LES REFLUX RÉSISTANTS AUX IPP. Professeur Jean-Paul GALMICHE Service de Gastro-entérologie CHU Hôtel Dieu Boulevard Jacques Monod NANTES

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1 LES REFLUX RÉSISTANTS AUX IPP. Professeur Jean-Paul GALMICHE Service de Gastro-entérologie CHU Hôtel Dieu Boulevard Jacques Monod 35 NANTES

2 Les reflux résistants aux IPP JP Galmiche, CIC Inserm-CHU Nantes, France Définition de l IPP résistance Absence de définition universellement acceptée «patients who failed to obtain complete esophageal healing and/or satisfactory response after a full course ofstandard dose PPI, once a day» Environ 15% des patients atteints d oesophagite érosive continuent de présenter des symptômes malgré une cicatrisation endoscopique En médecine générale des enquêtes montrent que 58% des patients disent ne pas être complètement satisfaits de leur traitement antireflux par IPP Fass et al Aliment Pharmacol Ther (5) Le Quality reflux of life retentit of patients sur la in qualité the pro-gerd de vie qu il existe prospective ou non cohort une oesophagite study SF-36 physical score NERD (n=853) 3.5 (8.8) ERD (n=66) 3.1 (9.) Barrett (n=7).6 (8.9) SF-36 mental score 3.9 (11.9) 5. (1.) 6. (11.7) QOLRAD score.6 (1.3).6 (1.3).6 (1.3) Kuliget al Aliment Pharmacol Ther 3;18:

3 Evolution chronique du RGO sans Oesophagite même si l exposition acide est normale Proportion of patients (%) with No symptoms Monthly Weekly Daily Normal Acid Exposure Abnormal Acid Exposure Sacher-Huvelin S et al. Gastroenterol Clin Biol :911 6 () Le soulagement précoce du pyrosis sous IPP «a systematic review and meta-analysis» Soulagement après la première prise Complet sur -h.31 (.3-.3) Complet le jour.9 (.8-.5) Complet la nuit.55 ( ) Seulement 9% des patients sont soulagés par le placebo le premier jour Mc Quaid and Laine Clin Gastroenterol Hepatol (5) Le soulagement précoce du pyrosis sous IPP «a systematic review and meta-analysis» Relative risk.6 Symptom relief at day 1 (first PPI dose) Complete -h Daytime Night time McQuaid KR, Laine L. Clin Gastroenterol Hepatol 3: (5)

4 La réponse thérapeutique aux IPP est moins bonne dans le RGO sans oesophagite Pooled symptomatic response rate at weeks % 6 56* standard dose PPI therapy placebo * p<.1 compared to patients with NERD NERD (n=185) Erosive esophagitis (n=75) Tack J, Fass R. Aliment Pharmacol Ther 19 (Suppl. 1):8 3 () La Lansoprazole réponse thérapeutique treatment of est patients moins bonne with dans chronic les formes idiopathic extra-oesophagiennes laryngitis Laryngite chronique Réponse compl ète (%) à 3- mois Placebo (n=1) 1 (1%) Lansoprazole(3 mg bid) 6 (5%) (n=1) P <. El Serag et al AmJ Gastroenterol 1; 96: Les symptômes extra-oesophagiens répondent mal aux IPP, surtout s ils sont isolés! 15 patients (ITT) Throat clearing (5%), hoarseness (%), cough (13%), globus (9% ), sore throat (8%) Exclusion criteria included more than episodes heartburn per week Esomeprazole mg bid 16 wk treatment n=95 Placebo n= Complete 1.7% resolution of primary 16% symptoms Vaezi MF et al. Gastroenterology ;16 (suppl. ):A 3

5 Pourquoi les symptômes/lésions résistent-ils au traitement par IPP? Diagnostic incorrect ou RGO non responsable Observance ou posologie inadéquates Contrôle insuffisant de la sécrétion acide Reflux duodéno-gastro-oesophagien Reflux non acide Hypersensibilité viscérale Polymorphismes génétiques (métabolisme hépatique) Résistance vraie (exceptionnelle) Retard vidange gastrique DSLS Fass et al Aliment Pharmacol Ther (5) Comment améliorer le contrôle du reflux acide par un IPP? Approche empirique Vérifier l observance Diviser la dose totale en prises Augmenter les doses d IPP Changer d IPP Associer un IPP à un anti-h Les formes sans oesophagite et à exposition acide normale peuvent répondre aux IPP à fortes doses

6 Echappement acide nocturne sous IPP IG ph pm 6.3am Ome + Placebo Ran 3 Ran 15 Ome + Contrôle de l échappement acide nocturne par adjonction de ranitidine à un IPP IG ph pm 6 L efficacité 5 de l association IPP double dose+ antagoniste H sur l acidité gastrique nocturne disparaît après une semaine d administration continue (tolérance pharmacologique) 3 Fackler et al Gastroenterology, 1: 65-3 Ome + Placebo Ran 3 6.3am Ran 15 Ome + La résistance persiste malgré un traitement IPP adapté Compléter les investigations Bilim étrie ph-impédancemétrie Discuter un autre traitement médicamenteux Discuter la chirurgie anti-reflux Traitement endoscopique? 5

