer inadaptation(s)

23 Air ambiant CO 2 O 2 Poumon Convection V o 2 = V i.fio 2 - V E.FEo 2 V co 2 = V E. FEco 2 Circulation pulmonaire Circulation périphérique Cœur OD/VD OG/VG Diffusion V o 2 = DLo 2 (PAo 2 - Pv o 2 ) V co 2 = DLco 2 (Pv co 2 -PAco 2 ) Convection V o 2 = Q (Cao 2 - Cvo 2 ) V co 2 = Q (Cvco 2 - Caco 2 ) Diffusion Muscle CO 2 O 2 V o 2 = Dt o 2 (Pv o 2 - Pto 2 ) V co 2 = Dt co 2 (Ptco 2 - Pv co 2 ) Mitochondrie

24 Sources d énergie du muscle à effort

25 Maladie métabolique («Garrod's hypothesis») A Enzyme 1 Enzyme 2 B C D EFFORT: A B C D

26 Épreuve d effort métabolique EE cardio-respiratoire «classique»: ECG 12 dérivations, TA, recueil VO2/VC02 (QR ++), avec prises de sang T0, T«S», TM, TR2/5/10/15 avec dosages: lactate, pyruvate, ammoniémie, AGL, LDH, CPK (T0, T15, 24h),... watts temps Sang: T0 TS TM TR2 TR5 TR10 TR15 EE = «test de provocation»

27 QR: indicateur du métabolisme Aérobie: Oxydation glucose C 6 H 12 O CO H 2 0 QR= 6 CO 2 / = 1 Oxydation lipide C 6 H 32 O CO H 2 0 QR= 16 CO 2 / = 0.7 Anaérobie = acide lactique: lactate + H + + HCO3 - H2CO3 CO2 + H2O QR (> 1)

28 Spectro IRM Pi/PCr // [ADP] δpi f ph PCr/ATP f pool creatine PDE f Plipides PCr 4 Tesla, 4-minute acquisition ATP α β γ PME Pi PDE Distance converted into ph value

29 Examens de 3 ème intention Etude de la Béta Oxydation Génétique moléculaire Biopsie musculaire

30 L Oxydation des AG AD: acyl CoA deshydrogénase à chaîne courte (SCAD) moyenne (MCAD) longue (LCAD) ou très longue (VLCAD) 2: enoyl-coa hydratase 3: 3-hydroxy acyl CoA deshydrogénase à chaîne courte (SCHAD) ou longue (LCHAD) 4: thiolase 2+3+4: protéine trifonctionnelle

31 Diagnostic Prélèvement en période de décompensation +++ Acylcarnitines Plasma Papier buvard Episode aigü, matin à jeûn CAO urinaire Acidurie dicarboxylique Carnitine totale et libre o Dosages enzymatiques o D abord CPT2 si muscle o Puis étude OAG sur lympho ou fibro

32 Génétique moléculaire Mc Ardle: mutation p.arg50x sur ch 11q13 Diagnostic en biologie moléculaire de la glycogénose type 5 : recherche des mutations du gène PYGM Laboratoire de biochimie et de biologie moléculaire CHU de Marseille - Hôpital de la Timone 264 rue Saint-Pierre MARSEILLE CEDEX 5 FRANCE

33 Biopsie musculaire Biopsie chirurgicale Plutôt le deltoïde Indications de la biopsie: Arguments cliniques: Second souffle (après élimination mutation p.arg50x) Signes déficitaires, hypertrophie des mollets, ptosis signes associés: rétinopathie, cardiopathie, surdité Examens de première ligne: CK élevées ou rhabdomyolyse sévères et/ou répétées EMG myogène, crampes silencieuses Imagerie musculaire anormale Examens de deuxième ligne: Test d effort pathologique SpectroRMN anormale

34 Biopsie Musculaire Techniques standards: a) Trichrome et colorations oxydatives: RRF, anomalies COX, NADH... b) HES et immunomarquages: dystrophie c) PAS: surcharge en glycogène d) Noir soudan: surcharge en lipides e) MAD f) examen ultrastructural si nécessaire

