LES ANTIPARASITAIRES EXTERNES CHEZ LES CARNIVORES DOMESTIQUES

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1 ECOLE NATIONALE DE MEDECINE VETERINAIRE DE SIDI THABET ANNEE : 2011 N : THESE DE DOCTORAT EN MEDECINE VETERINAIRE LES ANTIPARASITAIRES EXTERNES CHEZ LES CARNIVORES DOMESTIQUES Présentée et soutenue publiquement par : Enissa MRAD Le 21 octobre 2011 MEMBRES DU JURY PRESIDENT : Professeur Mohamed AOUINA ASSESSEUR : Professeur Mohamed GHARBI RAPPORTEUR : Professeur Samir BEN YOUSSEF MEMBRE INVITE : Professeur Jean-Dominique PUYT

2 LISTE DES ABREVIATIONS AFSSA Agence nationale de sécurité sanitaire des aliments AMM Autorisation de mise sur le marché ANMV Agence nationale du médicament vétérinaire ARN m Acide ribonucléique messager ATP Adénosine triphosphate CIRC Centre international de recherche sur le cancer CL 50 Concentration létale 50% CO2 Dioxyde de carbone DDT Dichloro-diphényl-trichloroéthane DJT Dose journalière tolérable DL 50 Dose Létale 50% : dose nécessaire pour tuer 50% de la population d'un lot EI Effet indésirable EPA Environmental protection agency GABA Gamma-amino-butyrique acid LOAEL Lowest observable adverse effect level MAO Monoamine oxydase MDR Multi drug resistance NOAEL No observable advese effect level OMS Organisation mondiale de la santé ppb Partie pour billion ppm Partie pour million RCP Résumé des caractéristiques du produit SNC Système nerveux central

3 LISTE DES FIGURES Figure 1 Anatomie générale des arthropodes 20 Figure 2 Structure de la cuticule des arthropodes 21 Figure 3 La chitine, un polymère de N-acétyle-D-glucosamine 22 Figure 4 Organisation du système nerveux chez les arthropodes 23 Figure 5 Distribution des parts du chiffre d affaire du médicament 28 vétérinaire par classe thérapeutique en Tunisie en 2008 Figure 6 Structure de la peau 30 Figure 7 Modalités de passage des principes actifs à travers la 31 peau Figure 8 Sites d action des insecticides neurotoxiques 32 Figure 9 structure chimique du fipronil 46 Figure 10 Répartition radiale du fipronil chez le chien 47 Figure 11 Sulfoxydation du fipronil en fipronil sulfone 48 Figure 12 modélisation d un récepteur GABA A 50 Figure 13 Structure de l acide chrysanthémique 58 Figure 14 Structure générale des pyréthrinoïdes 59 Figure 15 Structure de la perméthrine (1) et de la deltaméthrine (2) 60 Figure 16 Structure du pipéronyl butoxide 70 Figure 17 Structure chimique de l amitraze 73 Figure 18 Structure chimique de l octopamine 75 Figure 19 Structure générale des organo-phosphorés et des 81 carbamates Figure 20 Organophosphorés dérivés non soufrés 82 Figure 21 Organophosphorés dérivés soufrés 82 Figure 22 Structure chimique du carbaryl 83 Figure 23 Pathogénie de l intoxication aiguë par les organophosphorés 86 et les carbamates et base moléculaire du traitement spécifique Figure 24 Structure chimique de l ivermectine 93 Figure 25 Classification et origine des lactones macrocycliques 94 Figure 26 Structure chimique du S-méthoprène 105 Figure 27 Structure chimique du pyriproxyfène 106 Figure 28 Structure chimique du lufénuron 108 Figure 29 Structure chimique de la cyromazine 110 Figure 30 Structure chimique du dicyclanil 111 Figure 31 Structure de l imidaclopride - analogie structurale avec la 113 nicotine et l acétylcholine Figure 32 Structure chimique de la métaflumizone (isomère E) 119

4 LISTE DES TABLEAUX Tableau I Propriétés physico-chimique du fipronil 47 Tableau II Durée d efficacité du fipronil en spray 55 Tableau III Durée d efficacité du fipronil associé au méthoprène en 56 spot-on Tableau IV Pyréthrinoïdes d usage vétérinaire 60 Tableau V Propriétés physico-chimique de la perméthrine et de la 61 deltaméthrine Tableau VI Différentes formes pharmaceutiques des pyréthrinoïdes 71 Tableau VII Propriétés physico-chimique de l amitraze 74 Tableau VIII Indications des antiparasitaires externes 87 organophosphorés et carbamates Tableau IX Indications de l ivermectine, de la milbémycine oxime, de 101 la moxidectine et de la sélaméctine chez le chat et le chien Tableau X Contre-indications de la milbémycine oxime, de la 102 moxidectine et de la sélaméctine chez le chat et le chien Tableau XI Classification des IGR 104 Tableau XII Propriétés physico-chimique de l imidaclopride 114 Tableau XIII Propriétés physico-chimique de la métaflumizone 120 LISTE DES PHOTOS Photo 1 Rhipicephalus sanguineus 4 Photo 2 Ixodes ricinus ( gorgée) 4 Photo 3 Demodex canis 7 Photo 4 Cheyletiella yasguri 11 Photo 5 Ctenocephalides felis 13 Photo 6 Flacon doseur 54 Photo 7 Application d un spot-on chez un chien 54 Photo 8 Chrysanthemum cinerariaefolium 58

5 TABLE DES MATIERES INTRODUCTION 1 1ère PARTIE : GENERALITES SUR LES PARASITES EXTERNES DES CARNIVORES DOMESTIQUES CHAPITRE I er : PRINCIPAUX ARTHROPODES PARASITES EXTERNES DES CARNIVORES DOMESTIQUES EN TUNISIE 3 I. ACARIENS 3 1. Tiques Importance Biologie des ixodidés Cycle évolutif Rôle pathogène Traitement 6 2. Demodex 7 3. Agents des gales Agents de gale de la peau : Sarcoptidés Agent de gale des oreilles : otodectes cynotis Agents de la pseudo-gale Cheyletielles Autres agents de pseudo-gale 12 II. INSECTES Puces Biologie Rôle pathogène Rôle pathogène direct Rôle pathogène indirect Traitement Poux Diptères Nématocères Brachycères 19 CHAPITRE II : NOTIONS D ANATOMIE ET DE PHYSIOLOGIE CHEZ LES ARTHROPODES PARASITES 20 I. CUTICULE Anatomie Physiologie 22 II. SYSTEME NERVEUX Anatomie Physiologie 24 i

6 2.1. Canaux ioniques membranaires voltage-dépendants Synapses Synapse cholinergique Synapse aminergique Synapse GABAergique 25 III. SYSTEME RESIRATOIRE Anatomie Physiologie 25 2 ème PARTIE: ETUDE DES ANTIPARASITAIRES EXTERNES CHEZ LES CARNVORES DOMESTIQUES CHAPITRE I er : ETUDE GENERALE 27 I. GENERALITES 27 II. PHARMACIE CHIMIQUE Origine Classification 29 III. PHARMACOLOGIE Activité antiparasitaire Mécanismes d actions des antiparasitaires externes Qualités d un antiparasitaire externe Toxicité des antiparasitaires externes Toxicité pour l animal Risques pour le manipulateur Impact sur l environnement 34 IV. THERAPEUTIQUE Indications et principes d'utilisation Indications Principes d'utilisation Formes pharmaceutiques Antiparasitaire à usage externe Spot on Aérosol/ Spray lotions Collier Poudre shampooing Antiparasitaires à action systémique Formes à administration orale Formes injectables 39 V. REGLES D USAGE DES ANTIPARASITAIRES EXTERNES Mise en œuvre Choix selon la cible Traitement à visé curative Traitement à visé préventive Choix selon l animal à traiter Particularités du chat 41 ii

7 1.2.2 Particularités raciales chez les chiens Prise en compte de l intégrité de la peau Prise en considération du stade physiologique Choix selon le propriétaire Coût du produit Facilité d usage et le risque toxique Consignes d usage Respect de la prescription Traitement de l environnement 43 CHAPITRE 2 : ETUDE SPECIALE DES ANTIPARASITAIRES EXTERNES 45 I. PHENYLPYRAZOLES Généralités Définition Historique Importance Pharmacie chimique Structures chimiques Propriétés physiques et chimiques Pharmacologie Pharmacocinétique Résorption Distribution Biotransformations Élimination Activité antiparasitaire Mécanisme d action Spectre d activité Toxicité Toxicité pour l animal traité Toxicité pour le manipulateur Toxicité pour l environnement Usages thérapeutiques Indication/Contre indications Formes pharmaceutiques Associations Protocoles thérapeutiques Pharmacovigilance 56 II. PYRETHRINOÏDES Généralités Définition Historique Importance Pharmacie chimique Structures chimiques et nomenclature Propriétés physiques et chimiques Pharmacologie 62 iii

8 3.1. Pharmacocinétique Résorption Distribution Biotransformations Élimination Activité antiparasitaire Mécanisme d action Spectre d action Toxicité Toxicité pour l animal traité Toxicité pour le manipulateur Toxicité pour l environnement Usages thérapeutiques Indications Contre indications Associations Formes pharmaceutiques Protocoles thérapeutiques Pharmacovigilance 72 III. FORMAMIDINES : L AMITRAZ Définition Pharmacie chimique Structure Propriétés physiques et chimiques Pharmacologie Pharmacocinétique Résorption Distribution Biotransformations Elimination Activité antiparasitaire Mécanisme d action Spectre d action antiparasitaire et indications Toxicité Toxicité pour l animal Toxicité pour le manipulateur Toxicité pour l environnement Usages thérapeutiques Indication/contre indications Formes pharmaceutiques Associations Protocoles thérapeutiques Pharmacovigilance 79 IV. INSECTICIDES ORGANOPHOSPHORES & CARBAMATES 80 ANTICHOLINESTERASIQUES 1. Généralités Définition Historique 81 iv

9 1.3. Importance Pharmacie chimique Structure et classification Propriétés physiques et chimiques Pharmacologie Pharmacocinétique Résorption Distribution Biotransformations Elimination Activité antiparasitaire Mécanisme d action Spectre d activité Toxicité Toxicité pour l animal Toxicité aiguë Toxicité chronique Toxicité retardée Toxicité pour l homme Toxicité pour l environnement Usages thérapeutiques Indications Contre indications Associations Formes pharmaceutiques 91 V. ENDECTOCIDES : LACTONES MACROCYCLIQUES Généralités Définition Historique Importance Pharmacie chimique Structure Classification et origines Propriétés physico-chimiques Pharmacologie Pharmacocinétique Résorption Distribution Biotransformations Elimination Activité antiparasitaire Mécanisme d action Spectre d activité Toxicité Toxicité pour l animal Toxicité pour l environnement Usages thérapeutiques Indications/contre indications Formes pharmaceutiques 102 v

10 5.3. Protocoles thérapeutiques Pharmacovigilance 103 VI. REGULATEURS DE CROISSANCE DES INSECTES Généralités Définition Classification Etude spéciale Juvénoïdes Méthoprène Pyriproxyfène Inhibiteurs de la paroi : Famille des benzoylphenylurées Autres IGR Triazines Dérivés de la pyrimidine : Dicyclanil Usages thérapeutiques Indications Formes pharmaceutiques Associations 112 VII. NEONICOTINOIDES Généralités Définition Importance Pharmacie chimique Structure chimique Propriétés physiques et chimiques Pharmacologie Pharmacocinétique Activité antiparasitaire Mécanisme d action Spectre d activité Toxicité Toxicité pour l animal Toxicité pour le manipulateur Toxicité pour l environnement Usages thérapeutiques Indications/contre indications Formes pharmaceutiques Associations Protocoles thérapeutiques Pharmacovigilance 118 VIII. SEMICARBAZONES : LA METAFLUMIZONE Définition Pharmacie chimique Structure Propriétés physiques et chimiques Pharmacologie Pharmacocinétique 120 vi

11 Résorption Distribution Biotransformations Elimination Activité antiparasitaire Mécanisme d action Spectre d action antiparasitaire et indications Toxicité Usages thérapeutiques Formes pharmaceutiques et associations Protocoles thérapeutiques 122 CONCLUSION 123 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ANNEXE vii

12 1 INTRODUCTION Les médicaments antiparasitaires sont particulièrement importants en médecine vétérinaire, bien plus qu en médecine humaine, en raison du contact souvent inévitable des animaux avec les parasites et la fréquence des infestations parasitaires chez l animal. Ces médicaments ont connu un développement considérable au cours des trente dernières années avec l apparition de molécules de plus en plus efficaces, de mieux en mieux tolérées et présentées sous des formes galéniques d action de plus en plus prolongée. Les antiparasitaires externes chez les carnivores domestiques sont pour la plupart, des composés artificiels qui appartiennent à des familles chimiques diverses et agissent par des mécanismes d actions différents. Aujourd hui, les antiparasitaires externes constituent une part importante du marché mondial des médicaments vétérinaires. Les propriétaires sont très soucieux du bien-être de leurs animaux et tentent de les protéger du mieux qu ils peuvent des attaques des parasites. Ces parasites peuvent engendrer des maladies de la peau et véhiculer des agents pathogènes aussi bien à l animal qu à l homme. Dans cette situation, le vétérinaire doit prescrire le traitement le mieux adapté, mais aussi conseiller et orienter le propriétaire vers un choix prophylactique judicieux qui allie efficacité, facilité d emploi et innocuité. Ces différents aspects nous ont amené à réaliser le présent travail. Notre travail de thèse sur les antiparasitaires externes chez les carnivores domestiques comporte deux parties : Dans la première partie, nous présentons les ecto-parasitoses des carnivores domestiques en Tunisie : les particularités biologiques et les particularités anatomo-physiologiques des parasites externes. Dans la deuxième partie nous étudierons les ecto-parasiticides actuels présent sur le marché mondial des médicaments vétérinaires et en Tunisie.

13 PREMIERE PARTIE GENERALITES SUR LES PARASITES EXTERNES DES CARNIVORES DOMESTIQUES

14 3 CHAPITRE I er : PRINCIPAUX ARTHROPODES PARASITES EXTERNES DES CARNIVORES DOMESTIQUES EN TUNISIE Les parasites externes ou ectoparasites incluent une grande variété d arthropodes, ce sont soit des acariens (tiques et agents de gales) soit des insectes (puces, poux piqueurs et broyeurs, diptères nématocères ou brachycères etc.). I. ACARIENS Dans la classe des Arachnides, l ordre des Acariens regroupe plus de espèces et constitue un groupe très hétérogène qui s est adapté pratiquement à tous les milieux compatibles avec l existence animale [192]. Les acariens parasites des animaux domestiques sont : 1. TIQUES Les tiques Les demodex Les agents de gales Les agents de pseudo-gales Les tiques sont des arthropodes hématophages parasites de plusieurs espèces des mammifères domestiques, leur importance vient du fait qu elles transmettent un grand nombre de germes pathogènes aux animaux domestiques, elles sont considérées comme vecteur, mais peuvent aussi engendrer des toxicoses, des irritations locales par leur morsure ainsi qu une perte importante de sang lors d infestation massive [47]. On distingue 2 familles : Les Ixodidés et les Argasidés, ces derniers sont d importance minime, ils infestent principalement les oiseaux, on ne s intéressera qu à l étude des ixodidés [52] Importance Les Ixodidés ont une répartition cosmopolite, ils se sont adaptés à tous les milieux et à tout type d'hôtes [82]. Ils ont un rôle pathogène direct et indirect et sont responsables de la transmission de zoonoses (Maladie de Lyme, encéphalites à tiques, certaines rickettsioses) [264].

15 Biologie des Ixodidés Le parasitisme de la tique est stationnaire : elle passe plus de temps dans l environnement extérieur que sur son hôte. Le cycle s adapte donc aux facteurs extrinsèques, tels que l humidité et la température (hygrométrie de 50 à 70 % nécessaire pour la survie des œufs et des larves ; une diapause s installe si la température est trop basse) [166]. On distingue des tiques endophiles et exophiles : Tiques endophiles domestiques : tous les stades évolutifs se trouvent dans l'environnement direct des hôtes (Rhipicephalus sanguineus) Tiques exophiles : les stades évolutifs se voient dans les forêts, les bois, en lisière de champs, les terrains vagues, certains jardins, dans les dunes sur le littoral (Ixodes ricinus, Dermacentor reticulatus) Photo 1 : Rhipicephalus sanguineus [192] Photo 2 : Ixodes ricinus ( gorgée) [192] Cette situation, endophile/exophile, peut varier pour une même espèce selon les stades, ce qui complique les cycles. Pour Ixodes ricinus et Dermacentor reticulatus, les larves et les nymphes sont plutôt endophiles (terriers de rongeurs ou d'insectivores), tandis que les adultes sont exophiles et chassent à l'affût sur l herbes [14].

16 5 Les tiques peuvent être différenciées selon leur tropisme d'hôtes : Ixodes ricinus : Larves et nymphes se fixent plutôt sur les micromammifères, tandis que les adultes recherchent les grands mammifères. Les larves et nymphes pourront néanmoins piquer les oiseaux ou la majorité des mammifères qu'ils rencontreront, ce qui explique la transmission de la maladie de Lyme à l'homme ou au chien (Phot.2). Rhipicephalus sanguineus : tous les stades se trouvent préférentiellement sur les canidés, mais les chats pourront accessoirement être infestés (Phot.1). Le choix de l'emplacement sur l'hôte se fait selon les zones propices au repas, il s'agit généralement des zones à peau fine (oreilles, dessous des membres) [14] Cycle évolutif Une tique peut avoir un cycle : Triphasique : Trois hôtes par génération de tique. Diphasique: Larve et nymphe sur un premier hôte et adulte sur un autre (Rhipicephalus). Monophasique: avec un seul hôte par génération de tique (Boophilus, Dermacentor). La durée des cycles est très variable ; elle dépend des conditions climatiques et du comportement des hôtes. Des arrêts des cycles sont possibles : diapause des œufs (rare), diapause comportementale des larves, nymphes ou adultes, en attente de conditions favorables, diapause des stases à jeun jusqu à un an, en attente d'un hôte. Lorsque le climat est favorable et que les hôtes sont nombreux, on peut avoir une à plusieurs générations par an : 7 jours par repas, mue en 3-4 jours dans le milieu, idem pour la ponte, soit 1 mois et demi par génération, dans le meilleur des cas. En revanche, lorsque les conditions sont défavorables ; il ne peut y avoir qu'un stade par an, soit un cycle complet et une génération en 3 ans Rôles pathogènes [14] On distingue le rôle pathogène direct et le rôle pathogène indirect. Rôle pathogène direct o Action spoliatrice Spoliation de 2 à 4 cm 3 de sang par femelle, cette action pose problème lors d'un parasitisme important chez les animaux de petit format.

17 6 o Action mécanique et enzymatique Réaction inflammatoire autour du point de fixation de la tique ou complications des plaies par abcédations, relativement rare. En revanche, l'arrachage incomplet d'une tique, laissant une partie du rostre en place, entraîne souvent l'apparition d'un granulome inflammatoire qui peut persister plusieurs semaines. o Action toxinique Certaines tiques inoculent des glycoprotéines salivaires qui sont de véritables toxines. Leur production est associée à la production des œufs, la toxine agit sur le neurone moteur inferieur de la moelle épinière et les nerfs crâniens et provoque une paralysie flasque ascendante progressive [117] o Perturbations métaboliques générales L infestation par les tiques se traduit par diverses perturbations du métabolisme général des hôtes : anémie, syndrome fébrile et anorexie. Rôle pathogène indirect [14] Les tiques sont des vecteurs biologiques d agents pathogènes car ils assurent la transmission trans-stadiale et/ou transovarienne de ces derniers. Il existe de nombreuses connexions entre l'appareil digestif et l'appareil génital chez la femelle (ovaire et utérus), ce qui explique le passage aisé d'agents pathogènes du tube digestif à l'ovaire puis aux ovules, d'où la transmission verticale de ces agents de la tique femelle à sa descendance. Exemples d agents transmis : 1.5. Traitement o Virus : fièvre à virus West-Nile. o Rickettsies: ehrlichioses, coxiellose (fièvre Q) o Bactéries : dermatophilose, borrélioses dont la maladie de Lyme... o Protozoaires: Babesia : vecteur biologique obligatoire et exclusif, la tique est l'hôte définitif, Hepatozoon canis (transmission par ingestion de la tique). o Helminthes: les microfilaires (Dirofilaria immitis, Dirofilaria repens) Les traitements acaricides actifs dans la lutte contre les tiques sont à base : d organophosphorés et carbamates insecticides de formamidines de pyréthrinoïdes de phénylpyrazoles Certains ecto-parasiticides spécifiques sont inactifs sur les acariens, c'est le cas des nitrophénylguanidines comme l'imidaclopride.

18 7 Les inhibiteurs de croissance des arthropodes à activité anti-hormonale ou antienzymatique actifs sur les insectes le sont peu sur les acariens comme les tiques [14]. 2. DEMODEX Demodex canis (Phot.3), agent de la démodécie canine, est un arthropode acarien au corps vermiforme. Il se nourrit de sébum et fait partie de la faune commensale de la peau. Donc un chien qui développe une démodécie a forcement un terrain favorable à la multiplication des démodex qui envahissent les follicules pileux et engendre une alopécie et un érythème. Elle est plus prépondérante chez le jeune chiot de 3 mois à 1 an et surtout chez les races à poils court. On distingue 2 formes cliniques de la démodécie canine : Forme localisée : alopécie partielle quelques squames, mais pas de prurit Forme généralisée : grave peut aboutir à la mort lors de complication bactérienne et l apparition d une pyodermite Demodex cati et Demodex gatoï chez le chat sont rares. Ils atteignent les paupières et la zone péri-oculaire et guérit généralement spontanément [117]. Photo 3 : Demodex canis [161] 2.1. Biologie D. canis vit dans les follicules pileux, accessoirement les glandes sébacées. Il se trouve habituellement dans le tiers supérieur du follicule, et chaque follicule pileux peut contenir jusqu à 200 demodex qu'il envahit complètement lors de sa prolifération. Il se nourrit de sébum, ce qui explique que la séborrhée soit très favorable à son développement. Le cycle se fait entièrement sur l hôte [14] [117].

19 Cycle Les femelles localisées le long des poils, dans les follicules, pondent des œufs fusiformes. Ces derniers éclosent en 2,5 jours et libèrent une larve. Cette dernière se métamorphose en nymphes en 4 à 5 jours. Les nymphes sortent du follicule avec le sébum et constituent le stade de dissémination à d'autres follicules pileux et à d autres animaux. Elles deviennent adultes en 24 à 36 heures. L'accouplement est rapide, les mâles meurent, tandis que les femelles fécondées envahissent de nouveaux follicules. La durée totale du cycle est de 8 à 14 jours. Les femelles vivent 4 à 6 jours dans les follicules. La démodécie canine n'est pas contractée par l'intermédiaire du milieu, dans lequel les acariens ne survivent pas plus de quelques heures [14] Traitement Chez le chien L'amitraz est l'acaricide le plus actif sur les Demodex. Si toutefois les traitements acaricides s avèrent inefficaces, l emploi des endectocides peut être envisagé, l'ivermectine est employée pour le traitement des démodécies rebelles, en hors AMM, chez les races non sensibles à cette molécule [14] [180]. Chez le chat Le traitement n est entrepris qu en cas de démodécie généralisée et repose sur l utilisation [14] : o d'amitraz à des concentrations très faibles o d'ivermectine, par la voie sous-cutanée 3. AGENTS DE GALES On va aborder l étude des agents de gales selon leurs localisations. On distingue ainsi deux types : agents de gale de la peau et agents de la gale des oreilles Agents de gale de la peau : Sarcoptidés La gale est déterminée par des acariens de la famille des sarcoptidés [117] : Biologie chez le chien sarcoptes scabiei var canis chez le chat notoedres cati Le cycle se déroule entièrement sur l hôte, le parasitisme est obligatoire et permanent.