7 Interêt de l impédance- ph- métrie chez les patients résistants aux IPP 37 patients avec symptômes résistants phmetrie - impédance 9 symptomati ques lors examen ph reflux acide + sympt ômes* (1%) Imp-pH Pas relation sympt ômes-reflux 1 (8%) Traitement Imp-pH Autre diagnostic Reflux non acid e + symptômes* 11 (38%) * > 5 % association Shay et al. Digestive Disease Week 3 La résistance persiste malgré un traitement IPP adapté Compléter les investigations Bilim étrie ph-impédancemétrie Discuter un autre traitement médicamenteux Discuter la chirurgie anti-reflux Traitement endoscopique? Nouveaux IPP Demi-vie prolongée PCABs (Potassium competitive acid inhibitors) 6

8 Tenatoprazole, un IPP à demi-vie longue ph7 Median ph Treatments Tenatoprazole mg n= healthy volunteers Esomeprazole mg ph ph1 Day 1 8h3 Day 1 1h3 Day 1 h3 Day 1 h3 Day 8h3 Day 1h3 Day h3 Day h3 Day 3 8h3 Galmiche J. Aliment Pharmacol Ther 1:575 8 (5) P-CAB: Mode d action Weak base pka= 6.1 High lipophilicity Concentration (x 1, inside parietal cell) Potassiumcompetitive inhibition K+ Ionic binding P-CAB: Potassium-competitive inhibition Inhibition acide immédiate par un P-CAB Inhibition of acid secretion P-CAB 1% inhibition Days 1 st dose nd dose 3 rd dose th dose 5 th dose Inhibition of acid secretion PPI Days 1 st dose nd dose 3 rd dose th dose 5 th dose 7

9 Prototype de P-CAB Median Intragastric ph 8 6 Breakfast Lunch Dinner - min Pre-treatment Day 1 - mg once Day 7 - mg once Normal Subjects: n= Drug Time of day (hours) BY 81 mg Wurst W, Hartmann M. Yale J Biol Med 69:3 3 (1996) De la pharmacologie à la clinique : les leçons de l AZD865 Pas d amélioration de la vitesse de cicatrisation de l oesophagite Pas d amélioration de la vitesse de soulagement des symptômes Peut-être des effets secondaires plus fréquents (biologie hépatique) Gamma-Amino-Butyric Acid Inhibiteur puissant de la conduction nerveuse dans le SNC GABA Des GABA B récepteurs sont présentsau niveau des: - terminaisons vagales afférentes dans le nucleus tractus solitarius - mécanorecepteurs gastriques GABA Les GABA B agonistes inhibent certains reflexes viscéraux: - Toux - Baror écepteur 8

10 Inhibition des RTSIO par un agoniste GABA B (baclofène) % Zhang et al Gut ; 5: 19- Effet du baclofène sur le RGO One month of treatment with baclofen Total number of reflux episodes One month of treatment with placebo Total number of reflux episodes Baseline Baseline Baclofen Placebo *** One month of treatment with baclofen Time with ph < (%) Baseline *** Baclofen One month of treatment with placebo Time with ph < (%) Baseline Placebo CiccaglioneAF et al. Gut 5:6 (3) Symptômes IPP résistants et RGO Omeprazole mg Omeprazole mg Baclofen 6 mg Koek e t al. Gut 3; 5:

11 La résistance persiste malgré un traitement IPP adapté Compléter les investigations Bilim étrie ph-impédancemétrie Discuter un autre traitement médicamenteux Discuter la chirurgie anti-reflux Traitement endoscopique? La Antireflux chirurgie surgery est moins is less effective efficace in en patients cas de manifestations with atypical manifestations extra-oesophagiennes of GERD % Asymptomatic patients heartburn cough chest pain hoarseness asthma Farrell et al Brit J Surg 1;88: Qualité de vie post-opératoire après chirurgie antireflux score global vie quotidienne vie relationnelle bien-être psychisme craintes sommeil alimentation SANS (n=6) AVEC (n=61) p=,

12 1 Fréquence et nature des symptômes post- opératoires (SPO) % patients p=, p=, SANS (n=6) AVEC (n=61) p=, p=, p=,1 SPO Brûl. épig. Régurg. Ballonmts Dlrs épig. Lenteur quotidiens digestion 8 Essais contrôlés des traitements endoscopiques A Radiofrequency B Endoscopic suturing C Injection at the LOS 1 RCT (±) 1 RCT (-) retiré 1RCT (+) Dangereux retiré implantation D Prosthesis insertion 1 RCT (±) retiré IPP résistance : conclusions Problème fréquent mais de gravité inégale Importance d une prescription correcte Développement de l impédance-ph métrie pour le reflux non-acide Espoir avec le développement des traitements ciblés sur les RTSIO Déception pour les P-CABs et les traitements endoscopiques Prudence dans les indications chirurgicales surtout en l absence d oesophagite 11