35 Biopsie Musculaire Techniques complémentaires: Si a)+, étude biochimique de la chaîne respiratoire, recherche de mutations de l ADN mitochondrial si b)+, Western blot et étude génétique si possible si c)+, étude biochimique de la glycolyse et glycogénolyse, puis mesure de l activité enzymatique si d)+, chaîne respiratoire (éventuellement étude des enzymes de la beta-oxydation en fonction du résultat des acylcarnitines) si e)+, test d effort (ammoniémie) si négatifs ou discordants, à évaluer

36 A l arrivée 7 profils dominants A utiliser comme des «pôles d attraction» Profil 1: glycogénoses Profil 2: déficits de l oxydation mitochondriale des AG Profil 3: myopathies mitochondriales Profil 4: situation particulières: Brody, AMP déaminase Profil 5: dystrophie musculaire «pseudométabolique» Profil 6: intolérance à l effort du sujet déconditionné Profil 7: trouble «fonctionnel musculaire»

37 1: Glycogénose Profil évocateur: sujet jeune, Myalgies interrompant l effort second souffle, CK modérément élevées au repos (50 à 80% des cas),avec rhabdomyolyse d effort (autosomique récessif, sauf déficit en phosphoglycérate kinase et en sousunité α de la phosphorylase kinase (gène PHKA1) de transmission liée à l X:

38 Anomalies du métabolisme du glycogène Principales pathologies neuromusculaires. AFM. Sept 2008

39 GRIP TEST Résultats: glycogénoses Lactate Ammoniémie Lactate (mmol.l -1 ) Ammoniémie (µmol.l -1 ) Temps (min) Temps (min) Valeurs de lactates de T1 à T4 inférieures aux normes Hyperammoniémie chez tous les patients McArdle Détection de 7/7 patients (100%)

40 Spectro RMN Diagnosis of type V, type VII glycogenosis phosphorylase defect absence of end-exercise acidosis on observe un ralentissement de la récupération de la phosphocréatine (Cr)

41 Anomalies du métabolisme du glycogène : EE VO 2 max : jusqu à 60 % théorique Déficit de la glycolyse: peu de lactates QR 1 ph veineux reste élevé

42 EE triangulaire: voies métaboliques glycolyse ++/voies aéro/anaérobie

43 trichrome Phosphorylase PAS

44 Perspectives thérapeutiques et glycogénoses prise de sucrose avant effort, réentrainement àl effort (Maladie de McArdle), enzymothérapie substitutive (Maladie de Pompe) Glycogénose 2 et 3: prise en charge diététique : - fréquence des repas (aussi pendant la nuit) - de sucres lents (maïzena, pâtes, couscous) Régime hyper-protidique - Slonim AE et al. Ann Neurol Kiechl S et al. Neuromuscul Disord 1999

45 2: déficits de l oxydation mitochondriale des acides gras (lipidoses musculaires) Profil évocateur: sujet jeune, rhabdomyolyses répétées systématiques (IE isolée rare), circonstances de déclenchement (jeûne, froid, fièvre, stress), CK normales au repos, profil des acylcarnitines anormal, Diagnostic: profil des acylcarnitines, étude biochimique de la bétaoxydation

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47 Déficit d oxydation des lipides

48 Déficit d oxydation des lipides: EE VO2 max peu pas diminuée/théorique QR > 1, plus précoce? (dépendence +++ de la glycolyse) Test à jeun?: pour sensibiliser les résultats Myoglobinémie/urie?

49 Déficit d oxydation des lipides: EE

50 Surcharge lipidique Trichromede Gomori: état criblé Rouge Soudan:

51 Myopathies par anomalie de l oxydation des acides gras : transmission autosomique récessive déficit en CPTII : recherche de la mutation préférentielle (p.ser113leu), puis séquençage du gène et/ou mesure de l activité CPTII dans les leucocytes, les fibroblastes ou le muscle. Autres déficits de la béta-oxydation: VLCAD, enzyme trifonctionnelle, déficit multiple en acyl-coa deshydrogénases. : diagnostic d orientation par le profil des acylcarnitines (éventuellement chromatographie acides organiques urinaires), puis étude du(des) gène(s) impliqué(s) et/ou mesure de l activité enzymatique dans les fibroblastes en culture ou le muscle congelé.