20 9 La femelle creuse une galerie dans la couche cornée de la peau où elle dépose 2 à 3 œufs par jour et meurt au bout de 3 à 4 semaines [117]. Les œufs sont attachés au pelage de l animal et donnent une larve en quatre jours. Cette larve évolue en nymphe et donne un adulte. Le cycle dure deux semaines [45]. Les mâles vivent 3 à 4 semaines, et meurent après l accouplement Les sarcoptes sont histophages se nourrissent des débris cutanés, ainsi que de l'exsudat, voire de sang [152] Rôle pathogène Les Sarcoptidés ont des localisations préférentielles : le bord externe des pavillons auriculaires, l abdomen, les flancs et les coudes et peuvent s'étendre rapidement à tout le corps. Les lésions primitives sont les boutons de gale puis la peau est le siège d une hyperkératose et de mélanose. L'animal présente des dépilations diffuses et irrégulières. Ces lésions sont fortement prurigineuses, des plaies de grattage compliquent souvent le tableau clinique avec eczémas et abcés [154]. Les formes localisées semblent plus fréquentes qu autrefois. Ceci est lié à l utilisation concomitante d antiparasitaires externes destinés au contrôle des puces et des tiques qui ont une efficacité réduite sur les sarcoptes [92]. Le portage asymptomatique est possible [14] Traitement Il repose sur l'emploi d'acaricides. Chez le chien On peut utiliser par la voie externe : o les organophosphorés (dimpylate) o les formamidines (amitraz) o les phénylpyrazolés (fipronil) Les traitements peuvent être systémiques. Ils sont alors basés sur l'emploi des avermectines et des milbémycines [14] : o ivermectine o sélamectine Chez le chat Le traitement de choix contre la gale notoédrique est d utiliser des endectocides : l'ivermectine ou la doramectine. Les autres avermectines ne semblent pas fournir un avantage majeur [36].

21 Agent de gale des oreilles : Otodectes cynotis L otacariose, également appelée gale auriculaire ou gale otodectique, a comme agent Otodectes cynotis qui engendre une otite externe, souvent bilatérale, prurigineuse, caractérisée par un cérumen abondant, sec et brun foncé. Otodectes cynotis est responsable de 50 à 84% des otites externes chez le chat, contre 5 à 10% chez le chien [31] [227] [234]. Les contagions humaines de type prurigo se manifestent par un prurit transitoire et des papules sur les bras et le tronc. Il sévit à l état enzootique dans les rassemblements des animaux [170] Biologie Otodectes cynotis ne creuse pas de galerie mais vit à la surface de la peau, se nourrit de débris et d exsudat inflammatoire qu il provoque en piquant l épiderme. Il s ensuit une irritation intense et la formation d une épaisse croute rouge brunâtre [117]. L'acarien pond dans le conduit, les larves qui éclosent évoluent en adulte en 14 à 21 jours. Cet arthropode survit peu dans le milieu extérieur et se transmet par contact entre les carnivores. Il peut cependant sortir du conduit, ne serait-ce que pour infester l'autre oreille. Il peut survivre quelque temps dans le pelage, ce qui explique la contagion et la possibilité de lésions cutanées dans de rares cas. La longévité des acariens adultes est d environ deux mois [256]. Le cycle biologique (oeuf Larve Protonymphe Deutonymphe Adulte) dure approximativement 3 semaines et se déroule entièrement sur l hôte. Les œufs sont déposés sur l épithélium avec un cément après une période d incubation de 4 jours, les oeufs éclosent, libérant les larves hexapodes. Les larves se nourrissent pendant 5 jours, puis se métamorphosent en 24h en protonymphes. Les protonymphes en font de même pour le passage en deutonymphes. Les deutonymphes se nourrissent et s attachent à des adultes mâles pendant 5 à 6 jours, puis se transforment en adultes pour être immédiatement fertilisées [227]. Les adultes pourraient survivre jusqu à un mois dans le milieu extérieur, qui serait donc une source de contamination envisageable [158] Traitement La diversité des molécules acaricides offre deux choix, soit un traitement par la voie locale, soit par la voix systémique : Traitement par la voie locale On utilise des gouttes auriculaires à base de carbamates ou de fipronil [73] [105].

22 11 Traitement par la voie systémique Sur des chats ou chiens adultes, difficilement manipulables, ou lorsque le propriétaire éprouve des difficultés à réaliser correctement les applications locales d'acaricides, il est possible d employer de l'ivermectine en souscutané ou de la sélamectine en spot-on [79] [292]. 4. Agents de pseudo-gale Le terme «pseudo-gale» regroupe des dermatoses parasitaires provoquées par des acariens non psoroptiques, notamment les cheyletielles et certains autres agents moins importants [255] Cheyletielles Cheyletiella yasgouri (Phot.4), s attaque au chien qui en est le principal réservoir, les chiots sont plus sensibles. Il se localise sur la croupe, le long du dos et sur le dessus de la tête et le nez, entraînant un prurit modéré et des squames jaunes gris dans les régions citées. L affection passe souvent inaperçue car les acariens vivent dans les couches cornées de la peau [117]. Photo 4 : Cheyletiella yasguri [161] Deux espèces sont rencontrées chez le chien et le chat: Cheyletiella yasguri chez le chien Cheyletiella blackei chez le chat Toutes ont une potentialité zoonotique [161] Biologie Le cycle entier se déroule sur l hôte et dure environ 5 semaines. Les femelles pondent des œufs qui s accrochent à la base des poils, après éclosion le parasite passe par deux stades nymphaux avant de devenir adulte. Ils se nourrissent des débris cutanés et de fluides (lymphe et sang) qu ils puisent avec leurs crochets en mordant l'épiderme [255]. Ces acariens peuvent survivre plusieurs semaines dans le milieu extérieur, vivant dans les poussières et pouvant être prédateurs des petits acariens du

23 12 sol. Il sera donc difficile de les éliminer sans mesures sanitaires de nettoyage, et les traitements devront être réitérés pour prendre en compte les réinfestations [14] Rôle pathogène Les cheyletielles sont histophages et entraînent une irritation cutanée qui se traduit par l'apparition d'un prurit d'intensité variable, et par de nombreuses squames dans le pelage. Les squames peuvent être très abondantes Les lésions sont généralement dorsales [14] [233] Traitement et prophylaxie Le traitement fait intervenir des substances acaricides actives sur Cheyletiella : tel que les organophosporés, les pyréthrinoïdes et le fipronil [36] Autres agents de pseudo-gale Ce sont des acariens non spécifiques aux carnivores domestiques, mais ils peuvent les attaquer dans de très rares cas Dermanyssus Dermanyssus gallinae appelé à tord poux rouge des volailles lorsqu il est gorgé de sang. C est un parasite intermittent et nocturne, Il s attaque rarement aux chiens et aux chats. il provoque des démangeaisons intenses et un érythème localisé au dos et aux membres [85] [117] [161] Trombicula L'espèce Neotrombicula automnalis est la plus représentative du genre. Appelés aussi aoûtats, elle apparait dans les jardins surtout en automne. Elle est de couleur rouge orange et de la taille d une tête d épingle. Seul le stade larvaire est parasite, sa morsure provoque une irritation grave et du prurit, la peau atteinte reste souple mais l irritation provoque la formation de squames et de l alopécie. Ils se localisent dans le conduit auditif externe du chat et sont facilement distinguables des gales par la couleur rouge et la tendance à adhérer étroitement à la peau [117] [278].

24 13 II. INSECTES 1. Puces Les insectes sont des arthropodes qui possèdent une paire d antennes, une paire de mandibules, une paire de mâchoires. Leur corps est divisé en trois parties : une tête, un thorax et un abdomen. La classe des insectes comporte 1 million d espèces. Ces espèces sont regroupées en plusieurs ordres ; en fonction des classifications, le nombre d ordres varie de 23 à 30. Parmi toutes ces espèces quelques-unes sont des parasites (obligatoires ou facultatifs) d animaux, d humains ou de végétaux. Nous allons développer dans notre travail uniquement les insectes parasites des carnivores. La plupart de ces parasites sont hématophages, leur salive contenant des agents anticoagulants et digestifs pouvant déterminer des réactions immunologiques comme une réaction inflammatoire plus ou moins intense [198]. Les puces sont des insectes qui possèdent des pièces buccales de type piqueur. Leur corps est aplati latéro-latéralement. Leurs pattes III sont très développées et de ce fait adaptées au saut. Les carnivores domestiques peuvent être infestés par plusieurs espèces de puces : Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis, Pulex irritans, et Archeopsylla erinacei. Dans plus de 90% des cas, c'est la "puce du chat" (Ctenocephalides felis) qui est retrouvée sur les chats ou les chiens domestiques. Plus rarement, des puces de rongeurs, de petits carnivores ou d'oiseaux peuvent être observées [14]. o Ctenocephalides canis : est la puce du chien domestique et a une très grande spécificité d hôte mais en cas d infestation massive elle peut piquer l homme. o Ctenocephalides felis (Phot.5) : ou puce du chat est la puce la plus répandue, elle est responsable du phénomène d invasion du plancher par les puces. Les puces néonatales piquent l homme, leur piqûre est très désagréable et suscite une réaction immunologique due à la combinaison du collagène de la peau à l haptène injecté [265]. Photo 5 : Ctenocephalides felis [161]

25 Biologie Nutrition : Les larves se nourrissent de débris organiques, les deux sexes mâles et femelles sont obligatoirement hématophages, ils effectuent plusieurs repas sanguins sur différents hôtes et peuvent transmettre plusieurs pathogènes. Le repas sanguin dure de 2 à 10 minutes Reproduction : le mâle féconde la femelle juste après qu il ait émergé de son cocon, 1 ou 2 jours plus tard la femelle pond 700 à 900 œufs sur 3 à 4 semaines. Ces œufs sont blanc luisant et sont pondus dans les crevasses des locaux ou sur le sol, les œufs pondus sur l hôte tombent rapidement [117]. Cycle de vie : Le développement embryonnaire dure 5 jours. La larve qui éclos dans la litière s alimente de débris organiques et des déjections des adultes ; après 2 ou 3 semaines elle tisse un cocon où elle reste 2 à 3 semaines pour arriver au stade de pré-adulte. Ces derniers peuvent rester 6 à 12 semaines en condition d humidité adéquate jusqu à l arrivé d un hôte. L hôte est détecté par les vibrations qu il émet et l odeur qu il dégage. Les " jeunes " puces adultes sont capables de survivre, protégées dans leur cocon pendant plusieurs mois en moyenne pendant 150 jours. Par contre les puces nouvellement émergées ne peuvent résister qu environ 1 semaine à jeun. Le cycle complet prend minimum 4 semaines. La puce change d hôte par des sauts de 31 centimètres [181] Rôle pathogène Les puces ont un rôle pathogène double Rôle pathogène direct Le parasite se localise préférentiellement au niveau dorsolombaire mais aussi au niveau du cou, de l abdomen et de la région péri-génitale. Les manifestations cliniques vont différer selon la réaction immunologique de l animal infesté: o La pulicose simple et les manifestations cliniques sont proportionnelles au nombre de puces présentes sur l animal. La majorité des animaux vont présenter un " agacement " et du prurit. Ils se grattent régulièrement, plus ou moins intensément, et se lèchent ou se mordillent. Ils cherchent dans ces cas à attraper puis avaler les puces. o La dermatite allergique par piqûres de puces est une hypersensibilité qui se traduit par des dépilations, un prurit marqué avec parfois des croûtes. Cette forme clinique ne nécessite qu une seule ou deux de parasites

26 15 pour avoir des manifestations marquées [233]. Les animaux atteints ont tous plus de 6 mois. o La dermatite miliaire ou arénacée se traduit par la sensation de grains de sable perceptibles au toucher de l animal [233]. o La spoliation sanguine : elle est importante et peu induire une anémie notamment chez les animaux de petit format Rôle pathogène indirect A côté de son rôle pathogène direct, la puce est responsable de : 1.3. Traitement 2. Poux o La transmission d un cestode du chien et du chat : Dipylidium caninum. Celui-ci élimine des anneaux remplis d œufs dans le milieu extérieur qui seront avalés par les larves de puces détritivores. Un cysticercoïde va alors se développer. Les animaux se réinfesteront par ingestion des puces adultes [89]. o La transmission par piqûre de la bactérie responsable de la maladie des griffes du chat (Bartonella henselae) [14]. La lutte contre les puces consiste en l utilisation d un insecticide à efficacité immédiate et à durée d'action prolongée (rémanence). Pour limiter les allergies, les principes actifs doivent avoir un effet choc. L utilisation d adulticides comme la sélamectine et de régulateurs de croissance des insectes est conseillé [119]. Pour protéger efficacement un carnivore, il convient de contrôler la présence de puces à la fois sur le corps de l'animal, mais aussi dans son environnement [233]. Les poux sont des insectes aptères. Leur corps est comprimé dorsoventralement. Ce sont des parasites permenants et specifiques Les phtirioses des carnivores, ou infestations par les poux, sont considérées comme des entomoses rares. On distingue 3 espèces : Le pou broyeur du chat (Felicola subrostratus) Le pou broyeur du chien (Trichodectes canis) Le pou piqueur du chien (Linognathus setosus) Les œufs ou lentes sont: ovalaires, operculés, blancs, mesurant 1 mm, et collés aux poils par un cément [14].

27 Biologie Les poux sont des parasites permanents. Ils ont une très grande spécificité d hôte et ne peuvent survivre en dehors de leur hôte plus de 2 jours [94]. Les anoploures ont des pièces buccales adaptées à l absorption de sang ; en cas d infestation grave l animal peut se retrouver anémique. Les mallophages sont broyeurs et se nourrissent de débris épidermiques et de poils. Mais ils sont plus actifs et donc causent plus de démangeaison ; l hôte en se grattant provoque des alopécies [117] Cycle de vie Le cycle des poux est de type infectieux et dure environ 18 jours. Leur développement d œuf à œuf prend 1 à 3 semaines. L œuf operculé est gluant et s attache aux poils et forme une lente, sont développement embryonnaire prend 8 jours, la larve se nourrit 3 fois pour devenir adulte au bout de 2 à 4 semaines. L adulte s accouple après 24 heures et la femelle vit 3 à 5 semaines et pond entre 30 à 300 œufs. Le repas sanguin dure 2 à 3 heures. Leur capacité de jeûne est limitée à 3 ou 4 jours. Ils craignent le froid et la chaleur [14] [181] Rôle pathogène Direct L'infestation par les poux se traduit en général par une dermatose squameuse, dépliante et diffuse. Ces phtiriaptères se localisent préférentiellement en région dorsale ou sur l'encolure, parfois sur la tête et la face externe des pavillons auriculaires. Les infestations massives causent du prurit, une alopécie, des excoriations et des plaies auto-induites. Des symptômes secondaires peuvent survenir également comme une asthénie, une perte de poids. L infestation massive par des poux piqueurs peut engendrer une anémie [94]. Dans tous les cas, de nombreuses lentes sont visibles sur les poils. Les adultes doivent être recherchés à la base. Les poux broyeurs sont plus faciles à voir car ils se déplacent beaucoup [14]. Indirect Ils peuvent transmettre des bactéries et des champignons qu ils gardent de génération en génération grâce à la transmission trans-ovarienne Les poux sont également des hôtes intermédiaires de Dipylidium caninum [181].

28 Traitement Le traitement fait appel aux insecticides couramment employés chez les carnivores. Les principes actifs les plus utilisés sont les organophosphorés et la pyréthrine, également le fipronil, l imidoclopride et la sélamectine [14] [94]. 3. Diptères On divise les diptères en deux groupes, celui des mouches (sous-ordre des Brachycères) et celui des moustiques (sous-ordre des Nématocères) [192] : Les Nématocères : insectes à corps élancé et présentant des antennes à plus de 6 articles. Les Brachycères : insectes à corps trapu possédant des antennes à 3 articles ou moins. Les dermatoses dues aux piqûres de diptères sont pourtant aujourd hui encore mal connues en particulier chez les carnivores domestiques et certainement sous-diagnostiquées bien qu elles correspondent à une réalité clinique [34] Nématocères Le groupe des moustiques contient en fait les moustiques vrais (Culex, Aedes, Anopheles), mais aussi les moucherons piqueurs (Culicoides, Phlebotomus et Simulium). Seules les femelles sont hématophages. Elles prennent un repas de sang avant de pondre. Les mâles se nourrissent de sucs végétaux et ne sont pas parasites Habitat et nutrition [153] Ils sont cosmopolites et se trouvent surtout en région chaude, notamment autour du bassin méditerrané. Il existe des espèces domestiques endophiles telles que Culex et des espèces sauvages exophiles comme tous les représentants de la famille des Cératopogonidés. Ils investissent des zones humides où le développement larvaire est propice surtout pour les culicidés ; par contre les larves de phlébotomes sont terricoles. Seules les femelles sont hématophages car le sang est indispensable à la maturation des œufs, les culicoïdes et les phlébotomes sont télmophages (injecte une salive anticoagulante et crée une mare dans la peau) et les culicidés sont solénophages. La plupart des femelles ont une activité crépusculaire et/ou nocturne (phlébotomes et culicoïdés) mais certaines espèces sont diurnes et présentent deux pics d activité, un le matin et un l après-midi. L activité des ces insectes est généralement faible aux heures chaudes de la journée. Cependant, si un

29 18 hôte se présente en dehors de la période préférentielle d activité, la femelle le piquera si elle en a besoin. Selon les espèces, il y a un tropisme d hôtes : pour les oiseaux (espèces ornithophiles), les mammifères (espèces zoophiles) ou l Homme (espèces anthropophiles). Cette préférence n est cependant pas obligée, ce qui explique la possibilité de transmission d agents pathogènes de l animal à l Homme et vice versa Cycle de développement Les femelles pondent une centaine d œufs à la surface de l eau (culicidés), dans la boue (culicoïdés) ou dans la matière organique (psychodidés). L éclosion se fait 2 à 3 jours plus tard, et les larves sont saprophytes. Le cycle s effectue en 1 mois pour les culicoïdés et les phlébotomidés, et en 2 à 3 semaines pour les culicidés, voire plus en cas de conditions climatiques défavorables [153] Rôle pathogène Pouvoir pathogène propre Plusieurs types de réactions peuvent être observées. De façon générale, une piqûre d insecte fait intervenir des phénomènes mécaniques (action des pièces buccales), chimiques (rôle de la salive) et immunologiques (réaction cutanée aux antigènes) [153]. La piqûre est douloureuse, à la suite de laquelle il se forme une papule plus ou moins prurigineuse, un érythème et un suintement. La salive contient en effet des substances qui agissent à différents stades de l hémostase. Il se forme parfois un exanthème étendu, un œdème et parfois même des troubles généraux [147]. Ces substances possèdent par ailleurs des propriétés immunogènes (antigènes salivaires) responsables de réactions d hypersensibilité. Pouvoir pathogène indirect : Les phlébotomes sont le vecteur exclusif de l épidémiologie des leishmanioses, maladie qui est due à l inoculation d un protozoaire, Leishmania infantum. Ils en sont le vecteur exclusif. Le chien est l animal domestique le plus affecté, néanmoins il existe certains rapports sur l affection du chat [235]. Etant une zoonose, en 2000, la leishmaniose a fait victimes humaines et ce nombre de cas ne cesse d augmenter à cause du changement climatique [282].

30 19 Les culicidés du genre Aedes, Culex et Anopheles sont les hôtes intermédiaires d un nématode du genre Dirofilaria et l inocule par piqûre au chien essentiellement mais aussi au chat. Celui-ci développent ensuite la dirofilariose cardio-pulmonaire à D. immitis ou la dirofilariose sous-cutanée à D. repens [247] Brachycères [52] Les chiens comme les chats peuvent être dérangés par diverses espèces de mouches, dont la mouche domestique (Musca domestica). Ceci les rend nerveux, stressés, parfois même agressifs. Les chiens sont souvent attaqués comme leurs propriétaires lors de ballades dans la nature. Ce sous-ordre regroupe les Tabanidés, les Muscidés et les Hippoboscidés. Les mâles et les femelles sont hématophages sauf pour les taons (Tabanidés) où seulement les femelles le sont, les mâles se nourrissant de sucs végétaux. Leur piqûre est douloureuse et sanglante et peuvent transporter de façon passive des germes dans leurs pièces buccales souillées ou sur leurs pattes.

31 20 CHAPITRE II : NOTIONS D ANATOMIE ET DE PHYSIOLOGIE DES ARTHROPODES PARASITES Afin de mieux comprendre les différents mécanismes d action des antiparasitaires ectoparasiticides, l étude de quelques éléments d anatomie et de physiologie des arthropodes parasites est nécessaire. On détaillera ci- après la cuticule, le système nerveux et le système respiratoire, les principales cibles. Les molécules qui agissent sur des cibles très spécifiques des arthropodes sont pratiquement dénuées de tout danger. C est le cas du fipronil, de l imidaclopride ou encore des régulateurs de la croissance des insectes. Inversement d autres molécules agissent sur des cibles communes aux insectes at aux mammifères comme les inhibiteurs des cholinestérases ou les pyréthrinoïdes sont plus toxiques pour l animal. Ceci explique pourquoi les antiparasitaires externes représentent pratiquement le ¼ de tous les accidents iatrogènes [216]. I. CUTICULE 1. Anatomie Les arthropodes possèdent un exosquelette, qui est renouvelé à chaque mue pour permettre la croissance. La cuticule forme la couche la plus externe (Fig.1). Figure 1 : Anatomie générale des arthropodes [39] 1.1. Structure de la cuticule La cuticule a une structure composée de 3 couches (Fig.2) [4]: L épicuticule, la couche la plus externe, elle est extrêmement mince (environ 1 µm), mais elle assure le rôle fondamental d imperméabilisation. Elle est composée de quatre couches, une couche externe de cément,

32 21 une couche cireuse (imperméable), une couche phénolique et une couche de cuticuline. L exocuticule, la couche médiane L endocuticule, la couche la plus interne Ces deux dernières couches, l endocuticule et l exocuticule, sont constituées de couches alternées : de protéines (arthropodine plus ou moins tannée par des polyphénols, elles confèrent la résistance de la cuticule). de chitine, est un polymère (polysaccharide) plus souple constitué d un enchaînement très long de N-acétyl-D-glucosamine L endocuticule est plus riche en chitine et l exocuticule en protéines très tannées (devenant cornées appelées dans ce cas sclérotine). Donc, chaque couche joue un rôle, l endocuticule est responsable de la flexibilité du tégument, l exocuticule apporte la rigidité et l épicuticule l imperméabilité. Les cires de l épicuticule sont sécrétées peu avant la mue par de fins canalicules qui restent ensuite emprisonnés dans la cuticule durcie. Figure 2 : Structure de la cuticule des arthropodes [203] La barrière tégumentaire constitue le meilleur moyen de défense de l insecte contre la pénétration de molécules nocives. Cependant, plusieurs insecticides dits de contact, traversent le tégument au niveau des zones de moindre résistance telles que les canaux des glandes épidermiques, les zones articulaires et inter-segmentaires [223].

