Translocations réciproques. Translocations réciproques. Ségrégation méïotique. Ségrégation alterne : équilibrée (2 types de gamètes)

Transcription

1 Anomalies de structure Réarrangements du matériel chromosomique Un seul ou plusieurs Anomalies Translocations robertsoniennes et réciproques équilibrées Mécanismes de déséquilibre Héritées ou de novo Equilibrées : ni perte ni gain de matériel chromosomique Absence de conséquence phénotypique Risque de déséquilibre dans la descendance Déséquilibrées : Véronique SATRE Malformations, retard psychomoteur Fausses couches, infertilité Le chromosome remanié est appelé dérivé (der), il porte le numéro du chromosome dont il possède le centromère Translocation : remaniement de structure portant sur (au moins) 2 avec 1 point de cassures sur chaque chromosome impliqué dans la translocation Translocations réciproques Translocations robertsoniennes (1/00 dans la population générale) Chromosomes acrocentriques : 13, 14,, 21 et 22 Cassures dans la région centromérique ou péricentromérique des 2 et fusion des bras longs des et perte des bras courts (codent pour des gènes répétés) Tous les (1/00 dans la population générale) Echange des segments distaux entre 2 non homologues après cassure sur chacun des impliqués 1

2 Méïose Séparation des homologues Ne pas confondre! Recombinaisons normales au cours de la première division de méïose Translocations Bivalents Recombinaison Séparation des chromatides soeurs Prophase de 1 ère division de méïose Translocation Appariements des homologues Formation de bivalents Chiasma : Echange de fragments d'adn entre chromatides de homologues Echanges entre non homologues Translocations réciproques Chaque chromatide a les mêmes gènes mais des allèles différents : diversité génétique National Human Genome Research Institute 2

3 Translocations réciproques Translocations réciproques Très grande variété 2 cassures et échanges des fragments distaux Les 2 sont porteurs d'anomalies complémentaires Le plus souvent entre 2 autosomes Les points de cassure sont variables d'une translocation à l'autre Exception due à des séquences particulières homologues Exemple : t(11;22)(q23;q12) A l'état équilibré, nombre total de = 46 Mode de dépistage variable Malformations + retard psychomoteur (déséquilibre de la translocation) Fausses couches à répétition Troubles de la gamétogénèse masculine 46,XX,t(;)(q21.1;q21) Fortuit Ségrégation méïotique Ségrégation alterne : équilibrée (2 types de gamètes) Chromosomes normaux d'un côté, dérivés de l'autre Formation du quadrivalent du pachytène Par convention Segments centriques horizontaux 2 gamètes possibles Gamètes de l'autre parent Segments transloqués verticaux Différents modes de ségrégation Enfant de phénotype normal Normal der() der() Translocation équilibrée 3

4 Ségrégations non alternes : déséquilibrées (12 types de gamètes) Type adjacent 1 (fréquent) : un chromosome normal + le dérivé de l'autre paire Ségrégations non alternes : déséquilibrées Type adjacent 2 : un chromosome normal + son homologue remanié Dup 2 gamètes possibles Dup 2 gamètes possibles Dup Duplication et déficience distales trisomie/monosomie pour les segments transloqués der() Monosomie der() Trisomie Trisomie Monosomie Dup Trisomie Duplication et déficience proximales trisomie/monosomie pour les segments centriques der() Monosomie Monosomie der() Trisomie Ségrégations non alternes : déséquilibrées Type 3:1 tertiaire 1 dérivé + 2 normaux / 1 dérivé Ségrégations non alternes : déséquilibrées Type 3:1 tertiaire 1 dérivé + 2 normaux / 1 dérivé Duplication pour les deux trisomie des deux Nullosomie pour les deux der() der() monosomie des deux der() Duplication pour les deux trisomie des deux Nullosomie pour les deux monosomie des deux der() 4