52 Perspectives thérapeutiques et lipidoses carnitine, riboflavine (déficit en ETF), régime enrichi en triglycérides à chaînes moyennes bézafibrate(déficit en CPTII), acide triheptanoïque(déficit en VLCAD)

53 3: myopathies mitochondriales Profil évocateur: antécédents familiaux (maternels en particulier), ptosis, ophtalmoplégie, signes cliniques associés (cardiopathie, rétinopathie, surdité, épilepsie, atteinte du SNC, neuropathie, diabète, entéropathie ), CK de repos élevées, Formes possibles: début tardif Intolérance à l effort isolée, efforts brefs ou longs, rhabdomyolyses isolées Transmission maternelle ou autosomique

54 GRIP TEST Résultats: mitochondriopathies Lactate Ammoniémie Lactate (mmol.l -1 ) Ammoniémie (µmol.l -1 ) Temps (min) Temps (min) Valeur de lactate de repos significativement supérieure à celle des sujets sains Courbes d'ammoniémie peu marquées Détection de 4/14 patients (28%)

55 Spectro RMN Evaluation of mitochondriopathies IF muscular involvement TCr increased; (Pi/PCr increased at rest)

56 Atteinte de la chaîne respiratoire

57 Atteinte de la chaîne respiratoire: EE Limitation ++ jusqu à 50 % VO 2 max Hyperlactatémie Peu d d(a-v) en O 2 Mitochondrie

58 Trichrome de Gomori: fibres «Ragged Red Fibers» Réaction de cytochrome c oxydase (complexe IV) Succinatedéshydrogénase (complexe II)

59 Myopathies mitochondriales Diagnostic: Si phénotype évocateur (MELAS, MERRF ), identification des mutations de l ADN mitochondrial dans le sang avant biopsie diagnostic biochimique par étude de la chaîne respiratoire dans le muscle : plus souvent déficit en complexe I (NADH déshydrogénase), III (cytochrome c- réductase), IV (cytochrome c-oxydase) et ubiquinone (CoQ10) Recherche de mutations de l ADN mitochondrial

60 4: situations particulières AMP déaminase Brody

61 Déficit en AMP Déaminase

62 Déficit en myoadénylate déaminase (MAD) Hétérozygote 1/16 Homozygote 1-2% Intolérance à l effort Examen normal CK : N à 2à 3 N EMG: normal Cardio/respi: Normal

63 Déficit en myoadénylate déaminase (MAD) Tarnopolsky et al. J Physiol 533(3) Ammoniémie (µm) T repos T seuil T max T récup 2' T récup 5' T récup 10' T récup 15' déficit normal

64 Déficit en myoadénylate déaminase (MAD)

65 Déficit en myoadénylate déaminase (MAD) MAD: alimente TCA H O 2 NH 3 N NH2 N myoadenylat e deaminase HN O N Traitement: D Ribose N N ribose-5-p N N ribose-5-p Adenosine monophosphate Inosine monophosphate Asp, GTP Fumarate GDP + Pi To TCA Cycle

66 Syndrome de Brody Rare: 1/ Début enfance/adulte Membres et face Crampes qq minutes après le début de l effort Aggravé par poursuite de l effort, le froid Disparait au repos CK: N à 5N EMG: crampes silencieuses Biopsie: atrophie 2 Ca ++ ATPase (ATP2A1) ; SERCA Chromosome 16p12; Récessive ou dominant Permet la recapture du Ca++ et la relaxation musculaire: Traitement: Dantrolène Vérapamil (faible doses)