33 Synthèse de la cuticule La cuticule est composée de chitine et de protéines. La synthèse de la chitine est un processus complexe mettant en jeu une dizaine d enzymes qui à partir du tréhalose ou du glycogène conduisent à la polymérisation de N-acétyl-D-glucosamine (Fig. 3). Figure 3 : La chitine, un polymère de N-acétyl-D-glucosamine L ensemble des réactions a lieu au niveau des cellules épidermiques. La chitine synthétase est l enzyme caractéristique de cette chaîne de synthèse. Les étapes ultimes de la synthèse du tégument des arthropodes consistent en la sclérotinisation des protéines ; c est un tannage qui correspond à la transformation de la pâle et molle cuticule en un exosquelette foncé et rigide. La mélanisation du tégument et la synthèse homo-chromosomique complètent généralement la sclérotinisation [223]. 2. Physiologie De par sa nature rigide, la cuticule ne permet pas aux arthropodes d avoir une croissance continue dans le temps. Des mécanismes physiologiques caractérisés par des mues périodiques permettent alors de palier cette contrainte [203]. Les mues se réalisent sous contrôle hormonal. Le déclenchement de la mue se fait par circulation d hormones dans l hémolymphe de l insecte. Les hormones de la mue sont en effet produites dans la région céphalique par des cellules neurosécrétrices. On distingue deux hormones particulières : L hormone de mue : l ecdysone Elle est sécrétée par les glandes de mue sous le contrôle de l hormone thoracotrope. Elle sert à provoquer la stimulation de la mue. L hormone juvénile : néoténine Elle est sécrétée par les corpora allata, deux glandes endocrines, primitivement paires, que l'on trouve chez les insectes. Elles présentent des analogies avec l'hypophyse des vertébrés. Secrétée sous contrôle de l hormone de mue, elle permet le maintien des caractères larvaires. Plus le taux décroît, plus vite il y a passage au stade suivant. Ces deux hormones sont les modulateurs des mues chez l insecte. On distingue alors 2 cas :

34 23 Si cette ecdysone est produite et que la néoténine (ou hormone juvénile) continue à être sécrétée, on n obtiendra que des mues larvaires. Si on implante expérimentalement des corpora allata à une larve avancée, elle continuera donc ses mues larvaires sans transformation et on obtiendra des larves géantes. Si cette ecdysone agit seule, la mue s accompagnera d une transformation par métamorphose ; on passera d une larve à un adulte par exemple. Le rôle de ces deux hormones antagonistes ne se limite néanmoins pas à la mue, elles jouent également un rôle sur le comportement de la larve et de l adulte. Ainsi la néoténine va pouvoir influer sur le phototactisme [241]. II. SYSTEME NERVEUX La plupart des ecto-parasiticides chimiques commercialisés ont des effets neurotoxiques. 1. Anatomie Le système nerveux est un groupe de cellules nerveuses (neurones) qui se connectent sur l axe central de l organisme et forment ainsi les cordons nerveux. Ces cordons présentent des renflements à intervalles réguliers. Ce sont les ganglions nerveux auxquels sont connectés des nerfs contenant les fibres nerveuses sensorielles et/ou motrices. Le système nerveux des arthropodes est organisé selon un plan général qui inclut un cerveau dorsal et antérieur et un double cordon nerveux en position ventrale. On trouve également une paire de ganglions nerveux par métamère (quand la métamérie est conservée) reliée par des commissures transversales et des nerfs périphériques (Fig. 4) [191]. Figure 4 : Organisation du système nerveux chez les arthropodes [186]

35 24 2. Physiologie Exposer le mode d action des neurotoxiques exige au préalable une description rapide du fonctionnement du système nerveux, en insistant sur les processus de transfert de l influx nerveux, situé au niveau membranaire et synaptique [223] Canaux ioniques membranaires voltage-dépendants L activité électrique est soutenue par des échanges ioniques transmembranaires, à travers des structures spécialisées telles que les canaux ioniques. Les canaux ioniques voltage-dépendant sont des médiateurs des signaux électriques au nivaux des cellules nerveuses et musculaires. Leur activation est liée à une variation de la différence du potentiel transmembranaire et sont impliqués dans l apparition et la propagation du potentiel d action, de même que la restauration de l excitabilité cellulaire. Il existe 4 types de canaux ioniques voltage-dépendant, désignés en fonction de l ion auquel ils sont le plus sélectivement perméables [175]: 2.2. Synapses sodiques calciques potassiques à chlorures Synapse cholinergique Le neurotransmetteur des synapses cholinergiques est l'acétylcholine. L'acétylcholine diffuse rapidement à travers la fente synaptique, et sur la membrane post-synaptique. Elle se fixe sur des récepteurs. Après libération dans la fente synaptique, l'acétylcholine est hydrolysée très rapidement et inactivée par une enzyme spécifique, l'acétylcholinestérase. L'acétylcholinestérase, enzyme locale, peut être inhibée de façon sélective. La conséquence de cette inhibition est une élévation de la concentration d'acétylcholine au niveau des récepteurs dans les synapses cholinergiques. Le médiateur endogène est donc disponible plus longtemps [174] Synapse aminergique Les neurotransmetteurs des synapses aminergiques sont des amines telles que la dopamine, l adrénaline, la noradrénaline ou l octopamine. Leurs niveaux d intervention sont les jonctions neuromusculaires [223].

36 Synapse GABA-ergique Le GABA, acide gamma-amino butyrique a un effet inhibiteur au niveau des synapses du système nerveux central. Les récepteurs du GABA, situés sur la membrane des cellules post-synaptiques, sont couplés aux canaux chlorure. L activation de tels récepteurs, accroit la perméabilité membranaire au chlore, ce qui hyper-polarise la membrane et réduit le potentiel post-synaptique excitateur, induisant ainsi un effet inhibiteur [223]. III. SYSTEME RESPIRATOIRE 1. Anatomie Le système respiratoire des arthropodes terrestres est très particulier. En effet, il n existe ni poumons, ni globules rouges pour transporter l oxygène et le dioxyde de carbone. Le système respiratoire est formé de trachées qui s ouvrent sur l extérieur par des stigmates. Les troncs trachéens qui débouchent sur les stigmates se ramifient souvent en trois trachées (dorsale, viscérale, ventrale) de plus en plus étroites qui apportent l oxygène au niveau cellulaire. Les trachées sont des tubes formés de cellules épidermiques recouvertes d une cuticule très mince afin de faciliter les échanges gazeux. L intérieur présente des zones plus épaisses sous forme spiralée : les ténidies. Celles-ci permettent à la trachée d éviter les collapsus. La terminaison s effectue au niveau cellulaire par des trachéoles d un diamètre compris entre 0,1 et 1 micron. Les trachées débouchent directement au niveau de la cuticule, par les stigmates (appelés aussi les spiracles ou orifices stigmatiques). Ce sont les zones d échanges respiratoires entre l organisme et son milieu [203]. 2. Physiologie La respiration s'effectue au moyen de trachées tubuleuses chez les insectes, et les acariens. La ventilation met en jeu les contractions des muscles de l abdomen et du thorax. L insecte inspire pendant 1/4 de seconde par les stigmates antérieurs thoraciques et abdominaux. Les stigmates postérieurs sont fermés. Puis, il dilate son abdomen et ferme les stigmates qui ont permis l inspiration. Il se déroule alors une phase de compression d une seconde où la pression interne augmente par suite des contractions musculaires. Finalement, il y a une expiration passive pendant une seconde par les stigmates postérieurs [203]. L étude, dans la première partie, sur la biologie des parasites externes des carnivores domestiques et sur leur anatomie et physiologie, va nous permettre de mieux aborder l étude des antiparasitaires externes, objet de la deuxième partie de notre travail.

37 DEUXIEME PARTIE ETUDE DES ANTIPARASITAIRES EXTERNES CHEZ LES CARNVORES DOMESTIQUES

38 27 CHAPITRE I er : ETUDE GENERALE DES ANTIPARASITAIRES EXTERNES I. GENERALITES Définition Le traitement et la prévention des infestations par les ectoparasites, reposent sur l utilisation ponctuelle ou régulière d antiparasitaires externes [37]. Les antiparasitaires externes, appelés encore les ecto-parasiticides, sont présentés sous des formulations chimiques diverses. Les acaricides et insecticides qui constituent cette classe pharmacologique majeure sont nombreux. Ils appartiennent à des familles chimiques variées doués de mécanismes d action très divers [25]. Historique Les premiers antiparasitaires appartenaient à la chimie minérale. Il s agissait surtout du soufre et des dérivés arsenicaux. Au cours de la deuxième guerre mondiale, la chimie de synthèse a pris de l ampleur et s est fort développée après. Ainsi, des nouvelles molécules ont émergées. On dénombre successivement : les organo-chlorés, en 1940 les organo-phophorés, en 1960 les pyréthrinoïdes de synthèse, en 1970 les avermectines, en 1980 les phénylpyrazoles et les néonicotinoïdes dans les années 90 Beaucoup d antiparasitaires externes utilisées en médecine vétérinaire sont issus de la chimiothérapie antiparasitaire phytosanitaire. A fur et à mesure à l évolution dans le temps, les molécules développées sont douées d effets de plus en plus spécifiques, plus efficaces et plus tolérées par l animal et moins rémanentes pour l environnement. Aujourd hui, les avancées les plus récentes ne concernent pas uniquement la découverte de nouvelles formulations chimiques, mais englobent également la mise au point de formes galéniques à effet de plus en plus prolongé et facile à appliquer [25]. Importance L engouement que portent les propriétaires de chiens et de chats à l égard de leurs animaux de compagnie est de plus en plus croissant. Ils cherchent de plus en plus à les protéger contre les parasites, et notamment les parasites externes qui sont une source de nuisance et de maladie, à la fois pour l animal et pour l homme.

39 28 Importance économique Les données qui nous permettent d évaluer l importance relative des classes pharmaceutiques dominantes utilisées en thérapeutique des carnivores domestiques sont les chiffres d affaire de ces différents médicaments. D après les données fournies par l association interprofessionnelle d étude du médicament vétérinaire (AIEMV), en France en 2010 les antiparasitaires internes et externes réalisent le plus important chiffre d affaires (22,5% du chiffre d affaire), puis les vaccins (19,33%) et les anti-infectieux (16,65%) [246]. En Tunisie, les ventes des médicaments vétérinaires destinés aux animaux de compagnie représentent moins de 0,9 millions d Euros. Les antiparasitaires vétérinaires occupent la deuxième place en termes de vente avec 20% de part de marché. Mais ça ne donne aucune idée sur le volume destiné aux animaux de compagnie (fig.5) [43]. Vaccins 17% Vitamines 13% Autres 18% Antiparasitaires 20% Antiinfectieux 32% Figure 5 : Distribution des parts du chiffre d affaires du médicament vétérinaire par classe thérapeutique en Tunisie en 2008 [43] Importance médicale Les antiparasitaires permettent de lutter contre les parasites externes chez les animaux de compagnie, on peut les utiliser pour le traitement ou pour prévenir les parasitoses externes. Les parasites externes peuvent être à l origine de lésions cutanées par leur action pathogène directe ou par les réactions d hypersensibilité qu ils induisent. Par ailleurs, la présence d ectoparasites peut entraîner secondairement des surinfections bacteriennes. Les antiparasitaires externes préviennent la transmission des agents pathogènes responsables de maladies vectorielles qui, dans de nombreux

40 29 cas, ont une importance clinique plus grande que l infestation parasitaire ellemême [101]. Importance sanitaire Certains parasites peuvent être envahissants et infester accidentellement l homme et son environnement proche. Les antiparasitaires arrêtent leur invasion et préviennent les zoonoses transmises par ces parasites [101]. II. PHARMACIE CHIMIQUE 1. Origine La plupart des antiparasitaires externes utilisés en médecine vétérinaire, sont des produits artificiels issus de la synthèse organique. Les lactones macrocycliques constituent le seul groupe qui comprend des composés naturels produits par la fermentation des bactéries du genre Streptomyces et des composés de semi synthèse [25]. 2. Classification Selon le spectre d action, on distingue [25] : Les ecto-parasiticides qui sont actifs uniquement contre les parasites externes, les acaricides insecticides ; Les endectocides ou endo-ecto-parasiticides qui sont actifs contre les parasites internes et externes. Selon le site d action, on distingue les insecticides neurotoxiques et les inhibiteurs de la croissance, au sein de chaque classe, on dénombre plusieurs familles chimiques. En ce qui concerne les insecticides neurotoxiques, on distingue : les phénylpyrazoles les pyréthrinoïdes les insecticides organophosphorés les formamidines les lactones macrocycliques les néonicotinoïdes les semicarbazones Pour les inhibiteurs de croissance, on distingue : les analogues de l hormone juvénile les inhibiteurs de la synthèse de la paroi autres

41 30 III. PHARMACOLOGIE Le devenir des médicaments appliqués sur la peau est régi par [26] : Les propriétés physiques du principe actif La formulation (les excipients) Les propriétés histologiques de la peau La peau en biopharmacie La peau est constituée d une couche cornée qui représente la partie «morte» de l épiderme. Alors que la partie vivante de la peau constituée par des cellules vivantes est représentée par l épiderme et le derme [26]. Il y a d autres structures comme les follicules pileux, les glandes sébacées et les glandes sudoripares (Fig. 6). Figure 6 : Structure de la peau [87] Lorsqu une substance est déposée sur la peau, elle peut [10] : traverser la couche cornée, diffuser à travers l épiderme, le derme et l hypoderme être résorbée dans les capillaires dermiques La couche cornée est composée par des cellules kératinisées et un ciment intercellulaire, qui est une émulsion riche en lipides, surtout en céramides, faiblement hydratée (5-15% d eau). Malgré sa faible épaisseur, la couche cornée assure une fonction barrière de la peau. Les lipides épidermiques (céramides, acides gras libres, cholestérol) et l architecture du stratum corneum ont un rôle majeur dans la résistance à l absorption percutanée. Il existe 3 voies de passage (Fig.7) [10] [26]:

42 31 Intercellulaire, la plupart des molécules traversent la couche cornée en empruntant cette voie. Transcellulaire, rare. Transannexielle en particulier pour les molécules ionisées ; le passage se fait également au niveau des follicules pileux qui sont au nombre de 2000 par cm 2 chez l animal, ainsi que des glandes sudoripares qui représentent des voies de passage des principes actifs. Figure 7 : Modalités de passage des principes actifs à travers la peau [171] Les effets de l administration des médicaments par la voie cutanée sont multiples [26] : L effet local qui est limité à la région cutanée traitée. L effet de surface qui permet une répartition du principe actif sur toute la surface de la couche cornée ; ceci concerne les molécules lipophiles et non hydrophiles L effet systémique, lorsque le principe actif traverse la peau et se distribue dans l ensemble de l organisme, ceci pour les molécules à la fois lipophiles et hydrophiles, et qui sont formulées avec des excipients adaptés 1. Activité antiparasitaire 1.1. Mécanismes d actions des antiparasitaires externes A l exception des inhibiteurs de croissance, les antiparasitaires externes sont des toxiques neurotropes, liposolubles, qui ont une action inhibitrice, ou hyper excitante conduisant à la paralysie et la mort des arthropodes. Ils agissent soit au niveau de la membrane neuronale sur les échanges d ions, soit sur la

43 32 transmission synaptique. Le spectre d activité varie d une molécule à une autre, certains sont exclusivement acaricides (amitraz), d autres uniquement insecticides (imidaclopride) [146]. Les insecticides et acaricides neurotoxiques Leur action est le plus souvent neurotoxique (Fig.8) sur les arthropodes par pénétration à travers la cuticule ou par ingestion. Les principaux sites d action sont [25] : Les canaux sodiques voltage-dépendants: pour les pyréthrinoïdes et les semicarbazones Les récepteurs GABA des canaux à chlorures (neurotransmetteur inhibiteur permettant l ouverture des canaux à chlorures) o Agissent comme agonistes : les macrolides endectocides o Et comme antagonistes non compétitifs: le fipronil Les synapses cholinergiques o Agissent comme inhibiteurs des cholinestérases: les organophosphorés et les carbamates o Comme Agonistes nicotiniques (cholinomimétiques): l imidaclopride o Comme agoniste de l octopamine (neurotransmetteur activateur) : l amitraz Figure 8: Sites d action des insecticides neurotoxiques [46] Les régulateurs de croissance des insectes Ils agissent sur le développement des insectes. Ils présentent une excellente tolérance locale et générale. Ils peuvent agir par des mécanismes d action différents. On distingue :

44 33 Les juvénoïdes qui miment l action de l hormone juvénile, inhibent l éclosion des œufs par blocage de l embryogenèse ou suppression de la vitellogenèse et inhibent également la 3 éme mue donnant lieu à une larve géante non viable [184]. Les inhibiteurs de la paroi qui bloquent la polymérisation de la chitine [205] Qualités d un antiparasitaire externe Un antiparasitaire doit être actif rapidement et à faible dose. Son activité se caractérise le plus souvent par [29] : o l effet «knock-down» ; c est l effet foudroyant, ou effet de choc, l insecte est rapidement immobilisé. Cet effet seul peut amener les insectes à reprendre vie au bout de quelques heures, o l effet «kill-down» ; c est l effet létal, l aptitude à tuer effectivement l insecte. Un bon insecticide ne doit par ailleurs pas engendrer de phénomènes de résistance (ou de façon aussi limité que possible en intensité, en étendue ou en vitesse d apparition) et posséder une bonne tolérance pour les sujets traités ainsi qu une absence de toxicité pour le manipulateur et pour l environnement. 2. Toxicité des antiparasitaires externes L étude de la toxicité concerne l animal traité, le risque pour le manipulateur et l impact sur l environnement. Plus de détails vont être fournis dans la partie «étude spécifique», et cela en fonction des différentes familles chimiques et des différents composés Toxicité pour l animal Avec les antiparasitaires internes, les antiparasitaires externes actuels sont les médicaments vétérinaires le plus souvent mis en cause dans des accidents thérapeutiques, ceci malgré une marge de sécurité améliorée des composés récents par rapport aux composés anciens. Certaines molécules agissent de manière très spécifique sur des cibles différentes de celles des mammifères ou absente chez ces derniers. Ils sont pour cette raison pratiquement dénuées de tout danger. C est le cas du fipronil, de l imidaclopride ou encore des régulateurs de la croissance des insectes [216]. La plupart des accidents thérapeutiques sont imputé à des mésusages qu on peut classer en trois catégories [17] [32] [65] [164] : L utilisation hors AMM sur des espèces non prévues dans le RCP ; c est fréquemment le cas chez le chat qui reçoit en spot on ou en spray un produit destiné exclusivement aux chiens. Les pyréthrinoïdes

45 34 sont le plus fréquemment incriminés dans les intoxications félines par les insecticides, les chats sont particulièrement sensibles à ces composés qui représentent par ailleurs la cause la plus fréquente d'effets indésirables des médicaments à usage vétérinaire. L ingestion accidentelle de colliers mal ajustés, ou le léchage de solutions après le bain antiparasitaire. Une mauvaise conduite du traitement avec un bain trop concentré, une exposition solaire ou trop longue et une eau trop chaude qui favorise l évaporation et l inhalation d'un produit utilisé dans un espace clos ; cela représente également une cause possible d'accident Risque pour le manipulateur L utilisation des antiparasitaires externes, sous différentes formes telles que les shampooings, les solutions, ou les vaporisateurs contre les ectoparasites pour les traitements topiques, peut entraîner une exposition aiguë par voie cutanée, orale et respiratoire plus ou moins importante [259]. Des projections accidentelles sur la peau ou dans l'œil provoquent une irritation transitoire et modérée. Des éruptions cutanées ont été observées chez les travailleurs d'usine de fabrication de certains antiparasitaires [252]. Les observations après application de l antiparasitaire, signalées par des propriétaires d animaux de compagnie, sont pour la plupart soit des réactions de type allergique soit des réactions d'irritation [75]. Pour limiter les risques d exposition, il est indispensable de bien connaître les caractéristiques et les dangers du produit manipulé, et de mettre en œuvre les précautions d emploi indiquées sur l emballage du médicament Impact sur l environnement Les études destinées à la protection de l environnement ou les essais d écotoxicité, cherchent à connaître le devenir des polluants issus de l utilisation de médicaments dans l environnement (en particulier les produits rejetés en quantité notable dans les fèces et l urine), ainsi identifier et quantifier leurs effets délétères sur les écosystèmes. Des directives rendent obligatoire l évaluation de la toxicité sur l environnement lors des études de demande d AMM. Certaines corrélations ont été établies entre le devenir de ces substances dans l environnement et certaines de leurs propriétés physico-chimiques comme leur hydrosolubilité ou liposolubilité, point de fusion/ébullition, tension superficielle, résistance à l oxydoréduction Plusieurs indices permettent d évaluer la rémanence et le danger des polluants dans l environnement.

46 35 Ainsi, ces études toxicologiques trouvent tout leur intérêt spécialement en ce qui concerne les antiparasitaires externes, car ces produits considérés comme biocides sont directement ou indirectement en contact avec l environnement. Exemple, les endectocides sont éliminés à plus de 98% sous forme active, non transformée dans les matières fécales. En termes d écotoxicité, les risques sur la microfaune de l environnement ne sont pas négligeables. Ces informations sont valables en pratique rurale chez les animaux de rente où l usage d antiparasitaire est intensif et régulier, en revanche chez les animaux de compagnie les doses utilisées sont minimes et n ont pas le même impact écologique. Seuls les conditionnements vides et les reliquats du produit doivent être éliminés suivant les pratiques en vigueur régies par la réglementation sur les déchets [29]. IV. THERAPEUTIQUE 1. Indications et principes d utilisation 1.1. Indications Les antiparasitaires externes sont utilisés en thérapeutique [27] : Pour le traitement curatif des infestations parasitaires qui induisent des maladies, Parmi les quelles les gales, les pseudo-gales, la démodécie, les pulicoses et les phtyrioses. En prophylaxie, pour la prévention contre les parasites prépondérants dans l environnement. Ces derniers menacent d infester l animal et sont le plus souvent source de nuisance et parfois même vecteurs de maladies très graves. Le spectre d activité d un antiparasitaire externe est le plus souvent beaucoup plus large que ce pourquoi il est indiqué. Cela revient à 3 raisons principales [216]: La biologie du parasite : les différents stades de développement ne sont pas atteints par l antiparasitaire Les formes galéniques qui permettent une activité ciblée Le choix du fabricant qui opte pour une stratégie commerciale rentable et cible alors certains parasites Principes d utilisations Le traitement préventif ou curatif des maladies parasitaires doit suivre certains principes en raison des particularités suivantes [216] : Les parasites sont très faiblement immunogènes ; les résistances immunitaires acquises par les animaux sont relativement limitées et lentes à s installer pour se prémunir contre de nouvelles infestations

47 36 parasitaires ; néanmoins les animaux adultes acquièrent en règle générale une immunité suffisante. Le passage des parasites par plusieurs stades de développement qui ne sont pas tous sensibles aux substances antiparasitaires, et cela pour des raisons physiologiques. Les différentes localisations qu occupent certains parasites en fonction de leurs stades de développement. Toutes ces particularités réunies nous poussent à mettre en œuvre un traitement adéquat, combinant une bonne efficacité avec une action suffisamment longue pour couvrir tout le cycle parasitaire et atteindre les stades sensibles. Associé à cela un traitement de l environnement pour éviter les réinfestations. Les firmes pharmaceutiques cherchent à satisfaire ces besoins, et inventent de plus en plus de formulations galéniques à effet retard ou combinant le traitement de l animal et de son environnement. 2. Formes pharmaceutiques 2.1. Antiparasitaire à usage externe Spot-on Ils sont présentés en petites pipettes, de solution concentrée associée à des agents véhiculant, et destinées à être appliquées sur la peau, entre les deux omoplates, zone inaccessible au léchage et où la diffusion est optimale. Il faut distinguer les spots-on à action systémique, ceux à effet de surface, et les mixtes. Les spots-on à action systémique et mixte sont destinés à être absorbés en percutané, et à diffuser par voie générale. Les mixtes sont redistribués au niveau cutané. Les spots-on à effet de surface diffusent, après application, dans le sébum selon un gradient de concentration, le principe actif se trouve ainsi sur la totalité de la surface cutanée, et agit de la même façon que les autres formulations à usage externe. Ceci suppose une intégrité du film lipidique cutané. Les spotson ne doivent donc pas être appliqués sur des peaux récemment lavées (moins de deux jours), et pour les peaux séborrhéiques, on peut craindre un effet de dilution empêchant la bonne diffusion sur la totalité du corps, et donc une action réduite. Leur diffusion est également conditionnée par les excipients. Deux formulations contenant le même principe actif à la même concentration, n ont donc pas obligatoirement la même efficacité, et la même durée d action. La diffusion demande 4 à 24 heures selon la spécialité, l effet est donc moins rapide qu avec une solution ou un aérosol. Par contre, la longueur du poil n a pas d influence sur la diffusion, contrairement aux colliers. Les spots-on sont donc à conseiller chez les animaux à poils longs et denses.

48 37 Les risques toxiques par ingestion sont minimisés par rapport aux autres formes, mais en cas d application d une deuxième pipette sur les lombes, ou en «line-on», ce risque augmente et notamment lors de présence de congénères et ceci dans les heures qui suivent l application. Il est donc préférable de séparer les animaux, en particulier les femelles de leurs petits, pendant le temps de diffusion [146] Aérosol/ Spray La différence entre aérosol et spray : Les aérosols sont des solutions présentées en flacon pressurisé, à libération manuelle, le gaz propulseur est inflammable, implique des précautions d emploi et pose des problèmes écologiques. Les sprays ne contiennent pas de gaz propulseurs mais un système de pompage actionnable manuellement. Ces deux présentations sont pratiquement inutilisables chez les chats, et certains chiens, car très vite effrayés par le bruit et la sensation de froid. Leur seul avantage est leur rapidité d action. Celle-ci est due à la diffusion rapide. Ils sont donc utiles pour des traitements ponctuels, par exemple lors d infestation massive par les tiques, ou lors d introduction d un animal atteint de pulicose dans un environnement sain. Leurs inconvénients sont : le fait de favoriser les accidents toxiques par inhalation, l incommodité du dosage qui s effectue par comptage des nombre de pulvérisations (ce qui n ai pas toujours aisé), la nécessité d appliquer à rebrousse-poil sur la totalité du corps, ce qui constitue une autre contrainte. De même, les solvants volatils des sprays sont inflammables et peuvent incommoder certaines personnes et être dangereux pour les asthmatiques. Il est donc préférable de les utiliser à l extérieur [146] Lotions Elles sont présentées sous forme d émulsions, ou de solutions concentrées, ou de poudre mouillables qui nécessite une dilution préalable. Elles peuvent être utilisées en bains ainsi qu en frictions sur la totalité du corps ou en application locale. Le respect des dilutions conditionne la quantité du principe actif administrée, et donc l efficacité du traitement ainsi que l absence d effets toxiques. Lors du traitement de certaines parasitoses comme les gales ou la démodécie, il est très utile de tondre préalablement l animal, pour permettre une meilleure imprégnation du principe actif sans surdosage. Pour les produits les plus dangereux et lors d affections strictement localisées, il est préférable de se limiter au traitement des zones parasitées et le port d une collerette jusqu au séchage complet contribue également à diminuer les risques d intoxication par ingestion. Leur application est difficile sur les individus à poils longs et peut conduire au surdosage. Elles peuvent aussi provoquer des sensations désagréables sur des peaux irritées et l odeur incommode certains utilisateurs [146].