5 Ségrégations non alternes : déséquilibrées Type 3:1 échange 1 normal + 2 dérivés / 1 normal Ségrégations non alternes : déséquilibrées Type 3:1 échange 1 normal + 2 dérivés / 1 normal Disomie d'un chromosome + la translocation Nullosomie d'un chromosome Disomie d'un chromosome + la translocation Nullosomie d'un chromosome der() der() trisomie complète + la translocation équilibrée Monosomie complète Monosomie Trisomie der() der() trisomie complète + la translocation équilibrée Trisomie monosomie complète Monosomie Chaque translocation se déséquilibre selon un mode préférentiel ( et points de cassure, taille fragments transloqués) Translocations réciproques Conséquences d'un déséquilibre Létal : Fausse couche Syndrome malformatif viable avec retard mental Risque de déséquilibre variable Diagnostic prénatal systématiquement proposé (Choriocentèse ou amniocentèse pour caryotype fœtal) 46,XX,t(;)(q21.1;q21) 5

6 Base de données sur les translocations réciproques Sélection des Sélection des points de cassure Exemple : t(;)(q21.1;q21) Le risque de survenue d'un enfant porteur d'un syndrome polymalformatifretard mental est de : 4,17 % si la translocation est d'origine paternelle Dans le cas d'une origine maternelle, l'estimation du risque n'est pas obtenue avec une précision suffisante Le mode de déséquilibre à terme le plus probable est : 3:1 tertiaire (fiabilité de la prédiction = 43,2 %) ; 50 % des déséquilibres 3:1 tertiaire sont potentiellement viables Sur les 12 déséquilibres théoriquement possibles : sont potentiellement viables et aucun n'a été observé à la naissance. Translocations robertsoniennes Translocations robertsoniennes 45,XX,der(13;14)(q10;q10) 6

7 45,XY,der(14;21)(q10;q10) Translocations robertsoniennes Cassures dans la région centromérique ou juxtacentromérique et fusion des bras longs des 2 acrocentriques Perte des bras courts (organisateurs nucléolaires) Dicentrique (95 % des cas) Inactivation d'un des 2 centromères Monocentrique A l'état équilibré, nombre total de = 45 Translocation (13;14) : environ 50 % des translocations der(14;21) (environ 35 %) >>> der(13;21) > der(21;22) > der(13;) > der(;21) Points de cassures récurrents Séquences homologues sur les 13, 14 et 21 Orientation inversée sur le chromosome 14 Mode de dépistage Translocations robertsoniennes Ségrégation méïotique Chromosome 21 impliqué Trisomie 21 (déséquilibre de la translocation) Absence de chromosome 21 impliqué Fausses couches à répétition (femme porteuse ++) Signes d'appel échographiques (trisomie 13) Troubles de la gamétogénèse masculine (oligospermie) Fortuit Formation d'un trivalent en prophase de méïose I 7

8 Gamètes Gamètes Gamètes de l'autre parent der(14;21) Gamètes de l'autre parent Zygote Zygote Normal Translocation équilibrée Trisomie 14 Monosomie 14 Trisomie 21 Monosomie 21 46,XY,der(14;21),+21 : trisomie 21 par translocation = 46 46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21 Risque de déséquilibre Translocation maternelle impliquant un chromosome % Translocation paternelle (+/- 21) ou maternelle sans chromosome 21 Risque plus faible Translocation (14;21) paternelle : 2,5 % Translocation (13;14) 1 % Translocation entre homologues Ex : der(21;21) = 100 % de gamètes déséquilibrés (disomie ou nullosomie du 21) Don de gamètes ou adoption

9 Conseil génétique Translocation parentale Diagnostic prénatal systématique (caryotype) Information à transmettre à la famille Découverte en postnatal (par ex : trisomie 21 par translocation) Caryotypes parentaux ++++ Normaux ou 1 des 2 parents porteur de la translocation à l'état équilibré Découverte en prénatal Caryotypes parentaux /2 héritée 1/2 de novo Surveillance échographique Multiplication du risque de retard mental et malformations par 2 par rapport à la population générale (5-6 %) Analyse chromosomique sur puce à ADN : points de cassures 9