67 5: dystrophie musculaire «pseudométabolique» Profil évocateur: antécédents familiaux, hypertrophie des mollets, déficit musculaire, CK élevées, scanner musculaire anormal, Transmission liée à l X et récessive surtout, variation phénotypique intrafamiliale Formes possibles: formes tardives ou sporadiques rhabdomyolyses itératives isolées signes associés: rétractions, cardiopathie EMG parfois myogènes ou activités spontanées (nécrose)

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70 Dystrophies Diagnostic Si phénotype évocateur de BMD, biologie moléculaire d emblée (délétion, duplication) Immunohistochimie: Dystrophine, dysferline, sarcoglycane, calpaïne... Western blot Confirmation génétique si possible

71 6: intolérance à l effort du sportif surentrainé Le surentraînement résulte d une balance négative entre la fatigue induite par les charges d entraînement et les capacités de récupération de l organisme. Éliminer Adaptations induites par l entrainement Déséquilibre énergétique iatrogénie g r o u p e d e t r a v a i l s u r l e s u r e n t r a î n e m e n t d e l a S F M S

72 6: intolérance à l effort du sportif surentrainé Profil évocateur: sujet sportif régulier, examen clinique normal, EMG normal, CK normales à distance de l effort (au moins 48h), Interrogatoire +++ en 4 temps : vérifier altération des performances (plus de 2 mois) préciser l entraînement caractériser la fatigue : difficulté de récupération, douleurs musculaires sensations de jambes lourdes baisse de force. Recherche de signes associés non spécifiques physiques : Troubles du sommeil, baisse de l appétit, épisodes infectieux récidivants, blessures à répétition Recherche de facteurs favorisants: QUESTIONNAIRES Profil Psychologique anxieux perfectionnisme, monotonie de l entraînement, environnement extrême: altitude, chaleur, froid retour de blessure, conflits ou pressions de l entourage (sportif, familial)

73 intolérance à l effort du sportif surentrainé C est un diagnostic d élimination Formes possibles: Facteurs déclencheurs : Privation de sommeil (décalage horaire), changement socio familial récent, Prise médicamenteuse (dopage?), Vaccination récente (polyvaccination), épisode infectieux, d éficit calorique (insuffisance en HC?) CK très élevées après effort et surtout pouvant rester élevées les jours suivants Lactate de repos élevé

74 6: intolérance à l effort du sportif surentrainé Bilan hormonal: Cortisol, Thyroide, axe gonadotrope Catécholamines Ferritine Cytokines IgA salivaires Pas de marqueur spécifiques: éléments de physiopathologie ou d orientation ou d élimination

75 6: intolérance à l effort du sportif surentrainé Augmentation des radicaux libres Dépression chronique en glycogène Hyperoxydation glutamine: Limitation rn inflammatoire Perte signaux d alarme Lésion Hyperoxydation AA ramifiés Hyperotoninergie Réduction sensibilité trauma/douleur Petitbois et al. Rev Med Int 2001

76 Epreuve d effort augmentation Métabolisme de base MB et VO2 sous max FC d effort et de récup Fqce respi Rapide des lactates diminution Temps d endurance au seuil Pic du VO2 max Capacité anaérobie max Lactates max

77 Spectro RMN Exercise Intolerance altered metabolic efficacy W/Pi/PCr

78 Sportif surentrainé: biopsie musculaire non recommandée Trichrome cox électronique

79 intolérance à l effort du sportif surentrainé Mise au repos complet ou relatif nécessaire puis reprise d un programme adapté. Rôle +++ du médecin du sport

80 7: trouble «fonctionnel musculaire» Profil évocateur: signes associés (myalgies de repos, céphalées, troubles de mémoire, arthralgies, troubles du sommeil), contexte évocateur (stress, surmenage, traumatisme), examen normal, négativité des examens complémentaires (CK et EMG normaux, déconditionnement à l épreuve d effort) BM non recommandée Formes associées : Parfois après épisode infectieux précessif Fibromyalgie ou syndrome de fatigue chronique

81 Conclusion