49 Colliers Ce sont des trames polyvinyliques chlorées (PVC) imprégnées d un principe actif sous forme de poudre ou de liquide. C est une forme à libération progressive et prolongée du principe actif. Le principe actif est en suspension dans la matrice de PVC, il peut se déplacer, subir des migrations en fonction de facteurs physiques (gradient de concentration, pression de vapeur saturante). Les molécules volatiles sont libérées par la matrice, forment un nuage autour de l animal, se répartissent sur l ensemble du corps de l animal et le protègent. Les molécules non volatiles mais lipophiles passent de la matrice du collier à la couche cornée de la peau de l animal, s il y a un contact intime entre ces deux éléments. Ils se solubilisent dans le ciment intercellulaire de la couche cornée et sous l influence du gradient de concentration, se répartissent sur le corps. Les régions cutanées situées à proximité du collier sont mieux protégées [207]. Leur durée d action est de plusieurs mois et ils sont d emploi très simple. Mais ils sont peu efficaces sur les animaux de grand format ou à poils long et lorsque la pression parasitaire est élevée. Le risque d ingestion du collier antiparasitaire existe. Le fait de ne pas couper la partie excédentaire facilite le mâchonnement du collier par l animal porteur ou ses congénères et un collier trop large peut glisser et ensuite être ingéré [146] Poudres Elles ne présentent que peu d intérêt pour le traitement des carnivores domestiques. Utilisées comme poudrage du corps et de la litière, elles assurent une bonne diffusion du principe actif et doivent être appliquées sur la peau, en friction et à rebrousse-poil. Il est à noter que la persistance de l excipient sur le poil ne signifie pas celle du principe actif. Le brossage après application enlève une grande partie, et donc réduit la rémanence. Elles permettent une bonne visualisation des zones traitées, mais leurs excipients (talc ou kaolin) ternissent le pelage, et donnent une impression de «sale». De plus leur application sur la tête et les membres est délicate [146] Shampooings Les shampooings sont des solutions aqueuses, modifiées par l addition d un tensioactif ou d un surfactif et généralement adjuvées par un agent médicamenteux dans ce cas : l antiparasitaire. Ils présentent de nombreux avantages : en plus de leurs propriétés nettoyantes (nettoyage simultané de la peau et du pelage), justifiant leur utilisation dans lors de dermatites croûteuses, ils permettent également l élimination mécanique des plus gros parasites et le traitement de zones corporelles étendues. Cependant, la nécessité d un bain et d un temps de pause de 5 minutes au minimum pour permettre l absorption par le parasite, restent les inconvénients majeurs [28].

50 39 Le principe actif étant éliminé par rinçage ils n ont donc aucune activité résiduelle minimale et n ont aucun intérêt prophylactique. Ils sont intéressants pour l élimination des parasitoses ponctuelles comme les trombiculoses ou pour l élimination des tiques. Il existe des shampooings sans rinçage pour lesquels l effet résiduel est à priori supérieur, bien que le principe actif soit éliminé également en grande partie par l essuyage [146] Antiparasitaire à action systémique Les produits actuels, à usage local, présentent de nombreux inconvénients liés à la nature du produit qui peut être toxique pour le manipulateur et son environnement, mais aussi liés à la difficulté d administration pour les animaux peu dociles. Tout cela a justifié la recherche de nouvelles modalités de traitement qui présentent l'avantage majeur de savoir avec précision la dose administrée et sa rémanence Formes à administration orale Le traitement per os représente une alternative particulièrement intéressante pour certains animaux difficiles à approcher. Il existe trois principes actifs disponibles dans le traitement contre les parasites externes [30]: Formes injectables Le nitenpyram, un néonicotinoïde, disponible sous forme de comprimé et qui a pour cible les puces. Son action est systémique et la puce meurt après son repas de sang. Le lufénuron, un inhibiteur de croissance, disponible également sous forme de comprimé associé à un autre antiparasitaire. Il n agit pas directement sur la puce en la tuant, mais il passe à traves l ovaire dans les œufs pour bloquer leur développement ultérieur, également dans les fèces qui vont être à leur tour ingérées par les larves et ainsi bloquer leur développement. La milbémycine oxime, une lactone macrocyclique, disponible sous forme de comprimé associée ou non au lufénuron, est active aussi bien sur les parasites internes qu externes et notamment contre la démodécie. Le seul produit, antiparasitaire externe injectable, disponible sur le marché des médicaments vétérinaires, commercialisé pour les animaux de compagnie, est le lufénuron (Program injectable). Il est destiné aux chats de plus de 4 kg.

51 40 Son avantage par rapport à la forme orale est : sa voie d administration (sous cutanée), adéquate lors d échecs des traitements oraux et sa fréquence d utilisation qui s espace de 6 mois [146]. L ivermectine en injection sous cutanée, a prouvé son efficacité dans plusieurs essais cliniques contre les agents des gales et autres acarioses, mais reste sans AMM pour les animaux de compagnie [115] [88]. V. REGLES D USAGE D UN ANTIPARASITAIRE EXTERNE 1. Mise en œuvre Les antiparasitaires sont généralement utilisés seuls. Les associations de plusieurs antiparasitaires ont surtout pour but d élargir le spectre d activité lors d infestations poly-parasitaires ou lorsque la nature du parasitisme est inconnue [216]. Le choix du traitement antiparasitaire dépend essentiellement de trois facteurs majeurs qui sont : Le parasite (cible) L animal Le propriétaire 1.1. Choix selon la cible Traitement à visée curative Le but d un traitement antiparasitaire est de tuer le parasite, en évitant au maximum les risques toxiques à l animal. Lors de l instauration du traitement on doit prendre en considération les particularités de chaque cycle parasitaire : la durée de chaque stade et sa localisation. Le choix de la molécule se fera selon son spectre d activité et sa rémanence : Si la molécule couvre tous les stades parasitaires, une seule application du produit peut suffire. Si la molécule est uniquement adulticide dans ce cas on regarde sa rémanence : o Si elle est assez rémanente pour couvrir tous les stades parasitaires, on se contente d une seule application. o Si elle n est pas rémanente, on multiplie les applications de façon à cibler les stades sensibles Traitement à visée préventive Les traitements préventifs ne peuvent se faire qu avec des produits possédant une grande tolérance.

52 41 Le risque d infestation parasitaire des chiens et des chats peut varier selon de nombreux facteurs liés à la biologie du parasite et à sa saisonnalité, aux lieux et aux habitudes de vie, ou au climat régional. Les traitements devront donc être adaptés à ces facteurs. La prophylaxie antiparasitaire concerne essentiellement les tiques et les puces, et dans une moindre mesure les diptères. La plupart des acarioses sont des maladies contagieuses, qui ne justifient pas un traitement médical préventif, sauf en cas de contact avec un animal parasité. Seules les tiques du fait de leur rôle vectoriel important nécessitent une prophylaxie. Les produits utilisés devront être d emploi simple et les applications les moins fréquentes possibles et couvrir toute la période d exposition, ou d activité du parasite concerné [146] Choix selon l animal à traiter À prendre en considération lors de l instauration d un traitement antiparasitaire les particularités du chat et de certaines races de chien, ainsi que leur état de santé et leur stade physiologique Particularités du chat La sensibilité particulière du chat à plusieurs antiparasitaires est liée à sa physiologie essentiellement, mais aussi à son comportement. Le chat est déficitaire en glucuronyl-transférase hépatique, enzyme essentielle à l obtention de métabolites moins toxiques et plus hydrosolubles pour l excrétion. La biotransformation de certains composés dépend alors de mécanismes différents et plus lents telle que la sulfoconjugaison, elle-même limitée en raison du faible stock de groupements sulfates disponibles [12]. A cause de sa petite taille, le chat est sujet au surdosage et notamment lors d utilisation de spécialités sous forme de spray difficile à doser et associée à des massages et des frictions qui augmentent la résorption cutanée en facilitant la pénétration dans les follicules. De plus le stress provoqué par la manipulation excessive est en partie à l origine de l augmentation de sa sensibilité aux antiparasitaires externes [91] [148] [134]. La tendance qu a l espèce féline à se lécher le poil est à l origine d une absorption digestive qui explique que les effets indésirables soient plus importants davantage chez le chat que chez le chien [150] Particularités raciales chez les chiens Quelques races de chien présentent une sensibilité accrue à des molécules antiparasitaires. C est le cas de certains Colley sensibles aux lactones macrocycliques. Ces chiens sont porteurs homozygotes du gène muté MDR (Multi Drug Resistance) [179].

53 42 D autres sensibilités restent inexpliquées, comme celles des bichons frisés au fipronil sous forme spot-on et celles des chihuahuas à l amitraz [258] Prise en compte de l intégrité de la peau et de l état général Les érosions cutanées et, dans une moindre mesure, l inflammation et l humidité (par sudation) augmentent sensiblement la pénétration cutanée. A l inverse, les affections qui se traduisent par un épaississement de la couche cornée ou l obstruction des follicules pileux la diminuent [28]. La couche cornée est plus ou moins épaisse selon les sites, l absorption est plus facile quand cette couche est mince et inversement [90]. Il faut également considérer l état général de l animal. Une insuffisance hépatique ou rénale limite les possibilités de détoxification des principes actifs, et accroît donc le risque toxique. De même les individus obèses ont tendance à stocker les substances lipophiles dans leurs graisses, ce qui est à l origine d une baisse de l efficacité et d une intoxication chronique par effet cumulatif [146] Prise en considération du stade physiologique Les jeunes sont plus sensibles aux intoxications. Outre le fait que comme pour les petites races, le rapport surface corporelle sur poids est plus élevé (une surface d absorption proportionnellement plus importante), les possibilités de détoxification par le foie sont inférieures à celle des adultes. Cette toxicité est encore plus marquée pour les anticholinesthérasiques du fait d un taux de cholinestérase moindre [146]. Pour les femelles allaitantes, même si le passage dans le lait lors de conditions normales d utilisation est quasiment nul, il faut tenir compte du risque d ingestion par les petits par le biais du toilettage et du jeu. Les produits seront donc sélectionnés sur leur innocuité pour les jeunes et appliqués de préférence en leur absence : ils seront maintenus à l écart le plus longtemps possible, et surtout lors de l application de spot-on. Le port de collier antiparasitaire par les mères est à éviter, car il présente un risque important d ingestion par les petits. En cas de gestation, les insecticides potentiellement embryotoxiques doivent être écartés, même si leurs effets tératogènes ne se manifestent habituellement pas dans les conditions normales d utilisation [146] Choix selon le propriétaire Coût du produit Le prix d un médicament antiparasitaire, est un critère de choix non négligeable, notamment lors des traitements préventifs, quand le propriétaire de l animal n est pas pleinement convaincu de leur pertinence, il peut se désister et refuser

54 43 de traiter. Le coût du traitement est en général mieux accepté lorsqu il s agit d un animal malade. Par opposition, certains sont convaincus que les produits les plus onéreux sont les meilleurs, donc il est inapproprié de se limiter à ce critère pour établir un choix judicieux Facilité d usage et risque toxique Autre critère de choix d un produit, est sa facilité d usage. Aujourd hui, les firmes pharmaceutiques proposent de plus en plus de formes galéniques faciles d usage sans contraintes ni pour l animal, ni pour son propriétaire. Lors de traitements préventifs, les formes galéniques les plus rémanentes et qui nécessitent des applications espacées dans le temps sont celles les plus faciles d usage et sont à préconiser, telles que les spots-on, les colliers, voire certains comprimés. Ce sont également les formes qui présentent le moins de risque d exposition toxique pour le propriétaire et son entourage. Les formes les plus contraignantes (lotion, shampooing et spray), qui demandent beaucoup d efforts de la part du propriétaire et des applications répétées, sont à réserver pour les cas les plus échéants et notamment lors de traitement des infestations massives par exemple, où le propriétaire est prêt à s investir pour le bien-être de son animal. Ceci étant, il ne faut pas oublier de le mettre en garde contre les risques toxiques qu il court et lui rappeler les précautions à prendre avant, pendant et après le traitement. 2. Consignes d usage 2.1. Respect de la prescription La réussite du traitement passe par une application correcte des produits : Les spots-on doivent être appliqués au garrot, lieu inaccessible au léchage, sur une peau non lavée. les colliers doivent être bien ajustés (laisser un espace de 2 doigts) et changés à temps avant la fin de leur validité. Pour les formes à pulvériser, respecter le nombre de pulvérisations et la distance de pulvérisation afin d avoir une application homogène. Les lotions doivent être correctement diluées et appliquées à rebroussepoil pour atteindre la peau. Le temps de pause des shampooings doit être respecté Traitement de l environnement La lutte antiparasitaire doit s accompagner impérativement de mesures hygiéniques destinées à limiter le contact entre l hôte et le parasite, c est pour cela qu on intégrer un traitement de l environnement à la stratégie de lutte.

55 44 L éradication des différents stades de développement dans l environnement permet de diminuer rapidement la pression parasitaire et contrôler la principale source de contamination, notamment pour les parasites intermittents tels que les puces [112]. Le traitement contre les puces doit être raisonné, organisé et rigoureux, car ils infestent non seulement les animaux mais aussi l environnement, 95% se trouvent dans l environnement. De plus, ce sont des parasites ubiquistes et très prolifiques. Il faut donc traiter tous les lieux auxquels ont accès les chiens et les chats et tous les animaux, même ceux qui ne paraissent pas infestés, ainsi que l environnement. Des insecticides sont employés pour une élimination immédiate des parasites notamment la perméthrine, associés ou non à des régulateurs de croissance (IGR). Les IGR de par leur longue rémanence, de 4 à 6 mois contribuent à une action préventive supprimant ainsi les générations suivantes du parasite responsable de la réinfestation [188]. Il existe des formulations spéciales destinées au traitement de l habitat et de l environnement : solutions ou émulsions pour pulvérisation, spray, bombes aérosols, sprays, fogger, fumigènes [216]. Le nettoyage préalable des lieux permet d éliminer mécaniquement une grande partie de parasites libres et des formes de résistance. De même les vibrations provoquées par le passage de l aspirateur dans les lieux de nichage des œufs de puce, permet l émergence des pré-adultes et donc une meilleure action des insecticides [146]. On peut également désinfecter l environnement par jets de vapeur, voire un lance-flamme pour certains lieux d extérieur [188]. Aujourd hui, les traitements antiparasitaires s inscrivent dans un protocole de lutte systématique adopté par la plupart des vétérinaires. Dans ce contexte deux problématiques se posent : Pour les animaux vivant confinés dans les appartements et n ayant aucun contact avec l extérieur ni même avec d autres animaux, on a tendance à abuser des produits antiparasitaires qui ne trouvent plus aucun sens. Pour les animaux vivant à l extérieur, auxquels on leur prescrit des régulateurs de croissances à des fins prophylactiques, ceux-ci n exercent en réalité aucun effet préventif, vu le large territoire qu ils parcourent. Ainsi, le rythme d administration doit être modulé en fonction du mode de vie de l animal et adapté au risque de contamination réel. L étude générale que nous venons d effectuer va nous permettre de mieux aborder l étude spéciale des antiparasitaires externes, objet du chapitre II.

56 45 CHAPITRE II : ETUDE SPECIALE DES ANTIPARASITAIRES EXTERNES I. PHENYLPYRAZOLES 1. Généralités 1.1. Définition Les phénylpyrazoles constituent une famille d insecticides qui regroupe un certain nombre de composés qui ont en commun sur le plan structural un noyau phényle condensé avec un noyau carbonitrile pyrazole. Les phénylpyrazoles, développés par Rhône-Poulenc dans le domaine phytosanitaire, comptent aujourd hui deux représentants importants : le fipronil (chef de file) et le pyriprole [95] Historique Le fipronil est un biocide découvert et développé entre et mis sur le marché en 1993, il est destiné dans un premier temps à l usage domestique (lutte contre les cafards et les fourmis) et à l usage phytosanitaire pour le traitement des sols et des semences. Par la suite l usage fut développé en médecine vétérinaire pour le traitement antiparasitaire chez les animaux de compagnie, contre les puces et les tiques [218] Importance L importance se situe au moins à un double niveau, un niveau sanitaire et un niveau économique. Sur le plan sanitaire, les tests ont prouvé que le fipronil était efficace sur plus de 250 insectes nuisibles, ce qui lui vaut le qualificatif d insecticide à large spectre [123]. Sur le plan économique, les antiparasitaires représentent 34% du marché mondial des médicaments vétérinaires et le fipronil est le numéro 1 de sa catégorie, ce qui en fait le médicament vétérinaire le plus vendu au monde, son chiffre d affaires avoisinant le milliard de dollars [239]. 2. Pharmacie chimique 2.1. Structure chimique La structure des phénylpyrazoles s articule autour d un cycle benzénique condensé avec un cycle pyrazole. Ceux-ci sont multi-substitués.

57 46 Sa structure est représentée dans la Figure 9. Figure 9 : structure chimique du fipronil Énantiomères S (en haut) et R (en bas) La configuration chirale est le résultat d un atome de soufre asymétrique donnant lieu à 2 énantiomères notés S(+) et R(-). Néanmoins les investigations concernant la différence de toxicité de ces deux énantiomères ont conclu qu ils n étaient pas statistiquement différents. Il serait inutile de chercher à faire une formule à énantiomère unique ou mixte [289] Propriétés physiques et chimiques Le fipronil à l état pur est une poudre blanche, son poids moléculaire est de 437,15 g/mol et son point de fusion est de 203 C. Les principales propriétés physico-chimiques sont résumées dans le Tableau I [1] [5].

58 47 Tableau I : Propriétés physico-chimique du fipronil Solubilité dans l eau mg/l Solubilité dans les solvants organiques log KOW 3,5 à 4 3,78 mg/l Faible 549,8 g/l Très élevée Dénote une grande affinité pour les lipides Tension de vapeur Pa à 25 C Faible volatilité Durée de demi vie DT jours Dégradable Stabilité en présence d ions métalliques Instable Conservation dans emballages spéciaux 3. Pharmacologie 3.1. Pharmacocinétique Résorption Le fipronil est administré par la voie externe. Par la voie transcutanée : lorsque la préparation utilisée est présentée sous forme de spot-on ou de spray, la diffusion en profondeur du fipronil se limite aux couches cornées, à l épiderme et aux unités pilo-sébacées. Mais il n est jamais détecté dans les couches hypodermiques. La répartition radiale est excellente et couvre la totalité de la surface corporelle (Fig.10) [72]. Figure 10 : Répartition radiale du fipronil chez le chien [72]

59 48 La résorption par la voie digestive est possible, lorsque l animal se lèche après une application externe. La fraction résorbée s élève à 30 à 50% du produit ingéré [116]. Par la voie aérienne : l inhalation de vapeurs de fipronil est peu probable compte tenu de la faible volatilité de la molécule. Néanmoins des risques existent notamment lors de son utilisation sous forme de spray [1] Distribution Lors de l absorption du fipronil, il est rapidement métabolisé et les métabolites sont stockés dans les tissus graisseux principalement dans la graisse, puis dans une moindre mesure dans les surrénales, le pancréas, la thyroïde et les ovaires. Ces taux de stockage sont de plus importants suite à une exposition répétée à faible dose [246] Biotransformations Le métabolisme du fipronil chez les mammifères se fait principalement dans le foie par le cytochrome P 450 3A4. Responsable de la sulfoxydation du groupement thio-éther du fipronil en fipronil sulfone (Fig.11), il nécessite la coexpression du cytochrome b5. Le fipronil peut donc interagir et entrer en compétition avec d autres substrats du cytochrome P 450 3A4, provoquant une diminution du métabolisme et de l élimination de ces derniers, comme c est le cas pour le diazépam et la testostérone. Ainsi, le temps de demi-vie plasmatique est environ de 175 h [246]. En termes d activité par rapport au composé originel ce métabolite est moins sélectif pour le récepteur GABA ; par contre son effet sur les récepteurs au glutamate est plus puissant [294]. Figure 11 : Sulfoxydation du fipronil en fipronil sulfone Le fipronil peut également être dégradé dans l environnement sous l effet des rayons lumineux pour se transformer en fipronil désulfinyle [121].

60 Élimination L élimination du fipronil s effectue par la voie digestive et rénale, dans les proportions suivantes : 45 à 75% de la dose administrée passe par les fèces et 5 à 25% est éliminé dans les urines [272]. La demi-vie plasmatique est de 150 à 245 heures, ce qui est assez long et laisse croire à un phénomène de bioaccumulation de métabolites [104] Activité antiparasitaire Mécanisme d action Le fipronil agit à la fois par ingestion et par contact, cette dernière voie lui confère un effet «knock down» rapide qui opère avant même que le parasite se nourrisse, d où son intérêt dans le traitement de la DHPP [71] [280]. Après la diffusion du fipronil dans les glandes sébacées du follicule pileux, celles-ci se transforme en un réservoir donnant au fipronil une longue activité résiduelle. La cible du fipronil est le récepteur GABA (acide γ-amino-butyrique) des invertébrés. Il agit comme inhibiteur non compétitif de ce récepteur. Ainsi, il bloque les canaux à chlorures en diminuant leur fréquence d ouverture, ce qui supprime les courants induits par le GABA, le neurotransmetteur inhibiteur majeur dans le système nerveux central des invertébrés, empêchant la régulation du flux électrique, ce qui conduit à une hyperexcitation du parasite arthropode, d où sa mort [137]. Les récepteurs GABA des invertébrés seraient relativement proches des récepteurs GABA A présents chez l'homme. Cependant, le fipronil possède une affinité supérieure pour ceux des invertébrés ; ainsi elle est 50 fois plus élevée chez le cafard que chez le rat. Cette propriété est à l origine de sa sécurité d utilisation [194] [258]. Le récepteur GABA A est un pentamère composé de combinaisons de différentes sous-unités : six sous-unités α, quatre sous-unités β, trois sousunités γ et une sous-unité δ [178]. La sélectivité du fipronil pour les récepteurs GABA serait conditionnée par la composition en sous-unités (Fig.12) [220] [221]. Le mécanisme sélectif du fipronil ne s arrête pas au récepteur GABA, mais il inhibe également les récepteurs au glutamate qui contrôlent les canaux à chlorures et bloqueraient leur ouverture [194]. Ces récepteurs n étant présents que chez les invertébrés, cette propriété supplémentaire du fipronil expliquerait sa grande spécificité d action vis-à-vis des invertébrés [138] [293].

61 50 Figure 12 : modélisation d un récepteur GABA A Spectre d activité Le fipronil possède un spectre d activité assez large qui inclut : 4. Toxicité Fourmis, coléoptères (coccinelles et scarabées), termites, grillons, blattes, puces, tiques, etc. [195]. Le fipronil est efficace contre les puces et les tiques adultes provoquant leur mort dans les 24 heures suivant l exposition [110] Toxicité pour l animal Les phénylpyrazoles sont dépourvus de toute toxicité, sauf chez le lapin où ils sont même contre-indiqués. Sinon leur tolérance locale et générale est exceptionnelle. Cela tiendrait à des différences structurales des récepteurs GABA-ergiques des canaux à chlorures des insectes par rapport à ceux des mammifères. La configuration des GABA-récepteurs des insectes et celle des mammifères étant différente, l action du produit agit sélectivement, ce qui en fait un produit très sûr, avec une dose létale nettement supérieure à la dose thérapeutique. Il faut cependant noter que la toxicité observée chez les mammifères semble impliquer les interférences avec le fonctionnement normal des récepteurs GABA [257]. La dose létale chez la puce DL 50 = 0,13 mg/kg [194]. La dose létale chez le rat est de : mg/kg par voie dermique 100 mg/kg par voie orale 0,4 mg/l par inhalation Les doses préconisées chez le chien et le chat varient de :

62 51 7,5 à 15 mg/kg pour les sprays 6,7 à 33,5 mg/kg pour les spots-on. Des études ont montré qu aucun effet anormal ne se produisait sur des animaux traités durant plus de six mois avec des doses cinq fois supérieures à la dose habituelle [257]. Les symptômes d intoxication qu on peut voir chez un animal de compagnie sont une irritation ou une perte de poils au point de l application du produit, surtout chez les animaux au pelage clair, une fatigue, de l incoordination motrice et des convulsions [78] [225]. Selon l Environmental Protection Agency (EPA), la NOAEL (No Observable Adverse Effect Level) ou la DJT (dose journalière tolérable) chez le rat est de 0,5 ppm, soit (0,019 à 0,025 mg/kg/j) pendant 52 semaines per os, et la LOAEL (Lowest Observable Adverse Effect Level) qui est la dose la plus faible ayant un effet décelable est de 1,5 ppm (0,059 mg/kg/j chez le mâle et 0,078 mg/kg/j chez la femelle). Le trouble observé est une augmentation de l incidence des convulsions provoquant la mort de l animal associé à une altération des protéines et des hormones thyroïdiennes [270]. Une intoxication chronique peut entraîner des convulsions cloniques, mais aussi une diminution de taille du thymus et une pâleur du foie à l autopsie [257]. La membrane basale de la peau des mammifères agit comme une barrière, ce qui empêche la diffusion de la molécule jusqu au derme, prévenant ainsi d éventuels effets systémiques. Cependant, une éventuelle salivation en cas de léchage du produit après application est notifiée par le fabricant. Il a été également signalé par des propriétaires des vomissements sans gravité d une durée inférieure à une journée chez des animaux traités au fipronil spray [162] [276]. Le chien semble plus sensible que le chat au fipronil, Le bichon frisé développe facilement des réactions cutanées à l application des formes spoton [225] [257]. Les résultats de l'enquête pharmacovigilance démontrent un excellent profil d'innocuité. Le fipronil est sans danger pour les chiots et les chatons. Par ailleurs il est ni tératogène ni mutagène [110]. La toxicité expérimentale chez le rat démontre 3 sites de prédilection pour le fipronil : le cerveau, la thyroïde et la fonction de reproduction. Effets sur le système nerveux : suite à des études menées chez le rat et le chien il y a une interférence avec une protéine de synthèse de l ADN dans les cellules indifférenciées ce qui induit une diminution du nombre des cellules et une perte du poids du cerveau [165].

63 52 Effet sur la thyroïde : le fipronil peut perturber la thyroïde en diminuant le taux plasmatique de la T4. Ceci est probablement dû à une augmentation de la clairance rénale associée à une augmentation de l activité de l enzyme de dégradation hépatique [64]. Effet sur la reproduction : sur des études effectuées sur des rats on constate une diminution du taux de survie pré- et post-natal, une diminution du poids à la naissance et un retard de développement physique. Chez la femelle on a une perturbation des cycles sexuels avec une diminution de la concentration sérique de progestérone et d œstradiol [199]. Effet cancérigène : chez le rat à la dose de 300 ppm provoque le cancer de la thyroïde [267] Toxicité pour le manipulateur Chez l homme, des nausées, des maux de têtes, des vertiges, et de la fatigue de façon passagère ont été décrits chez les personnes exposées lors d épandage de fipronil dans les champs [70], mais aucun effet secondaire n a été décrit aux suite à l utilisation chez l animal. Toutefois, il faut noter que des métabolites ou des dérivés de dégradation du fipronil sont plus à craindre que le produit lui-même [272] : Le fipronil-sulfone produit de biotransformation est 6 fois plus toxique et interfère avec les recepteurs GABA des mammifères. Par ailleurs le fipronil-désulfinyle (produit de la photo-dégradation) est 10 fois plus toxique ; celui-ci subit une bioaccumulation dans le cerveau, le foie et les reins. Le fipronil n est pas facilement résorbé par la voie transcutanée mais le risque de l exposition humaine à ce produit risque de s accroitre suite à un contact mains-bouche après le traitement d un animal de compagnie [64] Certains auteurs [200] font état de l action du fipronil au niveau de la thyroïde chez le rat. Il accroît la sécrétion des hormones thyroïdiennes T3 et T4 et provoque également un développement de la thyroïde. Il est capable, toujours chez le rat, de provoquer la formation de tumeurs folliculaires sur cette glande. De ce fait, l EPA (Environmental Protection Agency) a classé le fipronil au niveau C (niveau faible) du point de vue du risque cancérigène. Les soigneurs d'animaux et les vétérinaires ont été considérés comme exposés au risque d'une toxicité chronique par inhalation et par absorption cutanée lors de la pulvérisation, en supposant qu'ils peuvent avoir à traiter jusqu'à 20 chiens de grande taille par jour [202] [268]. Les symptômes en cas d exposition chez l homme sont des maux de tête, des nausées, des vertiges et de la fatigue en relation avec l action antagoniste de la molécule sur les récepteurs GABA du cerveau [78].

64 53 Par ailleurs, dans une étude sur des hépatocytes humains in vitro, il a été démontré que le fipronil induisait l augmentation de 5 fois la synthèse de l ARN m codant pour le cytochrome P 450 3A4. Une dose 10 fois supérieure en composés organophosphorés ou en pyréthrinoïdes n induirait l augmentation de synthèse que de 2 fois. Ce même cytochrome est impliqué dans le métabolisme d autres xénobiotiques et des hormones endogènes (testostérone, progestérone, œstrogène) ce qui cause leur dégradation plus rapide en présence de fipronil. Ces données restent toutefois dans le cadre d une étude in vitro et concernent des administrations répétées [81] Toxicité pour l environnement Le fipronil est extrêmement toxique pour les poissons, les invertébrés aquatiques, les insectes et particulièrement les abeilles (DL 50 =4,17ng/abeille par voie orale et 5,9 ng/abeille par contact). Le fipronil-désulfinyle, métabolite du fipronil, est plus toxique que le fipronil luimême surtout pour les oiseaux et notamment le gibier à plumes. Du fait de sa faible solubilité dans l eau, il ne s infiltre pas dans les nappes phréatiques, il est non toxique pour les vers de terre, les micro-organismes et les plantes aquatiques [271]. 5. Usages thérapeutiques 5.1. Indications/Contre indications Indications : Les indications thérapeutiques sont le traitement et la prévention de l infestation par : Les puces : Ctenocephalides spp Les tiques : Ixodes ricinus, Rhipicephalus, Dermacentor Les poux broyeurs : Trichodectes canis et Folicola bubrostratus Contre indications : Ne pas utiliser chez les chiots et les chatons de moins de 8 semaines ou chez les chats de moins de 1 kg et les chiots de moins de 2 kg Ne pas utiliser chez l animal malade ou convalescent Ne pas utiliser sur les lapins car des effets secondaires létaux peuvent avoir lieu Formes pharmaceutiques Il existe deux sortes de présentations pharmaceutiques :

65 54 Les sprays : la solution du produit est conditionnée dans un flacon doseur concentré à 2,5 mg/ml (Phot. 6). Photo 6 : Flacon doseur Les pipettes : avec une solution 40 fois plus concentré en principe actif que les sprays soit 100 mg/ml (Phot. 7). Photo 7 : Application d un spot-on chez un chien Une seule spécialité spot-on est commercialisée en Tunisie, sous 5 présentations [60]: o Pour chat avec une pipette de 0,5 ml o Pour chien de 2 à 10 kg une pipette de 0,67 ml o Pour chien de 10 à 20 kg une pipette de 1,34 ml o Pour chien de 20 à 40 kg une pipette de 2,68 ml o Pour chien de 40 à 60 kg une pipette de 4,02 ml 2 spécialités sont commercialisées en Tunisie (Annexe)

66 Associations En médecine vétérinaire la molécule qu on associe au fipronil est le (S)- méthoprène qui est un régulateur de croissance des insectes. Cette famille sera développée ultérieurement. Le nom commercial qu on associe aux spécialités pharmaceutiques qui en contiennent est «Combo» ou «Plus» [189] Protocoles thérapeutiques Des précautions sont à suivre avant et pendant l utilisation, les protocoles thérapeutiques sont différents selon qu il s agisse de forme spray ou de forme spot-on : Les sprays Porter des gants avant de commencer le traitement Tenir le flacon à la verticale pour avoir la même quantité de produit à chaque pulvérisation, la dose à appliquer étant déterminée par le nombre de pulvérisations Pulvériser à rebrousse-poil pour une meilleur pénétration en profondeur Frictionner l animal pour favoriser le contact du produit avec la peau Faire attention à ne pas pulvériser dans la direction des yeux, le traitement de la tête se fait en déposant le produit au creux de la main gantée et de frictionner L efficacité commence dans les 4 heures après l application. Les spots-on Casser l embout au niveau de la partie prédécoupée Bien écarter les poils au site le l application entre les épaules Vider la totalité du contenu de la pipette L efficacité commence dans les 24 heures après le traitement. La fréquence des traitements est conditionnée par la durée d efficacité du fipronil contre les puces et les tiques, à moduler selon le parasite cible (Tab. II & III). Tableau II : Durée d efficacité du fipronil en spray Durée d efficacité contre les puces Durée d efficacité contre les tiques Chien 90 jours 30 jours Chat 40 jours 15 jours

67 56 Tableau III : Durée d efficacité du fipronil associé au méthoprène en spot-on Durée d efficacité contre les puces Durée d efficacité contre les tiques Durée de la prévention de la contamination à partir de l environnement Chien 8 semaines 4 semaines 8 semaines Chat 4 semaines 2 semaines 6 semaines Cette efficacité est maintenue même après lavage, à condition de ne pas l effectuer dans les 2 jours suivant l application. 6. Pharmacovigilance [3] Selon l OMS «la pharmacovigilance correspond à toute activité tendant à obtenir des indications systématiques sur les liens de causalité probables entre médicaments et réactions adverses dans une population». La pharmacovigilance correspond à la surveillance après l obtention de l AMM d un médicament. En effet, une faible fréquence d effets indésirables (EI) nécessite un nombre important de sujets pour être mise en évidence. La phase d utilisation ou post AMM peut être assimilée à un «Essai» sur un nombre important d animaux. On multiplie ainsi les «chances» d observer l EI par un élargissement de la population. Chiens et chats En ce qui concerne le fipronil en France où le système de pharmacovigilance vétérinaire est particulièrement performant, sur une période d observation de 5 ans, 335 chats et 269 chiens ont présenté des effets indésirables et 35 chats et 8 chiens sont morts à la suite d une application d une formulation à base de fipronil. Ce nombre est relativement faible si l on considère l ensemble des animaux susceptibles d avoir été traités pendant cette période : Avec la formulation spray, une réaction pour spray appliqués chez un chat ou un chien ; Avec les formulations spot-on destinées aux chiens, une réaction pour spot-on appliqués chez le chien ; Avec les formulations destinées aux chats, une réaction pour doses appliquées chez le chat. Sont observés chez ces deux espèces : Des signes nerveux et/ou comportementaux (abattement, agitation, décubitus, tremblements, ataxie, convulsions) Des signes digestifs (salivation, anorexie, vomissement, parfois diarrhée) Plus rarement des signes respiratoires (dyspnée ou tachypnée)

68 57 Des réactions au site d application (érythème, alopécie) pour les formes «spot-on». Ces effets indésirables surviennent rapidement après application, dans 50 % des cas en moins de 12 heures et dans 80 % dans les 24 heures. Lapins : Sur une période d observation de 6 ans, 127 lapins ont été affectés et 57 d entre eux sont morts à la suite d une application de médicaments vétérinaires à base de fipronil destinés aux chiens et chats dans des conditions hors AMM. Ce sont principalement des formulations destinées aux chats qui ont été appliquées. Les effets indésirables observés chez le lapin sont majoritairement des troubles nerveux (convulsions, tremblements, ataxie, coma et/ou dépression) précédés ou non de troubles digestifs (anorexie majoritairement). Ils surviennent dans les 24 heures qui suivent l application de ces médicaments [3]. Au bilan, ces chiffres démontrent une innocuité du fipronil chez le chien et le chat. Par contre son usage hors AMM chez le lapin est non sans conséquences. ceci confirme la sensibilité élevée du lapin au fipronil et sa contre-indication dans cette espèce. II. PYRETHRINOÏDES 1. Généralités 1.1. Définition Les pyréthrinoïdes sont des composés organiques artificiels conçus à partir de modèles naturels présents dans le pyrèthre, une variété de chrysanthème (Phot.8), autrefois utilisée sous forme de poudre (poudre de pyrèthre). Cette plante renferme en effet plusieurs esters de l acide chrysanthémique (Fig.13): les pyréthrines, dont la plus puissante est la pyréthrine I ; les propriétés insecticides de ces composés naturels sont en réalité faibles en raison de l instabilité des molécules à l oxydation (lumière) et à l hydrolyse. Les pyréthrinoïdes sont fondamentalement des esters dérivés du noyau cyclopropane. Ils ont des propriétés insecticides et acaricides et sont avantagés par une sécurité d utilisation et une rémanence réduite dans le milieu extérieur [205]. Bien que plus de pyréthrinoïdes aient été synthétisés, seuls quelques-uns sont utilisés en pratique [139].

69 58 Photo 8 : Chrysanthemum cinerariaefolium Figure 13 : Structure de l acide chrysanthémique 1.2. Historique La première utilisation des pyréthrines naturelles est difficile à dater mais remonterait à plusieurs milliers d années [56]. Leur exploitation en tant qu insecticide aux cotés des dérivés minéraux (arsenicaux et fluorures) s est étendue du 19 ème siècle jusqu à la 2 ème guerre mondiale, là où ils ont été délaissés au profit des organochlorés et organophosphorés, plus stables et plus efficaces. En 1970, avec la prise en conscience du danger de ces derniers, on est revenu à l utilisation des pyréthrines en corrigeant leur instabilité par voie de synthèse chimique [93] [273]. La première pyréthrine de synthèse, l alléthrine fut synthétisée en En 1973 plusieurs pyrethrinoïdes ont vu le jour [56] [185] Importance Il s agit d un groupe majeur d antiparasitaires, largement utilisé en médecine vétérinaire, en raison d une faible toxicité pour les mammifères avec l absence de rémanence dans l environnement [23]. Les pyréthrinoïdes sont trouvés dans de nombreux produits commerciaux utilisés pour contrôler les insectes, notamment des insecticides ménagers,

70 59 sprays et shampooings pour animaux de compagnie. Ils sont qualifiés d insecticide de choc agissant à faible dose par contact et par ingestion [124]. 2. Pharmacie chimique 2.1. Structures chimiques et nomenclature des pyréthrinoïdes Les pyréthrinoïdes sont des esters dérivés du noyau cyclopropane. Ils sont constitués d une partie aromatique ou cyclique liée par une liaison ester à un noyau cyclopropane polysubstitué (fig.14). Figure 14 : Structure générale des pyréthrinoïdes On distingue classiquement deux types de pyréthrinoïdes en fonction de l alcool estérifiant : Les pyréthrinoïdes de type I, les plus nombreux, non cyanés, qui comprennent eux-mêmes : o les pyréthrinoïdes de première génération, porteurs d une chaîne alkyle insaturée : alléthrine, bioalléthrine et tétraméthrine. o les pyréthrinoïdes de seconde génération halogénés avec des substituants aromatiques plus stables, notamment un groupe phénoxybenzyle : perméthrine, phénothrine. Les pyréthrinoïdes de type II, cyanés, souvent caractérisés par un noyau cyanophénoxybenzyle, qui comprennent les pyréthrinoïdes de troisième génération : cyperméthrine, cyfluthrine et cyhalothrine. Les pyréthrinoïdes de première génération et à un moindre degré ceux de seconde génération présentent plusieurs carbones asymétriques à l origine de l existence de nombreux isomères. Les plus efficaces sont ceux qui présentent les caractéristiques chirales des molécules naturelles. Les produits commercialisés sont en réalité des mélanges d isomères. Ainsi l alléthrine est un mélange de 8 isomères et la bio-alléthrine, plus puissante, un mélange de seulement deux isomères de l alléthrine [208].

71 60 Bien qu utile conceptuellement, la classification en type I ou II est loin d être parfaite, surtout pour les nouvelles molécules qui sont plus complexes et dont les effets in vivo ne sont pas toujours reliés à la structure chimique [168]. Les derniers composés synthétisés sont des analogues des pyréthrinoïdes avec la disparition du noyau cyclopropane et des chaînes alkyles insaturées mais qui conservent la conformation stéréospatiale des pyréthrinoïdes (cycles potentiels) et qui sont habituellement cyanés : fenvalérate, fluvalinate, flucythrinate, bromopylate. Quelques exemples de pyréthrinoïdes à usage vétérinaire sont cités dans le tableau IV. Tableau IV : Pyréthrinoïdes d usage vétérinaire [215] Pyréthrinoïdes de type I Perméthrine Tétraméthrine Bioalléthrine Bioresméthrine Esdepalléthrine Pyréthrinoïdes de type II Cyfluthrine Cyhalothrine Cyperméthrine Deltaméthrine Fenvalérate Fluméthrine En Tunisie les seules molécules utilisées chez les animaux de compagnie sont la perméthrine et la deltaméthrine (fig.15). (1) Figure 15 : Structure de la perméthrine (1) et de la deltaméthrine (2) (2)

72 Propriétés physiques et chimiques Les perméthrines sont très instables et rapidement dégradées au contact de l'air, de la lumière ou de la chaleur en métabolites non toxiques mais non efficaces, ce qui interdit leur emploi phytosanitaire, limite leurs emplois thérapeutiques et oblige à les conserver dans des flacons colorés. Les pyréthrinoïdes, quant à eux ont une structure et une action similaire aux substances naturelles, cependant ils présentent l'avantage d'être photo-stables [124]. Les pyréthrinoïdes sont très liposolubles, ce qui permet la préparation de solutions dans des solvants organiques ; ceci explique par ailleurs leur affinité élevée pour les tissus riches en lipides (système nerveux, foie, tissu adipeux), d où leur action et leur toxicité pour le système nerveux. Ce sont des substances très peu volatiles, à l opposé des organophosphorés, ce qui limite les modes de pénétration dans l insecte par contact ou par ingestion [23]. La perméthrine (C 21 H 20 Cl 2 O 3 ), a un poids moléculaire de 391,3 et se présente sous forme de cristaux incolores ou de liquide visqueux selon l état de pureté. La deltaméthrine (C 22 H 19 Br 2 NO 3 ), a un poids moléculaire de 505,2 et se présente sous forme de cristaux incolores. Le tableau V résume les principales propriétés de ces deux composés et les conséquences qui en découlent. Tableau V : Propriétés physico-chimiques de la perméthrine et de la deltaméthrine [206] Propriétés PERMETHRINE DELTAMETHRINE Solubilité dans l eau mg/l Solubilité dans les solvants organiques log KOW Tension de vapeur à 25 C Durée de demi vie DT 50 0,006 à 20 C Faible 258 g/l de méthanol Soluble 6,1 Très élevé 2 Pa Volatile 13 jours Non persistant dans le sol < 0,002 Faible 450 g/l d acétone Soluble 4,6 Elevé 0,0124 Pa Non volatile 13 jours Stabilité en milieu acide Stable Stable Stabilité en milieu alcalin Moins stable qu en milieu acide Saponification (Moyen de destruction)

73 62 3. Pharmacologie 3.1. Pharmacocinétique Résorption Les pyréthrinoïdes en médecine vétérinaire, sont destinés uniquement à l usage externe, les autres voies d absorption sont importantes à prendre en considération dans le cadre des intoxications [93] [111] [281] : Distribution Par la voie cutanée, La progression en profondeur des pyréthrinoïdes est très fortement ralentie voire même bloquée, il s effectue alors une progression radiale ; les pyréthrinoïdes de synthèse sont des molécules lipophiles et non hydrophiles incapables de traverser la peau d où un effet de surface, ceci est mis à profit dans le traitement antiparasitaire externe, toute la surface corporelle de l animal étant alors traitée. La fraction résorbée se limite au maximum à 1%. L absorption par voie digestive est possible, lorsque l animal avale son collier antiparasitaire par exemple ou lorsqu il se lèche le pelage traité. La fraction résorbée dans ce cas est de l ordre de 50%. Par la voie respiratoire, lorsqu on utilise des solutions en spray et notamment avec la perméthrine qui est relativement assez volatile. La fraction résorbée serait d environ 10%. Les pyréthrinoïdes passent dans le compartiment sanguin en majorité sous forme libre et diffuse dans les tissus riches en graisse dont le système nerveux, le tissu adipeux et le foie. Puis ils subissent un relargage progressif [93] [281]. Certains auteurs rapportent également un stockage non négligeable dans la peau et les muscles [156] Biotransformations Les pyréthrinoïdes subissent 3 réactions de transformation dans l organisme : En premier lieu, dans le sang, les estérases plasmatiques hydrolysent la fonction ester, ce qui engendre la perte de la propriété neurotoxique de la molécule. En second lieu, c est une réaction d oxydation, l intervention des monooxygénases du cytochrome P 450 dans les microsomes hépatiques conduisant à l hydroxylation des chaînes linéaires et des cycles aromatiques.

74 63 Et enfin, les groupements alcools, acides et phénols subissent une glucorono-conjugaison aboutissant à la formation de composés simples et hydrosolubles qui seront facilement éliminés par les reins. L absence de réactions de détoxification rapides chez les insectes suite à un déficit naturel en estérases explique leur forte sensibilité aux pyréthrinoïdes. Les molécules en configuration «cis» sont moins bien hydrolysées que les stéréo-isomères en configuration «trans» ; ceci qui explique leur plus grande toxicité [51] [93] [273] [281] Élimination L élimination des métabolites se fait à la fois par voie digestive et par voie rénale. Les stéréo-isomères en «cis» sont principalement éliminés par voie fécale car ils sont moins bien hydrolysés, alors que les stéréo-isomères en «trans» sont métabolisés, conjugués à des molécules glucosées, et éliminés par voie rénale [98] Activité antiparasitaire Mécanisme d action Les pyréthrinoïdes, par action sur les neurorécepteurs sensoriels, provoquent d abord un réflexe de fuite en éloignant les insectes volants : c est l effet répulsif [130]. Chez l insecte, la pénétration des pyréthrinoïdes se fait par voie orale ou cuticulaire. Le composé se dissout dans la couche cireuse externe de la cuticule avant de se répartir au sein des couches profondes. Après pénétration, le transit et la distribution dans l organisme de l insecte s effectuent par l hémolymphe, pour laquelle les pyréthrinoïdes présentent peu d affinité. Ils s accumulent particulièrement dans les zones lipophiles comme la corde nerveuse ou les corps gras [66]. L action des pyréthrinoïdes sur le système nerveux s effectue au niveau membranaire et au niveau synaptique. Action des pyréthrinoïdes au niveau membranaire Ils agissent sur les canaux sodiques voltage dépendants lorsqu ils sont ouverts : Ralentissent leur fermeture, prolongeant ainsi le flux d ion Na+ entrant, ce qui allonge de la phase de dépolarisation de 10 fois le temps normal Apparition d activité électrique répétitive Libération intensive de neurotransmetteurs musculaires

75 64 D où l effet de contracture permanente observé [66] [130]. Les pyréthrinoïdes possèdent également une action inhibitrice sur les pompes ATPases Na + /K + dépendantes, ayant pour effet un retard à la repolarisation, et sur les pompes ATPases Ca 2+ /Mg 2+ dépendantes. Cette dernière action inhibitrice a pour conséquence une baisse du seuil d excitabilité de la membrane, la rendant donc plus facilement excitable. Enfin, par l action inhibitrice des pyréthrinoïdes sur ces pompes ATPases, il y a indirectement un effet d épuisement rapide en ATP, principale source d énergie de la cellule nerveuse [51] [91] [93]. Action des pyréthrinoïdes au niveau synaptique Les pyréthrinoïdes posséderaient également une action secondaire, au niveau synaptique, sur les récepteurs GABA, les récepteurs nicotiniques de l acétylcholine, et les récepteurs de l acide kaïnique (analogue du glutamate). Ces actions correspondent, respectivement, en [279] : Spectre d action Une inhibition de la transmission GABA-ergique qui, en temps normal, a un rôle inhibiteur ; on a donc levée de ce rôle inhibiteur Une inhibition indirecte de la libération de l acétylcholine Enfin, une libération d amino-acides excitateurs qui a pour conséquence une dépolarisation encore prolongée de la membrane, aboutissant à un épuisement énergétique cellulaire et à la mort neuronale. Les pyréthrinoïdes possèdent un large spectre d activité sur les ectoparasites. Ils sont aussi bien insecticides qu acaricides, mais sont ciblés commercialement surtout comme insecticides. Ils n agissent que sur les insectes adultes ; du fait de ce mécanisme d action sur le système nerveux des parasites, les pyréthrinoïdes n ont aucune action ovicide [216]. Les pyréthrinoïdes à usage vétérinaire sont doués d une rémanence de plusieurs semaines sur les téguments. Ils agissent par contact ou par ingestion. Leur passage au travers de la cuticule est rapide et sans obstacle et c est ce qui en fait un traitement efficace contre les ectoparasites tels que les puces et les tiques, avec un effet knock-down extrêmement intéressant, notamment dans le traitement des dermatites par allergie aux piqûres de puces. En effet, la rapidité d action de la molécule sur les puces ne permet pas à la puce d effectuer son repas sanguin, et donc empêche la puce d excréter sa salive hautement allergène dans le derme de l animal. Certaines molécules sont également assez volatiles, d où leur intérêt en tant que répulsifs dans la lutte contre les maladies transmises par des vecteurs arthropodes volants (moustiques ou phlébotomes) [93] [187].

76 65 4. Toxicité La toxicité aiguë des pyréthrinoïdes vis-à-vis de l animal est considérée comme globalement faible par rapport à celles des autres insecticides. Elles bénéficient en effet d une réputation globale de grande sécurité. En réalité, des accidents de toxicité surviennent malgré tout régulièrement, notamment chez le chat. Par ailleurs on note une sensibilité particulière des organismes aquatiques et des abeilles Toxicité pour l animal traité Toxicité aiguë La toxicité des pyréthrines et pyréthrinoïdes est en fait directement liée à leur stabilité chimique. La toxicité des pyréthrines naturelles est négligeable. Les pyréthrinoïdes de première génération présentent une faible toxicité. En revanche, cette toxicité augmente avec les composés de seconde et troisième génération. Les pyréthrinoïdes de seconde génération sont entre 10 et 100 fois plus toxiques que les pyréthrines naturelles [23]. La plupart des accidents sont en relation avec un mésusage, notamment chez le chat avec des solutions spot on prévues pour les chiens, ou de pulvérisations de bombes aérosols prévues pour les chiens, ce qui conduit à des surdosages toxiques. Cette toxicité est potentialisée par les organo-phosphorés et les carbamates anticholinestérasiques [216]. Les premières observations de toxicité aiguë des pyréthrinoïdes suite à de fortes doses chez l animal suggéraient que les symptômes variaient en fonction de la molécule ; les premiers pyréthrinoïdes avaient donc été classés selon le type de syndrome qu ils provoquent : le syndrome T (Tremor) étant associé à des tremblements et le syndrome CS (Choreoathetosis & salivation) consistant en des spasmes et des contorsions sinueuses et une salivation abondante. La plupart des pyréthrinoïdes provoquant le syndrome T sont de type I et ceux provoquant le syndrome CS sont de type II [18]. Chez les mammifères, la perméthrine et les pyréthrinoïdes en général sont relativement peu toxiques. Ceci s explique par leurs propriétés biologiques et par leur métabolisation rapide [91] [281]. De plus, on note un rôle important de la température corporelle. En effet, l action de la perméthrine au niveau des canaux à sodium est plus élevée à basse température, la température corporelle des mammifères étant de 37 C en moyenne et celle des insectes de 25 C environ, il s ensuit une activité neurotoxique accrue chez les insectes [279]. Les circonstances des intoxications sont : Un traitement trop long, ou une forme galénique trop concentrée Le léchage après un traitement cutané

77 66 L ingestion d un collier antiparasitaire contenant de la deltaméthrine La multiplication de traitements antiparasitaires à base de pyréthrinoïdes peut également aboutir à un surdosage et à un effet toxique sur l animal. Le délai d apparition des symptômes dépend de la voie d absorption : Si l absorption est orale, les troubles apparaissent généralement en moins de quelques heures Si elle est cutanée, entre quelques heures et 48 heures Par inhalation, il ne faut que quelques secondes à quelques minutes pour voir apparaître les premiers symptômes d une intoxication Les symptômes observés sont nerveux et se traduisent par des troubles du comportement, de l agitation, des tremblements, des myoclonies et des convulsions. Ils peuvent être également digestifs, avec dans ce cas de l hypersalivation et des vomissements. Ces symptômes peuvent perdurer de quelques minutes à 48 heures [145]. Les doses létales (DL 50 ) de la perméthrine varient en fonction de la voie d administration et de l espèce [124] [236] : Par la voie cutanée Supérieure à 1350 mg/kg chez le rat 4500 mg/kg chez le lapin 100 mg/kg chez le chat Par la voie orale Supérieure à 1600 mg/kg chez le chien 200 mg/kg chez le chat Toxicité chronique Chez le rat les symptômes sont : une diminution du poids vif et une augmentation de la taille et du poids du foie et des reins. Les pyréthrinoïdes sont immunotoxiques lors d exposition intermittente, on observe une diminution chez les rats des pourcentages de cellules CD 4 + /CD 8 - et des cellules CD 4 + /CD 8 + dans la rate [99]. Les études de la cancérogénicité des pyréthrinoïdes ne sont pas concluantes. Selon le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) certains sont «non classifiables comme cancérogènes chez les humains», d autres tels que la perméthrine sont classés dans la catégorie «Likely to be Carcinogenic to Humans» par l EPA (Environmental protection agency).

78 67 Cas particulier de la toxicité des pyréthrinoïdes chez le chat Les premières hypothèses émises ont imputé cela : Au surdosage ; vue la petite taille du chat. Au stress de manipulation qui augmente les effets toxiques. À l absorption digestive car le chat a tendance à se lécher souvent. Enfin ce n est qu un peu plus tard que WHITTEM émet l idée que les chats présentent une déficience dans la fonction de glucuronoconjugaison hépatique à l origine d un retard de l élimination rénale des métabolites et leur accumulation dans les tissus adipeux et nerveux. Cependant, la toxicité de la perméthrine chez le chat reste faible comparé à celle des organochlorés et des organophosphorés [281]. On peut expliquer cette observation par l hydrolyse de la fonction ester qui est tout de même assurée, il y aurait donc abolition suffisamment rapide des principaux effets neurotoxiques de la perméthrine. En général, les troubles apparaissent dans l'heure, parfois quelques heures (jusqu à 24 heures) après l'application de la solution antiparasitaire sur le chat. L'évolution de ces troubles est assez courte, de 24 à 72h [133] [176] [185] [224]. Les principaux signes décrits sont des troubles nerveux, à savoir des trémulations musculaires, des convulsions, une hyperesthésie, et une ataxie. Moins souvent, on décrit des troubles digestifs tels que des vomissements, une diarrhée et de l'anorexie, ainsi que de l'hypersalivation. Plus rarement, des troubles cardiovasculaires et cardiorespiratoires sont cités, ainsi que des signes divers tels qu'une prostration, une agressivité, une mydriase ou de l'hyperthermie. L'évolution parfois mortelle est reconnue par la majorité des sources, en général liée à des troubles cardiorespiratoires [285]. Traitement Il n existe aucun antidote spécifique aux intoxications par les pyréthrinoïdes. La conduite est hygiénique pour limiter l absorption du toxique, et le traitement est symptomatique, visant à contrer les effets secondaires observés [57]: Laver l animal à l eau savonneuse (décontamination cutanée), et le sécher rapidement pour éviter qu il ne se refroidisse (les pyréthrinoïdes sont plus toxiques à basse température!). Induction du vomissement (apomorphine 0,05 à 0,1mg/kg chez le chien) et (xylazine 1,1mg/kg chez le chat) par voie sous-cutané

79 68 Administration de charbon actif (2g/kg dilué dans l eau 1 à 4 fois par jour) Usage de laxatifs Administration d un sédatif tel que le diazépam 4.2. Toxicité pour le manipulateur L utilisation de la perméthrine et d autres pyréthrinoïdes à des fins vétérinaires ou médicales, telle que l utilisation de shampooings, de solutions ou de vaporisateur contre les ectoparasites pour les traitements topiques, peut entraîner une exposition aiguë par voie cutanée, orale et respiratoire plus ou moins importante [260]. Toxicité aiguë o Toxicité locale au site de contact Les pyréthrinoïdes peuvent entraîner une toxicité locale à des doses de beaucoup inférieures à celles causant une toxicité systémique, déclenchant une excitation des terminaisons nerveuses sensorielles au site de contact. Les symptômes observés sont une irritation, une paresthésie et une réaction allergique [283]. o Toxicité par la voie orale On peut observer des ulcérations buccales, des maux de gorge, une dysphagie, des douleurs épigastriques et des vomissements [291]. o toxicité aiguë systémique Les symptômes décrits sont : un étourdissement, des nausées, une anorexie, de la fatigue, des vomissements avec augmentation des sécrétions gastriques. Mais aussi des palpitations et une pression à la poitrine dues à l action des pyréthrinoïdes sur les canaux ioniques. On note également des modifications sensorielles attribuables à leurs effets sur les terminaisons nerveuses sensorielles. Dans les cas les plus sévères, lors de l atteinte du système nerveux central et des neurones efférents, les symptômes sont des fasciculations musculaires, des convulsions, une modification de l état de conscience, un coma, de l œdème pulmonaire et la mort [126].

80 69 Toxicité chronique Il n existe pas de données concernant les pyrethrinoïdes seuls, néanmoins des constatations ont été faites chez les professionnels exposés aux pesticides et utilisant largement les pyréthrioïdes : o La fréquence d aberration dans le nombre des chromosomes par cellule était statistiquement plus élevée [86] o Une augmentation de l incidence des leucémies [50] 4.3. Toxicité pour l environnement Les risques pour l environnement sont très faibles en raison de la biodégrabilité de ces substances. On distingue successivement les effets sur le sol, sur l eau et sur l air Sol Les pyréthrinoïdes sont peu mobiles dans la plupart des sols et il est improbable qu ils s y accumulent en quantité notable [142]. Ils sont peu persistants dans le sol, leur demi-vie varie de 28 à 38 jours [103].Ils sont fortement adsorbés sur la matière organique. Les microorganismes jouent un rôle important dans la dégradation des pyréthrinoïdes dans le sol. Les isomères trans se décomposent plus rapidement que les isomères cis, la principale réaction de décomposition initiale étant le clivage du groupement ester. Cette réaction donne naissance à des composés qui subissent une oxydation plus poussée aboutissant au CO 2 comme produit final. Les pyréthrinoïdes déposés sur les végétaux se dégradent plus rapidement que dans le sol [142]. Eau Dans l eau, les pyréthrinoïdes sont rapidement décomposés par les rayons ultraviolets, ils peuvent également se lier à la matière organique des sédiments. Les pyréthrinoïdes dans l eau sont fortement bioaccumulables et très toxiques pour les organismes aquatiques [11] La concentration létale 50 (CL 50 ) chez le poisson est inférieure à 10 ppb [142] Air Les pyréthrinoïdes en phase vapeur se dégradent dans l air avec les radicaux hydroxyles produits photo-chimiquement [132].

81 70 5. Usages thérapeutiques 5.1. Indications Les pyréthrinoïdes sont employés en thérapeutique vétérinaire pour la lutte contre les parasitoses externes : surtout contre les entomoses : mouches et moustiques, puces, poux, phlébotomes, aoûtats, varroase des abeilles, accessoirement contre les acarioses : tiques, gales de l oreille (lapin). Ils existent sous différentes formes galéniques (collier, spray, shampooing, solution de trempage, solution pour-on, boucle auriculaire) mais exercent toujours une action topique [63] Contre indications Les pyréthrinoïdes ne sont pas à utiliser chez le chat et surtout chez les chatons en dessous de six semaines qui sont particulièrement sensibles, vu leurs capacités métaboliques plus faibles que celle des autres espèces. Il en est de même chez les jeunes chiens [63] Associations Leur action peut être potentialisée par le pipéronyl butoxide, inhibiteur enzymatique du cytochrome P 450, qui inhibe le métabolisme microsomal responsable de l inactivation chez l insecte (Fig.16). Figure 16 : Structure du pipéronyl butoxide L association de plusieurs pyréthrinoïdes ne donne ni un effet d additivité, ni un effet d antagonisme [222]. Ils peuvent être associés à d autres antiparasitaires tel que l imidaclopride, ou des anti-infectieux, des antifongiques et des anti-inflammatoires. La perméthrine prolonge parfois l action des barbituriques. Associés aux organophosphorés, les pyréthrinoïdes voient leur action potentialisée.

82 71 L administration concomitante de phénothiazines peut faciliter l apparition de crises d épilepsie [63]. Les modulateurs du système mono-oxygénase à P 450 comme le chloramphénicol, certains antibiotiques du groupe des macrolides et la cimétidine peuvent interférer avec la toxicité [57] Formes pharmaceutiques Les pyréthrinoïdes sont disponibles sous plusieurs formes pharmaceutiques (Tab. VI) [79]. Tableau VI : Différentes formes pharmaceutiques des pyréthrinoïdes Formes pharmaceutiques Solutions Spot-on Shampooing Collier Poudre Principes actifs Perméthrine Tetraméthrine Bioalléthrine Perméthrine Cyperméthrine Bioalléthrine Perméthrine Phénothrine Tetraméthrine Deltaméthrine Tetraméthrine En Tunisie, les 2 molécules ayant une AMM avec des indications chez les carnivores domestiques sont la perméthrine (crème auriculaire) et la deltaméthrine (collier antiparasiataire) (Annexe). Des formes destinées au traitement des locaux et des bâtiments sont également disponibles : solutions ou poudres, aérosols, sprays et diffuseurs Protocoles thérapeutiques On détaillera l usage de deux formes galéniques présentes sur le marché des médicaments vétérinaires en Tunisie : Collier Indiqué pour la prévention de l infestation par les tiques et la succion de sang par les moustiques.

83 72 Son efficacité ne débute qu une semaine après sa pose et se prolonge pendant 5 mois contre les phlébotomes et 6 mois contre les tiques et les moustiques Culex [231]. Crème auriculaire Indiquée dans les otites externes mixtes, dont l une de ces composantes est parasitaire (acariens sensibles à la perméthrine). Un pois de pommade par voie auriculaire une fois un jour sur deux pendant 21 jours. Après avoir nettoyé le conduit auditif, y introduire un pois de produit puis masser délicatement la base de l'oreille. Nettoyer le surplus de produit au niveau du pavillon [2]. 6. Pharmacovigilance En France par exemple où le système de pharmacovigilance est performant, on estime que près de 800 chats sont intoxiqués par an par des produits à base de pyréthrinoïdes. Une étude menée par l AFSSA sur une période de 21 mois a montré que 711 notifications ont été recueillies, suite à l utilisation de spécialités sous forme de spot-on contenant des pyréthrinoïdes. Cette même période correspond à la vente de pipettes, ce qui représente environ 0,19 cas pour 1000 pipettes vendues [74]. On distinguera successivement les cas rapportés chez les chats et ceux rapportés chez le chien : Chez Les Chats 586 cas sont observés. Le chat est une espèce pour laquelle la perméthrine est contre-indiquée, n ayant pas d autorisation de mise sur le marché, on dénombre o 42 cas de mortalité chez le chat correspondent environ à 0,01 cas pour pipettes vendues bien qu'il soit impossible de connaître le nombre précis de chats traités. o Le reste, les 544 chats ont présenté des effets indésirables non graves (tremblements, convulsions, salivation, hyperesthésie, ataxie, mydriase, agitation) La plupart des cas d intoxications chez le chat surviennent o Lors d utilisation de formules destinées aux chiens o Lors de la mise en contact du chat avec un chien venant d être traité [58]

84 73 Chez Les Chiens 125 cas sont notifiés ne représentent que 18 % des cas enregistrées, soit environ 0,03 cas d'effets indésirables déclarés pour pipettes vendues, les symptômes chez le chien correspondent à des cas non graves (réaction locale, ataxie, salivation, agitation, prurit, tremblements). Bilan Ces chiffres montrent une bonne tolérance des pyréthrinoïdes chez le chien, toutefois leur utilisation hors AMM engendre un nombre non négligeable de cas d intoxication chez les chats. Les indications et contre-indications qui figurent sur les conditionnements sont globalement explicites avec cependant une lisibilité différente d'une spécialité à une autre. Elles méritent d'être uniformisées et renforcées. III. FORMAMIDINES : L AMITRAZ 1. Définition L'amitraz est un composé artificiel, appartenant à la famille des formamidines. C est un agoniste octopaminergique à propriétés insecticides mais surtout acaricides. C est un composé issu de l industrie phytopharmaceutique, utilisé en agriculture contre les pucerons des arbres fruitiers. En médecine vétérinaire, il est utilisé comme antiparasitaire du bétail et des animaux domestiques en usage externe sous forme de préparation topique et de collier imprégné [100]. Son efficacité s opère par le biais d un mode d action particulier qui lui a valu le nom «d agent détachant» ou «inhibiteur du repas» [167]. 2. Pharmacie chimique 2.1. Structure L amitraz est une formamidine dont la structure est représentée au niveau de la figure 17. Figure 17 : Structure chimique de l amitraz [37]

85 Propriétés physiques et chimiques L amitraz à l état pur se présente sous forme de cristaux incolores, sa masse molaire est de 293,406 g mol -1 et sa densité est de 1,13. C est une base faible liposoluble. Les principales propriétés physico-chimiques sont résumées dans le tableau VII [254] [212]. Tableau VII : Propriétés physico-chimique de l amitraz Propriétés Amitraz Remarques Solubilité dans l eau à 25 C Coefficient de partage octanol-eau Log P Tension de vapeur à 25 C Durée de demi vie dans le sol DT 50 Stabilité à la lumière Action de l humidité 0,1mg/l 5,5 Très élevé Faible Liposoluble 0,051 Pa Volatil 0,2 jour Non stable Se dégrade suite à une longue période d exposition Non persistant dans le sol Conserver à l abri de la lumière Conserver dans un emballage hermétique 3. Pharmacologie 3.1. Pharmacocinétique Résorption L amitraz du fait de sa liposolubilité est bien résorbée aussi bien par voie orale que transcutanée. Sa résorption parentérale est également excellente. La substance peut être absorbée par l'organisme à travers la peau, par ingestion et par inhalation [120] [109]: A travers la peau le passage transcutané est de 5 à 10%. La résorption par la voie orale est à envisager, comme tout produit à usage externe, le risque de léchage est prépondérant. La molécule est

86 Distribution hydrolysée en partie dans l estomac et le taux de résorption est de l ordre de 50 à 80%. Les risques d'inhalation sont faibles, toutefois une concentration dangereuse de particules en suspension dans l'air peut être atteinte rapidement par pulvérisation ou par dispersion, surtout sous forme de poudre. Sa lipophilie lui confère une distribution intracellulaire et lui facilite la pénétration également dans les cellules du parasite Biotransformations L amitraz est rapidement convertie dans le foie en un métabolite actif, Les métabolites sont [252]: Elimination La 2,4-diméthylaniline L acide 4-amino-3-méthylbenzoïque L acide 4-formamino-3-méthylbenzoïque S effectue par voie urinaire [133]. Chez des rats de laboratoire, 77,6% de la quantité initiale, administrée par la voie orale, avait été retrouvée au bout de 96 heures dans les urines. Sa demi-vie plasmatique est courte, environ 24 heures [157] Activité antiparasitaire Mécanisme d action L amitraz agit par contact et par ingestion. Physiologiquement c est un α2 adrénergique, agoniste des récepteurs de l octopamine dans la synapse excitatrice du système nerveux central des insectes. Chez les insectes l octopamine (Fig.18) est le principal neurotransmetteur adrénergique (équivalent la noradrénaline chez les mammifères). Figure 18 : Structure chimique de l octopamine

87 76 Par un phénomène de compétition enzymatique, l amitraz inhibe la MAO (monoamine oxydase) responsable de la dégradation des catécholamines. Il en résulte une accumulation dans l espace synaptique de l octopamine d où la perturbation de la transmission synaptique [252]. Cette neurotoxicité entraîne le détachement actif des tiques qui désincrustent leur hypostome et rabattent leurs chélicères pour se détacher du tégument [167]. La reproduction est également altérée, la prolificité est fortement réduite et la plupart des œufs pondus ensuite n éclosent pas [37] Spectre d action antiparasitaire et indications L amitraz agit aussi bien sur les insectes que les acariens, avec une efficacité supérieure sur ces dernières ; elle est active contre les tiques, les agents de gales, ainsi que les poux [79]. Cette activité contre les tiques a été exploitée pour palier la chimiorésistance développée contre les organophosphorés et les pyréthrinoïdes. 4. Toxicité L effet agoniste α2-adrénergique puissant est responsable de la toxicité. Des intoxications ont été rapportées chez les animaux domestiques traités et chez l homme. L amitraz n est pas irritant pour la peau et ne provoque pas de réactions allergiques [252] Toxicité pour l animal Toxicité aiguë Les intoxications sont exceptionnelles lors de l emploi en lotion acaricide, aux doses thérapeutiques [37]. La plupart des intoxications surviennent lors de l ingestion du collier antiparasitaire imprégné d amitraz ; les symptômes sont alors identiques aux effets de la xylazine et de la médétomidine qui opèrent par blocage de la libération de la noradrénaline. On observe progressivement les symptômes suivants [120]: Abattement, ataxie, somnolence Hypothermie, bradycardie Arrêt du transit et parfois dilatation gastrique, palpation abdominale douloureuse Hypersalivation, vomissements et diarrhée possible Tremblement

88 77 Hyperglycémie, glycosurie Récupération spontanée possible en 3 à 5 jours, sauf en cas de dépression très intense Collapsus cardiovasculaire et mort La DL 50 chez le rat est de [254]: mg/kg per os Supérieure à mg/kg en percutané Chez le chien la DL 50 per os est de 100 mg/kg Il est recommandé de "Couper l excédent de collier après ajustement sur le cou de l animal". Toxicité chronique Sur une période de deux ans, des rats et des chiens ont reçu dans leurs aliments les quantités successives de 50 mg/kg/j et de 0,25 mg/kg/j et n ont montré aucun effet indésirable (NOEL) [254]. Une exposition orale prolongée à des quantités très élevées chez le rat a montré [125] : Traitement Une diminution du taux de fécondité Une augmentation des avortements Un retard de développement osseux chez l embryon L apparition de tumeurs pulmonaires, hépatiques et des nœuds lymphatiques Se base sur la conduite hygiénique valable pour la majorité des toxiques pour limiter son absorption et l administration d antidote. Les α 2 agonistes sont les antidotes de l amitraz et constituent le traitement spécifique lors de l intoxication. On en compte deux composés : Atipamézole : Utilisé comme antagoniste de la médétomidine en anesthésiologie, il se présente sous forme de solution injectable à 0,5% (ANTISEDAN ). La dose est de 50 μg/kg par la voie intramusculaire, son action est rapide (10 mn) mais brève donc à renouveler toutes 3 à 4 heures [79] [83] [196] Yohimbine : alcaloïde modérément toxique par la voie parentérale, on l utilise comme traitement de relais suite à l atipamézole à la dose de 0,1 mg/kg/j per os pendant 5 jours [196] [284].

89 Toxicité pour le manipulateur Des projections accidentelles sur la peau ou dans l'œil provoquent une irritation transitoire et modérée. Des éruptions cutanées ont été observées chez les travailleurs d'usine de fabrication. La dose journalière acceptable (DJA) est de l ordre de 0,003 mg kg -1 j -1 [54] 4.3. Toxicité pour l environnement L amitraz se dégrade rapidement dans le sol contenant de l oxygène. Sa demivie est inférieure à 1 jour, il se dégrade plus rapidement dans un milieu acide que dans un milieu basique ou neutre [254]. Effets sur les oiseaux L amitraz est légèrement toxique pour les oiseaux. La DL 50 per os est supérieure à 788 mg/kg pour la caille [182]. Effets sur les organismes aquatiques L amitraz est modérément toxique pour les poissons La CL 50 (96-heures d exposition) est de 1.3 mg/l pour la carpe, La CL 50 (48-heures d exposition) est de 2,7 à 4 mg/l pour la truite arc-en-ciel [254] Effets sur les animaux non cibles L amitraz est relativement non toxique pour les abeilles, la DL 50 par ingestion est de 12 μg par abeille et de 3,6 mg/l en pulvérisation [49] [254] [256]. 5. Usages thérapeutiques 5.1. Indications/ Contre indications Chez le chien, l amitraz a pour indication majeure le traitement de la démodécie canine et des gales, elle est également utilisée en prévention des tiques. Elle est utilisée soit en application externe conformément aux recommandations du RCP, soit chez le chien par voie sous-cutanée, ce qui simplifie le traitement, mais en dehors des recommandations du RCP. L amitraz est contre-indiqué chez certaines espèces (chat, cheval), certaines races (chihuahuas) ainsi que dans certains états physiologiques et pathologiques (gestation, lactation, jeunes animaux, animaux diabétiques, sujets débilités).elle devra être évitée chez les chiots de moins de trois mois, les femelles gestantes ou allaitantes et d une manière générale chez les animaux stressés.

90 79 L application externe est contre-indiquée chez les animaux exposés au soleil [59] Formes pharmaceutiques Plusieurs formes sont disponibles sur le marché du médicament vétérinaire : Les émulsions à 0,025 % et 0,05 % Les colliers imprégnés Les spots-on Les lanières à libération prolongée. Les spécialités disponibles en Tunisie figurent dans l Annexe Associations L amitraz est souvent utilisé seul, cependant des associations avec d autres antiparasitaires sont possibles. Ainsi on l associe à une nouvelle molécule de la famille des semicarbazone : la métaflumizone sous forme de spot on [79]. Des essais ont également démontré une synergie entre l amitraz et le fipronil avec une augmentation de la rapidité d action des deux molécules associées [213]. Il est déconseillé d utiliser l amitraz avec certaines molécules, dont des alpha-2- agonistes, qui pourraient augmenter leur toxicité. L usage simultané avec d autres inhibiteurs des MAO tels que la sélégilline, ou avec des antidépresseurs tels que la clomipramine, est déconseillé [59] 5.4. Protocoles thérapeutiques 6. Pharmacovigilance Pour la prévention de l infestation par les tiques, le collier antiparasitaire est à conseiller, son efficacité est atteinte après 48 heures de la pose et se prolonge jusqu à 90 jours [41]. Pour le traitement de la démodécie canine, il est préconisé d utiliser de l amitraz dilué à 250 ppm 2 fois à 14 jours d intervalle [243]. Une étude au sein des centres de pharmacovigilance français a été faite sur une période de 5 ans. Chez le chien o En ce qui concerne les solutions à base d amitraz, 53 cas ont été notifiés, seulement 2 cas de mort et 51 cas d effets indésirables dont 9 liés au sur dosage. Les centres de pharmacovigilance estiment que 7 chiens sur présenteraient des effets indésirables liés à la toxicité de l amitraz.

91 80 o Les colliers antiparasitaires ont fait l objet de 90 déclarations d intoxication dont 69 après ingestion. Ceci fait 1 cas d intoxication sur produits vendus, et 1 chien sur est susceptible d ingérer son collier. o L usage hors AMM de spécialités trop concentrées destinées aux animaux de rente a fait l objet de 36 déclarations dont 7 cas de mortalité. Les symptômes évoqués sont ceux d une intoxication par l amitraz et apparaissent dans les 24 heures. Chez l homme Des cas d intoxications chez l homme ont été recensés. Des effets hyperglycémiants et hypotenseurs ont été décrits chez des enfants à la suite de d intoxication à l amitraz, 5 cas après exposition cutanée et 21 autres après ingestion. Les symptômes sont une somnolence, une irritation cutanée, de l érythème voire du prurit, des nausées et des vertiges. Les issues des intoxications par l amitraz sont plus graves chez les individus diabétiques. Des efforts doivent être déployés pour améliorer l emballage et pour sensibiliser l utilisateur concernant les risques d utilisation des produits à base d amitraz. IV. INSECTICIDES ORGANOPHOSPHORES & CARBAMATES ANTICHOLINESTERASIQUES 1. Généralités 1.1. Définition Les insecticides organophosphorés et les insecticides carbamates sont des inhibiteurs de cholinestérases Ils ont peu à peu remplacé les pesticides organochlorés puisqu ils possèdent des propriétés insecticides importantes, persistent peu dans l environnement et n ont pas tendance à s accumuler dans la chaîne alimentaire. Les organophosphorés sont des esters, des amides ou des dérivés thiols des acides phosphoriques qui possèdent une structure chimique générale assez similaire [250]. Plus d une centaine d organophosphorés sont connus et, leur degré de toxicité varie de modérément à hautement toxique selon la matière active qui les compose [141]. Les insecticides carbamates sont dérivés de l acide carbamique et partagent parfois une grande liposolubilité des organophosphorés. Ces insecticides ne

92 81 doivent cependant pas être confondus avec les fongicides et les herbicides carbamates Historique Entre 1935 et 1944, des chimistes allemands et anglais synthétisèrent de nombreux esters organophosphorés dont les plus toxiques (tabun, sarin, soman, DFP = Diisopropylphosphorofluoridate) furent sélectionnés comme gaz de guerre. Le développement des organophosphorés en tant qu'insecticides ou acaricides date du début des années 1970, favorisé par l'interdiction d'utilisation des composés organochlorés comme le DDT (dichloro-diphényl-trichloroéthane, hautement rémanent, dont le comportement lipophile et la stabilité en font une substance extrêmement bioaccumulable). Les organophosphorés s'imposent rapidement par une très grande efficacité, notamment contre les insectes. Leur comportement dans l'environnement est considéré comme relativement inoffensif par rapport aux organochlorés [69] Importance Les insecticides organophosphorés constituent une grande classe de substances chimiques organiques avec plus de représentants. Toutefois, seulement une centaine de principes actifs organophosphorés sont vendus sur le marché sous forme de milliers de spécialités. On leur connaît de multiples usages : insecticides, rodenticides, nématocides, herbicides, gaz de guerre, additifs dans certains produits de plastique et de pétrole etc. Aujourd hui, ces produits sont principalement utilisés comme insecticides sur les plantes, chez les animaux et l homme. L intérêt du groupe tient à la fois à son activité puissante, à sa faible rémanence dans l environnement et au coût modéré des molécules [140]. 2. Pharmacie chimique 2.1. Structure et classification Les insecticides organophosphorés sont tous des dérivés de l'acide phosphorique (H 3 PO 4 ). Ce sont fondamentalement des esters ou des amides. Les carbamates sont des esters de l acide carbamique (fig.19). O R1 O P O R2 (S) O R 3 orga no-pho sp horés CH 3 R O C NH O carbamates Figure 19 : Structure générale des organophosphorés et des carbamates

93 82 On a l habitude de distinguer : Des dérivés non soufrés, acide phosphorique (ou ortho-phosphorique), acide pyrophosphorique et acide phosphonique (fig.20). Des dérivés soufrés, acide thiophosphorique, acide thionophosphorique et acide thionothiophosphorique (fig.20). Dérivés NON SOUFRES orthophosphates phosphoramides O P O O O R R R dichlorvos tétrachlorvinphos (chlorfenvinphos) O P O O NH R R R (crufomate) O phosphonates O R P O R R métrifonate (ou trichlorfon) Figure 20 : Organophosphorés dérivés non soufrés [216] Dérivés SOUFRES thiophosphates O R S P O R O R thionothiophosphates S R S P O R O R dimpylate (diazinon) fenthion coumaphos phoxime chlorpyriphos cythioate fénitrothion malathion phosmet thionophosphonates O P S O R R R thionothiophosphonates S P S O R R R Figure 21 : Organophosphorés dérivés soufrés [216] Ces deux catégories de substances comptent un nombre très élevé de représentants développés en thérapeutique. Les plus importants pour la médecine vétérinaire sont le dichlorvos, le métrifonate (ou trichlorfon), le dimpylate (diazinon), le coumaphos et le malathion (fig.21).

94 83 Parmi les carbamates, les plus utilisés en thérapeutique vétérinaire sont le carbaryl, le méthomyl, le propoxur et le bendiocarb. O C NH O CH 3 Figure 22 : Structure chimique du carbaryl [216] A côté de ces composés utilisés en thérapeutique vétérinaire, ce groupe compte un nombre considérable de molécules utilisées comme insecticides phytosanitaires. Ces deux catégories de substances comptent un nombre très élevé de représentants développés en thérapeutique. Les plus importants pour la médecine vétérinaire sont le dichlorvos, le métrifonate (ou trichlorfon), le dimpylate (diazinon), le coumaphos et le malathion. Parmi les carbamates, les plus utilisés en thérapeutique vétérinaire sont le carbaryl (fig.22), le méthomyl, le propoxur et le bendiocarb [208] [216] Propriétés physiques et chimiques Les organophosphorés et les carbamates sont liposolubles, volatils et instables chimiquement. Ces trois propriétés ont une conséquence directe sur leur pharmacocinétique et leur potentiel toxique [33]. Leur liposolubilité ; Ils passent facilement les barrières biologiques et présentent une affinité élevée pour les tissus ou les sécrétions riches en lipides tels que le système nerveux, le foie, le tissu adipeux et le lait. Leur volatilité ; ce sont des substances assez volatiles, d où leur danger par inhalation ; cette volatilité contribue à leur forte dispersion dans l environnement. Leur instabilité chimique ; comme tous les esters, ils sont très sensibles aux hydrolyses et donc instables. Ils sont particulièrement sensibles aux attaques nucléophiles et donc aux hydrolyses en milieu alcalin et aux hydrolyses enzymatiques ; les métabolites issus de leur dégradation ont parfois une activité plus forte en raison d une «activation métabolique».

95 84 3. Pharmacologie 3.1. Pharmacocinétique La pharmacocinétique des organophosphorés est étroitement liée aux caractères physico-chimiques, essentiellement le caractère lipophile Résorption Les organophosphorés en médecine vétérinaire sont destinés uniquement à l usage externe ; toutefois, leurs propriétés physico-chimiques suggèrent d autres voies d absorption. La résorption percutanée est importante et diffère d un composé à un autre et d un excipient à un autre. Elle dépend aussi de l état d intégrité de la peau mais également de facteurs externes tel que l humidité et la température ambiante [169]. Par la voie digestive et respiratoire, les organophosphorés passent très bien à travers la muqueuse gastrique et pulmonaire [15]. Le pic plasmatique est très rapide, la biodisponibilité est voisine de 100% [35]. Ils pénètrent facilement dans l insecte aussi bien par ingestion qu au travers de la cuticule ou par inhalation. Ce sont donc des insecticides aussi bien par ingestion, par contact que par inhalation [216] Distribution Vue la liposolubilité élevée des organophosphorés, leur distribution s effectue dans les tissus riches en graisses : le tissu adipeux, le tissu nerveux mais également le foie, siège de la majorité de leurs biotransformations [22] Biotransformations Les organophosphorés et les carbamates subissent des biotransformations variées, rapides et intenses dans divers compartiments de l organisme, essentiellement dans le foie, le sang mais aussi dans le tube digestif. Les réactions sont [144] : Une oxydation par les enzymes microsomales du foie Une hydrolyse par les estérases ou les amidases qui s effectue dans le foie, le plasma et le tube digestif Des glucorono-conjugaisons et des sulfo-conjugaisons qui interviennent en phase finale de biotransformation Cet ensemble de réactions vise à donner des métabolites inactifs facilement éliminables, cependant les oxydations des thionophosphates comme le parathion, correspondent à un processus de bio-activation métabolique [35].

96 Elimination L élimination est globalement rapide et principalement urinaire (80 à 90%) dans les 48 heures suivant l exposition pour les métabolites hydrosolubles. Les organophosphorés soufrés sont un peu plus lents à être éliminés du fait de leur liposolubilité et leur stabilité supérieure. Une petite partie peut passer par le lait et la bile [35] [263] Activité antiparasitaire Mécanisme d action Les organo-phosphorés et les carbamates sont des substances anticholinestérasiques. Ils inhibent de nombreuses estérases, notamment : L acétylcholinestérase, l enzyme chargée de la dégradation de l acétylcholine libérée aux synapses du système nerveux parasympathique, Les pseudocholinestérases localisés dans les hématies chez les bovins, dans le plasma chez le cheval et le chien, ainsi que dans le foie, Les carboxyestérases (ou aliestérases). Il en résulte chez le parasite principalement l accumulation de l acétylcholine qui n est pas dégradée et qui exerce alors ses propres effets toxiques, d où l action antiparasitaire. Sur le plan moléculaire, cette inhibition de l acétylcholinestérase tient à une certaine analogie structurale entre l acétylcholine et les organo-phosphorés ou les carbamates. Ces composés se fixent tout comme l acétylcholine sur le site anionique de l acétylcholinestérase et leur liaison ester se trouve en face du site estérasique de l enzyme qui peut alors exercer son action lytique (fig.23). En réalité, l affinité des organophosphorés et des carbamates pour les cholinestérases est très variable selon les molécules, ce qui explique les différences considérables d activité et de toxicité. L attaque nucléophile de l azote portée par une molécule d histidine du site estérasique de l enzyme suppose une réactivité chimique suffisante de l atome de phosphore de l organo-phosphoré, plus précisément un caractère électrophile suffisant. C est pourquoi les thionophosphates, insuffisamment réactionnels, doivent au préalable subir une activation métabolique. Il s ensuit l établissement d une liaison covalente entre l organophosphoré et l enzyme qui se trouve quasi-définitivement phosphorylée et donc indisponible pour l hydrolyse des molécules d acétylcholine sécrétées. Cette liaison est moins forte dans le cas des carbamates, d où une certaine réversibilité de l action. Des différences structurales entre les acétylcholinestérases des parasites et des mammifères expliquent la très forte affinité des organophosphorés et des

97 86 carbamates pour l acétylcholinestérase des parasites ; associé au défaut génétique des insectes en estérases, cela explique la très grande sensibilité des insectes à ces substances par rapport aux mammifères. On peut ainsi administrer sans risque pour l animal par voie générale (orale) certains composés dans des formes galéniques à libération retardée pour une action systémique dirigée vers les insectes piqueurs qui se nourrissent de sang (puces, tiques). Le développement du système nerveux des insectes supérieur chez l adulte à celui des larves explique l action adulticide 2,5 fois plus prononcée que l action larvicide. Du fait de ce mécanisme d action sur le système nerveux des parasites, les organophosphorés et les carbamates n ont bien sûr aucune action ovicide. Chez l insecte adulte, les organophosphorés et les carbamates produisent selon la dose un réflexe de fuite, un effet knock-down ou un effet létal (effet kill ) [216]. hydrolyse de l'acétylcholine par l'acétylcholinestérase site anionique de fixation site estérasique O sérine.. H C 3 H C 3 + N CH 3 CH 2 CH 2 O C O CH 3 phosphorylation de l'enzyme site anionique de fixation site estérasique O sérine.. O R O P O O réactivation de l'acétylcholinestérase par la pralidoxime R R site anionique de fixation site estérasique O sérine.. H C 3 N + CH N OH R P O O O O R R Figure 23 : Pathogénie de l intoxication aiguë par les organo-phosphorés et les carbamates et base moléculaire du traitement spécifique [216]

98 Spectre d'activité Le spectre d activité antiparasitaire des carbamates et des organophosphorés est large. Ils agissent aussi bien sur les insectes que sur les acariens. Ils sont en général peu rémanents, les composés hétérocycliques (diazinon) seraient plus rémanents que les composés aliphatiques (malathion). Ils sont inactifs sur les démodex [44]. Tableau VIII : Indications des antiparasitaires externes organophosphorés et carbamates [216] Mouches Puces Poux Tiques Gales Toxicité 4.1. Toxicité pour l animal Toxicité aiguë La toxicité aiguë des organophosphorés et des carbamates est extrêmement variable suivant le dérivé considéré. Sur la base des DL 50 per os chez le rat, on peut distinguer [201] : Des insecticides hautement toxiques (DL 50 Rat : inférieure à 30 mg/kg), parmi les organophosphorés : parathion, mevinphos, carbophénothion, phorate, dichlorvos ; parmi les carbamates : Carbofuran, Aldicarbe. Des insecticides moyennement toxiques (DL 50 Rat comprise entre 30 et 50 mg/kg parmi les organophosphorés : Crotoxyphos, Diméthoate, Fenthion ; parmi les carbamates : Carbaryl, Propoxur Des insecticides faiblement toxiques (DL 50 Rat comprise entre 60 et 1300 mg/kg) ; parmi les organophosphorés : Malathion, Crufomate. Ces DL 50 ne constituent néanmoins que des points de repère ; la sensibilité aux insecticides organophosphorés varie beaucoup suivant certains facteurs importants à connaître. Le chat présente une sensibilité supérieure par rapport au chien, d'où une teneur plus faible de l'insecticide organophosphoré dans les colliers insecticides (3 p. cent chez le chat contre 9 p. cent chez le chien). Les jeunes sont plus sensibles car leur taux de cholinestérases est de 40% moindre que chez les adultes.

99 88 Certaines races sont plus sensibles comme le lévrier et le chat persan [149]. Certains composés ont une neurotoxicité fœtale qui se manifeste par des troubles du comportement [108]. Une température élevée augmente le risque d'intoxication en raison : o D'une volatilisation plus importante permettant une pénétration par voie respiratoire (La volatilisation est en outre favorisée par une humidité faible de l'air ambiant). o D'une augmentation de l'absorption percutanée de l'insecticide, la stagnation de l'air favorise également les intoxications, en permettant une concentration locale plus élevée d'insecticide. Les signes observés sont celui d un tableau clinque d hyercholinergie qui associe les syndromes suivants [160] : Toxicité chronique Un syndrome muscarinique : bradycardie et hypotension, bronchoconstriction, hypersécrétion bronchique et salivaire, sudations, larmoiement, myosis, douleurs abdominales, diarrhées et relâchement des sphincters. Un syndrome nicotinique neuromusculaire : fasciculations musculaires, puis paralysie musculaire périphérique et respiratoire. Des signes centraux : agitation, confusion et très rapidement coma avec convulsions, des crises épileptiques évoluant vers un état de mal particulièrement intense et prolongé. Les intoxications chroniques sont rares en raison de l absence d un effet cumulatif Toxicité retardée La toxicité retardée s associe à une symptomatologie particulière. Certains organophosphorés (trichlorfon, malathion) peuvent entraîner une toxicité se manifestant par une parésie du train postérieur et ceci 24 à 48 heures après la guérison initiale de l animal ou dans les jours ou les semaines qui suivent une exposition de l animal à une dose seuil. Cette toxicité retardée est très rarement observée chez les carnivores domestiques, davantage chez les félidés sauvages et les oiseaux. L évolution de la parésie est souvent favorable mais si l on bascule vers une paralysie elle est irréversible.

100 89 Cette symptomatologie reste inexpliquée et ne correspond pas à une persistance de l action inhibitrice du toxique sur les cholinestérases. Dans quelques cas, on observe une parésie 24 à 48 h après «guérison» de l animal, les carnivores domestiques rendus à leur propriétaire sont ramenés à la consultation un jour ou deux jours plus tard pour parésie avec difficulté de relever et incapacité de déplacement. Ils sont en général capables de s abreuver et de s alimenter [22]. Traitement Se base sur la conduite hygiénique valable pour la majorité des toxiques pour limiter son absorption et soutenir les fonctions physiologiques et sur un traitement spécifique. Le traitement spécifique n est indiqué que durant la phase muscarinique et se base sur deux composés : un parasympatholytique atropine ou glycopyrrolate et un ré-activateur des cholinestérases (pralidoxime) Atropine Chez les carnivores domestiques l atropine est administrée à la dose de 0,2 à 0,5 mg/kg, le 1 / 4 de la dose étant administré en IV, le reste en sous-cutanée ou intramusculaire pour obtenir un effet prolongé [80] [83]. Cette dose est élevée par rapport aux doses pré-anesthésiques. Elle dépend de la réponse et est à renouveler au besoin, la durée d action étant de 2 heures environ. Il faut aller jusqu à l atropinisation : myosis, bouche sèche, tout en surveillant les effets secondaires sur le système nerveux central [196]. Glycopyrrolate Chez les carnivores domestiques le glycopyrrolate est préconisé à la dose de 0,1mg/kg. Il est recommandé d administrer le 1 / 4 de la dose totale en IV lente afin de restaurer rapidement la fonction respiratoire et d administrer les 3 / 4 restants par la voie sous-cutanée ou intramusculaire [136] [196]. C est une dose 10 fois supérieure à celle utilisée en pré-anesthésie. La durée d action de 5 à 6 heures et les effets secondaires sont moins importants que ceux de l atropine. Elle possède un meilleur indice thérapeutique et une action plus prolongée (pas de convulsions, peu d arythmies) [196]. pralidoxime La pralidoxime est un réactivateur des cholinestérases (CONTRATHION : spécialité humaine). C est un inhibiteur compétitif des seuls organophosphorés, il permet de libérer les cholinestérases. En effet, la fonction ammonium quaternaire de la pralidoxime permet sa fixation sur le site anionique de la cholinestérase tandis que l oxygène de sa fonction

101 90 oxime réalise une attaque nucléophile sur l atome de phosphore du toxique; il se forme alors un complexe toxique-pralidoxime éliminable [22]. Il s emploie en association avec l atropine ou le glycopyrrolate à la dose de 20 mg/kg par la voie IV lente, IM ou SC à réadministrer dans les 24 heures [80] [83] [136]. La pralidoxime n est efficace que lors d intoxication par les organophosphorés anticholinestérasiques ; elle ne l est pas lors d intoxication par les carbamates. L'administration de La pralidoxime n'est pas nécessaire étant donné la régénérescence spontanée de l'enzyme. En pratique, comme on ne sait que rarement si l animal est intoxiqué par un organophosphoré ou un carbamate, la pralidoxime n a qu un intérêt thérapeutique mineur. Par ailleurs, la pralidoxime est coûteuse et possède une neurotoxicité propre [22] Toxicité pour l homme Les organophosphorés sont des toxiques potentiellement létaux en cas d intoxication aiguë. Ces intoxications souvent volontaires, sont fréquentes, particulièrement dans les pays en voie de développement avec une fréquence avoisinant trois millions d intoxications par an dans le monde entier et une mortalité de l ordre de personnes par an [96] [97] [287]. En Tunisie, l intoxication par les organophosphorés représente 11 % de l ensemble des intoxications aiguës vues aux urgences d un centre de référence en toxicologie à Tunis [253] Toxicité pour l environnement Les organophosphorés n'ont pas tendance à persister ou à s accumuler dans l'environnement. Cependant leur toxicité aiguë est à prendre en considération en ce qui concerne les animaux terrestres non cibles et les organismes aquatiques. Animaux terrestres La toxicité varie selon l espèce, par exemple pour le diazinon, il est [269] : o Modérément à non toxique pour les animaux de laboratoire DL 50 (per os) = 1250 mg/kg NOAEL = 0,67 mg/kg/j LOAEL= 6,69 mg/kg (le signe observé est une chute du poids) o Très hautement toxique chez le canard sauvage et les abeilles DL 50 per os (canard sauvage) =1,44mg/kg DL 50 (abeille) = 0,22μg/abeille

102 91 Organismes aquatiques Chez les poissons le diazinon est considéré comme modérément toxique (CL 50 = 90 ppb pour la truite arc-en-ciel) et très hautement toxique pour les microorganismes aquatiques (CL 50 = 0,2 ppb). 5. Usages thérapeutiques 5.1. Indications Les organophosphorés et les carbamates sont employés en thérapeutique vétérinaire pour la lutte contre les parasitoses externes provoquées par les insectes et les acariens Contre indications Comme tout antiparasitaire, l administration des organophosphorés et des carbamates est contre-indiquée chez les jeunes animaux et les animaux débilités. En fonction de la substance active, on cite également les contreindications suivantes : la colique, la diarrhée, la constipation, l insuffisance cardiaque, les bronchospasmes ou les affections rénales [62] Associations L association d organophosphorés et de carbamates accroît leur action toxique. Certaines associations, avec d autres inhibiteurs de la cholinestérase, peuvent augmenter le risque de manifestations toxiques : Les substances parasympathomimétiques (lévamisole, néostigmine, pyrantel, morantel). Les neuroleptiques sympatholytiques, les phénothiazines (acépromazine) Ajoutons que certains organophosphorés comme les composés soufrés, peuvent inhiber le cytochrome P 450 hépatique et ralentir la détoxification d autres xénobiotiques [286] Formes pharmaceutiques Il existe plusieurs formes pharmaceutiques destinées à l usage externe. On trouve des solutions, des sprays, des poudres et des spots-on. La seule présentation ayant une AMM pour les animaux de compagnie est le collier antiparasitaire. Les spécialités disponibles en Tunisie figurent dans l Annexe. Des spécialités destinées au traitement des locaux et des bâtiments sont également disponibles : solutions ou poudres, aérosols, sprays et diffuseurs.

103 92 V. ENDECTOCIDES : LACTONES MACROCYCLIQUES 1. Généralités 1.1. Définition Les lactones macrocycliques ou macrolides endectocides constituent une famille qui compte deux groupes de composés : les avermectines et les milbémycine. Ils sont d origine naturelle produits par des bactéries du genre Streptomyces ou semi-synthétiques et ont en commun sur le plan structural une structure hétérosidique libérant à l hydrolyse une lactone macrocyclique [216]. Les lactones macrocycliques à l instar des antibiotiques antibactériens agissent à très faible dose et sont à la fois actifs sur plusieurs parasites externes et la plupart des nématodes. Ce spectre d activité assez large leur a valu le nom «d endectocides» [177] Historique Les lactones macrocycliques sont des molécules découvertes dans les années 70 à l institut Kitasato au Japon à partir du criblage systématique de microorganismes telluriques collectés dans le monde entier. Les mibémycines ont vu le jour en 1973, suivie en 1975 des avermectines qui ont montré des propriétés acaricides, insecticides et nématodicides, d où découle le nom de cette nouvelle famille de composés AVERMECTINES (A : anti, Verm : ver, Ect : ectoparasite, In : produit pharmaceutique) [177] [238]. Il a été constaté que des modifications structurales des avermectines et des milbémycines changeaient leurs propriétés biologiques. C est ainsi que des composés de semi-synthèse ont été élaborés : la doraméctine et la moxidectine dans les années 80 et dernièrement la sélamectine au début des années 2000 [275] Importance L innovation découle de la capacité des lactones macrocycliques à traiter et à éliminer les endoparasites (nématodes) et ectoparasites (arthropodes), les doses sont considérablement diminuées comparativement aux autres antiparasitaires, avec des doses actives de l ordre de 0,1 mg par kilogramme et une faible toxicité [40]. Ils sont aujourd hui largement utilisés en médecine vétérinaire. Ils représentent environ 50% du chiffre d affaires de tous les antiparasitaires utilisés chez les animaux de rente [24].

104 93 2. Pharmacie chimique 2.1. Structure La structure de base des avermectines consiste en une lactone macrocyclique composée de 16 atomes. Sur cette structure de base, trois groupements sont fixés : un groupement hexahydrobenzofurane un cycle lactonique (à 5 atomes de carbone) en C17 un groupement disaccharide en C13 (les milbémycines ne possèdent pas de groupement en C13, ce sont des aglycones) Contrairement à la doramectine et à l ivermectine, la sélamectine possède un groupement monosaccharide en C13 et un groupement oxime en C5. Comme l ivermectine, la sélaméctine ne possède pas de double liaison entre C22 et C23. Au sein de la famille des avermectines, plusieurs sites ont leur importance. En C5 d abord, toute modification du groupement en cette position influence le spectre et le pouvoir d action de la molécule. Le groupement en C13 a peu d influence sur l activité, mais c est une zone cible pour des modifications chimiques. Toute substitution sur ce groupement influence la solubilité, la distribution, la stabilité et le spectre d action de la molécule. C est au niveau de ces trois zones clés que l on observe des différences entre ivermectine (fig.24), doramectine, et sélamectine [238]. Figure 24 : Structure chimique de l ivermectine [68]

105 Classification et origines Les avermectines et les milbémycines constituent les deux groupes de la famille des lactones macrocycliques. Le seul composé naturel dans cette famille est l abamectine (un mélange d avermectines B1a et B1b) dérivant d un actinomycète du sol : Streptomyces avermitilis. Le reste des composés sont des dérivés de semi-synthèse (fig.25) [24]. LACTONES MACROCYCLIQUES AVERMECTINES MILBEMYCINES Streptomyces avermitilis Streptomyces avermitilis (mutant) Streptomyces cyanogriseus Streptomyces hygroscopus Ivermectine Doramectine Némadectine Milbémycine oxime Eprinomectine Sélamectine Moxidectine Figure 25 : Classification et origine des lactones macrocycliques [172] [238] 2.3. Propriétés physico-chimiques La structure macrocyclique de cette famille confère à ces composés des propriétés physiques et chimiques générales communes [122] : Une masse moléculaire élevée. Molécules neutres caractérisées par l absence de fonctions ionisables. Molécules hautement lipophiles qui se dissolvent dans la plupart des solvants organiques (méthanol, chloroforme, etc ). Elles sont quasiment insolubles dans l eau : la valeur élevée du coefficient de partage octanol-eau indique que ces composés sont hydrophobes et

106 95 présentent une faible solubilité dans l eau (exemple l ivermectine Log P = 4,8). Ceci confirme l affinité de ces composés pour le tissu adipeux. Sensibilité aux milieux acides qui provoquent une hydrolyse au niveau du groupement en C13, influençant ainsi le spectre et le pouvoir d action. Photosensibilité eu égard les nombreuses doubles liaisons au niveau de la structure. 3. Pharmacologie [216] 3.1. Pharmacocinétique Leur devenir dans l organisme dépend de leur liposolubilité, leur caractère neutre et leur stabilité satisfaisante Résorption Les macrolides endectocides, du fait de leur liposolubilité, sont résorbés aussi bien par voie orale que transcutanée. Ceci permet leur utilisation systémique dans des formes galéniques transdermiques (solutions spot-on ). La résorption parentérale par voie sous-cutanée est à la fois plus complète et beaucoup plus lente que la résorption digestive, conférant des taux plasmatiques plus durables. La biodisponibilité parentérale est d environ 60 % supérieure à la biodisponibilité orale. L effet retard obtenu allonge la durée d action de 4 à 5 jours par voie sous-cutanée. Leur vitesse de résorption est en relation avec les excipients employés. On recherche dans la plupart des formulations employées une résorption lente de manière à obtenir un effet retard. Les formes galéniques pour on revendiquent ainsi une persistance deux fois plus longue dans l organisme que les solutions injectables. Mais leur résorption est à la fois incomplète (< 50 %) et irrégulière Distribution Vu le caractère hydrophobe de ces molécules, elles sont prises en charge au niveau du plasma par l albumine et des protéines de transport. Elles diffusent largement dans l organisme, y compris dans des tissus peu vascularisés comme la peau, ce qui permet d atteindre les larves localisées dans les tissus les plus profonds. Elles se concentrent dans les tissus riches en lipides notamment le foie et le tissu adipeux. En revanche, elles franchissent la barrière hémato-méningée mais sont immédiatement rejetées par des pompes à efflux Biotransformation Les macrolides endectocides subissent peu de biotransformations, ce qui concourt à leur persistance assez longue dans l organisme.

107 Elimination Ils s éliminent de l organisme en majeure partie par voie biliaire et subissent un cycle entéro-hépatique, ce qui contribue aussi à leur persistance dans l organisme. Cette élimination est très lente ; les demi-vies plasmatiques de ces molécules sont de plusieurs jours Activité antiparasitaire Mécanisme d action Action sur la transmission nerveuse Les macrolides endectocides interfèrent avec les canaux à chlorures principalement glutamate-dépendants, secondairement GABA-dépendants des synapses, provoquant leur ouverture. Ils stimulent surtout les récepteurs du glutamate, plus modérément du GABA. Ils augmentent ainsi la perméabilité des membranes neuronales aux ions chlorures, ce qui conduit à une hyperpolarisation. Cette action surtout adulticide se traduit par une paralysie spastique et la mort du parasite dans un délai de 24 heures environ [216]. Ces canaux chlorures glutamate-dépendants sont présents seulement chez les invertébrés, ce qui explique la toxicité sélective des lactones macrocycliques, puisque les mammifères n en possèdent pas. L acide gamma amino butyrique (GABA), c est un neurotransmetteur présent chez les vertébrés et chez les invertébrés. Le GABA est un neuromédiateur inhibiteur qui bloque la stimulation post-synaptique du neurone adjacent chez les nématodes ou de la fibre musculaire adjacente chez les arthropodes. Cette interférence interrompt la conduction nerveuse et contribue à la paralysie du parasite [7] [277]. Chez les nématodes, l effet principal est l inhibition du fonctionnement de la pompe pharyngée, empêchant le parasite de se nourrir [177] [238]. Action sur le cycle du parasite Elle est reliée à la fois à l action intrinsèque du médicament sur le parasite et à la présence des concentrations significatives en terme de niveau et de durée sur le site d action. On note dans le cas de l ivermectine une action relativement délétère sur les fonctions de reproduction du parasite. Une inhibition de la ponte chez les femelles adultes, des organes reproducteurs femelles et de la mue pour les stades nymphaux [107]. Les avermectines inhibent le relargage des microfilaires depuis l utérus de l adulte [177].

108 Spectre d activité Les macrolides antiparasitaires possèdent un spectre d activité très large, orienté aussi bien vers les parasites externes (insectes et acariens essentiellement) que les parasites internes (némathelminthes) Les microfilaires de Dirofilaria immitis sont particulièrement sensibles à ces substances. Ils ne sont pas actifs ni sur les cestodes, ni sur les trématodes. L absence de récepteurs au glutamate chez les platheminthes explique la résistance naturelle de ces parasites aux endo-ectoparasiticides [216]. Ces lactones macrocycliques ont pour indications le traitement des endoparasitoses telles les strongyloses intestinales et pulmonaires, les ascaridioses, les oxyuroses et le traitement des insectes comme le varron, les poux, la gale et certaines mouches [8]. Chez les vertébrés, les LMs sont sans effet car : d une part, une infime concentration franchit la barrière hématoméningée. Il y a donc peu d interactions possibles avec les canaux chlorure dépendant du GABA qui sont tous localisés au sein du système nerveux central. d autre part, le glutamate est un neurotransmetteur spécifique des invertébrés. Cependant, certaines races de chiens présentant des anomalies de la perméabilité de la barrière hémato-méningée, liée à une mutation du gène Multi Drug Resistance (MDR), sont particulièrement sensibles aux avermectines. Cet aspect sera développé dans la partie toxicité. 4. Toxicité La toxicité aiguë des avermectines et des milbémycines est très faible. Leur tolérance générale est globalement excellente avec un indice thérapeutique compris entre 10 et 20 [216]. Les lactones macrocycliques interagissent avec le système GABA (Gamma- Amino-Butyric Acid) des invertébrés provoquant ainsi leur paralysie. Les vertébrés possèdent également un système GABA mais contrairement aux invertébrés, celui-ci se localisé uniquement au niveau du système nerveux central. Il est donc protégé par la barrière hématoméningée Toxicité pour l animal Il existe chez les vertébrés un système d inhibition neuronale faisant intervenir le GABA, d où la toxicité potentielle des macrolides endectocides chez ces espèces, après passage de la barrière hématoméningée.

109 98 Cependant, il est rare que cela se produise, ce qui explique la marge de sécurité de ces molécules : la DL 50 chez le chien est aux alentours de 70 mg/kg et l index thérapeutique varie de 50 à 100 selon le principe actif. Localement après l administration du spot-on, on peut observer une alopécie temporaire au niveau du point d application ou une décoloration des poils [131] [197]. L administration de dix fois la dose de sélamectine (de 72 à 114 mg/kg) à des chiots de 6 semaines n a pas occasionnée d effets secondaires. Par ailleurs, aucune répercussion n est notée sur les valeurs biochimiques de ces chiots (urée, créatinine, enzymes hépatiques). Au-delà de 10 fois la dose, les signes de surdosage sont des vomissements, une diarrhée, de l anorexie, une léthargie, une tachypnée et des tremblements [197]. Chez certaines races comme les colleys et autres races apparentées (sheep dog, australian shepard, shetland, bearded colley, bobtail et leurs croisements), des accidents toxiques ont tout de même été rapportés [209]. Concernant la toxicité chez le chat, une étude a permis de constater qu à une dose de μg/kg des troubles nerveux et digestifs apparaissent puis disparaissent environ en une semaine sans séquelles [114]. Colley et gène MDR 1 Un fort pourcentage de chiens de race Colley, environ 30 à 40%, sont sensibles aux effets toxiques des lactones macrocycliques [179]. On observe une ataxie avec altération de l état de conscience et augmentation des reflexes périphériques, une hypersalivation et des difficultés respiratoires. Ces signes traduisent une atteinte centrale, et plus précisément du cervelet, du cortex et du système extrapyramidal. Chez ces chiens, on retrouve des concentrations d ivermectine dans le cerveau 10 à 100 fois plus importantes que chez des animaux insensibles [215]. Ces animaux sont porteurs homozygotes du gène muté MDR. Ce gène code normalement pour une glycoprotéine P. La glycoprotéine P est exprimée dans les cellules épithéliales polarisées où elle est généralement localisée du côté membranaire apical de la cellule. Cette localisation et son action d efflux lui confèrent un rôle majeur dans la protection de l organisme contre l accumulation des xénobiotiques situés au niveau de l intestin sur le pôle apical des entérocytes, la glycoprotéine P limite l absorption intestinale et par conséquent module la biodisponibilité orale des xénobiotiques substrats [48]. Au niveau rénal et biliaire, elle favorise le processus d élimination. Elle participe clairement à la protection et à la détoxification du système nerveux central en limitant l entrée des molécules au niveau de la barrière hémato-encéphalique [232].

110 99 De nombreuses molécules sont des substrats des glycoprotéines P : avermectines, lopéramide, vincristine, morphine, digoxine, vérapamil, cimétidine, cyclosporine etc. Le gène muté ne permet pas alors l expression de cette glycoprotéine, ou génère une protéine inefficace. Ainsi, chez ces individus, le passage de la barrière hématoméningée par cette molécule et de nombreuses autres est rendu possible, ces composés deviennent toxiques pour ces animaux [274]. Ainsi, la sensibilité des colleys est liée à un déficit en glycoprotéine P, provoqué par une mutation du gène MDR1. Ne sont sensibles que les individus homozygotes pour l allèle mutant, soit environ 48% des colleys en France ; environ 20 % portent les deux allèles sauvages du gène codant pour la glycoprotéine P et 32 % sont hétérozygotes [135]. Si on reproduit cette mutation chez des souris et qu on leur administre ensuite de faibles doses d ivermectine, on observe des signes de toxicité [40]. Ces races de chiens colleys et apparentés peuvent présenter une sensibilité à l ivermectine à la dose de 100 μg/kg ou plus [77]. En outre, une étude a permis de mettre en évidence l innocuité de la sélamectine chez le chien et notamment de race Colley sensible à l ivermectine, tous les mécanismes concernant les avermectines et milbémycines ne sont sans doute pas encore connus [197]. On ne sait toujours pas expliquer les différences de toxicité entre les différentes avermectines qui sont toutes des substrats de la glycoprotéine P. La voie d administration pourrait jouer un rôle. Les avermectines sont plus concernées par cette toxicité que les milbémycines ; ainsi la sélamectine est utilisable en toute sécurité chez toutes les races de chiens. Effets sur les reproducteurs, embryotoxicité Aucune action abortive ou tératogène n a été décrite lors d utilisation de posologies habituelles chez les femelles en gestation, ni sur les fonctions de reproduction des animaux traités [38] [197] : o Chez les femelles reproductrices, on n observe pas de différence significative sur la taille ou la viabilité des portées, entre un groupe de chiennes traitées et un groupe non traité. Par ailleurs, aucun chiot ne présente des malformations. o Chez des chiens mâles, la seule différence significative entre un groupe traité et un groupe non traité est le ph séminal. Il est de 6,4 chez les animaux ayant reçu de la sélamectine, au lieu de 6,6 en moyenne pour les autres. Cependant, cela n influence pas la fertilité.

111 100 Traitement Il n'existe pas d'antidote efficace aux avermectines. Différents protocoles ont été proposés : picrotoxine, physostigmine (antagoniste du GABA actif sur les canaux à chlorures), pourraient réduire de 50% les effets des lactones macrocycliques. Cependant ils ne sont pas spécifiques [204] [209] [262]. Le traitement repose sur l'administration répétée de charbon végétal activé en raison du cycle entérohépatique des avermectines, la nutrition assistée, une réhydratation adaptée, parfois une ventilation mécanique (en cas de coma) [53] [173] Toxicité pour l environnement Le problème de l impact des lactones macrocycliques sur l environnement prend son origine à deux niveaux : o L existence d une faune sensible : les insectes coprophages, les poissons et les organismes aquatiques o L élimination importante du principe parental inchangé et l élimination de flacons usagés. Les molécules de la famille des avermectines, sont photosensibles. Ainsi, les résidus dans le sol sont à la fois localisés à la zone spécifique de dépôt des fèces et dispersés dans l environnement car les fèces sont déposés à différents endroits. La pollution des sols est donc moindre. On ne dispose pas d informations sur une éventuelle conséquence sur la faune coprophage spécifique du chien. Après avoir baigné les animaux, la question d une contamination du milieu aquatique par baignade d animaux traités avec les lactones macrocycliques ou après lavage de ces mêmes animaux, ne représente pas une source significative d exposition de l environnement. Cela pourrait conduire au plus à une exposition localisée et ponctuelle des organismes aquatiques. Les évaluations basées sur l exposition de Daphnia magna, l espèce aquatique la plus sensible du point de vue toxicologique, ont montré qu on ne pouvait pas attendre de conséquences fâcheuses sur les organismes aquatiques lors d une utilisation normale du produit. Il est tout de même recommandé d éviter de baigner des animaux traités dans des points d eaux tels que lacs, étangs [228]. 5. Usages thérapeutiques 5.1. Indications / contre indications [16] [209] Indications Le tableau IX résume les principales indications de quatre molécules lactones macrolides chez le chien et le chat.

112 101 Tableau IX : Indications de l ivermectine, de la milbémycine oxime, de la moxidectine et de la sélamectine chez le chat et le chien Ivermectine Milbémycine oxime Moxidectine Sélamectine CHIEN Affections à parasites sensibles à l'ivermectine chez les chiens : Traitement préventif de la dirofilariose canine : Dirofilaria immitis (larves L3 et L4 en localisation tissulaire Prévention de la dirofilariose à D. immitis (active sur les formes larvaires) Traitement des parasitoses dues à Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ankylostoma caninum, Trichuris vulpis. (active sur les formes larvaires et adultes des nématodes). Traitement de la démodécie généralisée Traitement des nématodoses gastrointestinales dues aux : - larves L4, aux adultes immatures et aux formes adultes d Ankylostoma caninum et Uncinaria stenocephala, - formes adultes de Toxocara canis, Toxascaris leonina et Trichuris vulpis Prévention de la dirofilariose (larves L3 et L4 de Dirofilaria immitis) Prévention et traitement des infestations pas les puces, traitement de la gale des oreilles à Otodectes et de la démodécie canine. Traitement de la gale sarcoptique Traitement des infestations par les poux broyeurs Traitement des ascaridioses intestinales dues aux formes adulte CHAT Pas d indication Prévention de la dirofilariose à D. immitis. Traitement des parasitoses dues à Toxocara cati, Toxascaris leonina, Ankylostoma tubaeforme. Traitement des infestations par les nématodes gastrointestinaux (larves L4, adultes immatures et formes adultes de Toxocara cati et Ankylostoma tubaeforme) Prévention de la dirofilariose (larves L3 et L4 de Dirofilaria immitis) Prévention et traitement des infestations par les puces, traitement de la gale des oreilles à Otodectes. Traitement des infestations parasitaires dues à Toxocara cati, Toxascaris leonina, Ankylostoma tubaeforme. Prévention de la dirofilariose due à Dirofilaria immitis Traitement de la gale otodectique, des pulicoses et des phtirioses.

113 102 Contre indications Le tableau X résume les contre indications relatives de la moxidectine, la milbémycine et de la sélamectine. Tableau X : Contre-indications de la milbémycine oxime, de la moxidectine et de la sélamectine chez le chat et le chien CONTRE INDICATIONS Ivermectine Milbémycine oxime Moxidectine Sélamectine contre-indiquée chez toutes les espèces à partir de 50 μg/kg. contre-indiquée chez certaines races comme les colleys et autres races apparentées. Ne pas traiter les animaux porteurs de microfilaires circulantes (réactions d hypersensibilité), chez les femelles en lactation (résidus présents dans le lait et absence d études à ce propos). Il ne faut pas associer un autre traitement à base de lactone macrocyclique. Ne pas administrer en même temps que d autres lactones macrocycliques. Animaux atteints de dirofilariose. Il est recommandé de ne pas administrer la sélamectine chez les animaux âgés de moins de 6 semaines. Chez les chats débilités ou atteints d une maladie intercurrente, il est déconseillé d utiliser le produit. Il en est de même pour les animaux ayant une taille inférieure à celle normalement calculée pour leur âge Formes pharmaceutiques Les spécialités à base de lactones macrocycliques sont largement représentées. Plusieurs formes pharmaceutiques existent pour les carnivores domestiques. On distingue des formes destinées à l application externe (spot on) et des formes orales (comprimés). Aucune spécialité vétérinaire n a reçu une AMM chez les carnivores domestiques en Tunisie Protocoles thérapeutiques Le protocole d utilisation de l ivermectine contre la gale sarcoptique et otodectique chez les carnivores domestiques est le suivant [292] : 200 μg/kg chez le chien en injection sous-cutanée

114 μg/kg chez le chat adulte en injection sous-cutanée Cette injection est unique ou répétée à 15 jours ou trois semaines d intervalle. Le vétérinaire en utilisant l ivermectine hors AMM engage sa propre responsabilité en cas de problème. 6. Pharmacovigilance L étude menée sur une période de 6 ans par l AFSSA et l ANMV (Agence Nationale du Médicament Vétérinaire) a abouti à l élaboration d un rapport d expertise de pharmacovigilance concernant les avermectines chez les carnivores domestiques [219]. Chez le chat La commission a recensé 187 cas imputables aux médicaments vétérinaires n ayant pas d AMM pour le chat. Le taux de mortalité est de 26%, et 63% de ces cas est due à l administration du produit par le vétérinaire lui-même. chez le chien 176 cas ont été notifiés dont 32 cas mortels. Tous survenus suite à ne administration hors AMM ou lors d ingestion accidentelle. 1 cas sur 4 est un chien de race Colley et apparentés. Les effets indésirables chez ces deux espèces surviennent dans les 24 heures ou au plus dans les 3 jours suivant l administration. Les troubles notifiés sont d ordre nerveux (ataxie, prostration, tremblements musculaires), oculaire (mydriase), et digestif (vomissement, anorexie). Concernant les milbémycines, les cas de déclaration sont très restreints et se limitent presque aux cas d ingestions accidentelles [219]. VI. REGULATEURS DE CROISSANCE DES INSECTES 1. Généralités 1.1. Définition Les régulateurs de croissance des insectes ou Insect Growth Regulators (IGR), sont une catégorie d'agents de contrôle des insectes apparue dans les années Ils constituent un groupe de composés chimiques qui ne tuent pas leur cible directement mais interfèrent dans leur développement [249]. Ce sont des molécules insecticides larvicides mais non adulticides, c est pourquoi elles sont souvent combinées à d autres molécules adulticides. Elles permettent de limiter les ré-infestations des animaux, en interrompant le cycle de reproduction de l insecte. Elles diminuent ainsi la charge parasitaire dans

115 104 l environnement et rentrent dans des protocoles préventifs de lutte antiparasitaire [205] [249]. Leur action est d autant plus efficace que le milieu est fermé (chez les carnivores domestiques qui vivent en appartement ou en maison) ; elle est plus discutable en milieu ouvert (extérieur) pour couper le cycle de reproduction de la puce ; leur intérêt préventif est à peu près nul chez les animaux vivant à l extérieur Classification Ces régulateurs de croissance des insectes comprennent essentiellement : des analogues de l hormone juvénile (juvénoïdes) des inhibiteurs de la paroi (inhibiteurs de la synthèse de la chitine) d autres régulateurs de croissance dont le mécanisme d action est mal connu. Ces trois classes se subdivisent elles-mêmes en plusieurs familles, les plus importantes sont résumées dans le tableau XI [42] [205] : Tableau XI : Classification des IGR JUVENOIDES ANALOGUES DE L HORMONE JUVENILE : Méthoprène Pyriproxyfène Fénoxycarb ANALOGUE DE L HORMONE DE MUE (L ECDYSON) : Tébufénoside INHIBITEURS DE LA PAROI BENZOYLPHENYLUREES : Diflubenzuron Lufénuron Buprofézine Hexaflumluron Triflumuron AUTRES TRIAZINES : Cyromazine DERIVES DES PYRIMIDINES Dicyclanil 2. Etude spéciale Dans la suite de notre travail, nous allons procéder à l étude des molécules par classe. Nous nous intéresserons aux plus communes en médecine vétérinaire Juvénoïdes Tous les juvénoïdes sont presque identiques structurellement à l'hormone juvénile (analogues de l hormone juvénile). Ils se fixent sur ses récepteurs signalant à la larve de se maintenir à l'état larvaire, ils empêchent ainsi la mue de s'opérer.

116 105 Ils touchent leurs cibles soit après ingestion par la puce [183], soit par contact. Lorsqu'ils agissent par contact avec les œufs, les larves ou les puces, ils traversent directement la cuticule [242]. Parmi ces juvénoïdes, figurent le méthoprène et le pyriproxyfène que nous allons les détailler Méthoprène Structure chimique et propriétés physico-chimiques Le méthoprène est un dérivé de l'acide dodécanoïque [289]. Il se compose d'un mélange racémique de deux énantiomères (R & S). Seul l'énantiomère S a une activité analogue à l'hormone juvénile (Fig.26). C'est un liquide de couleur ambre, miscible avec la plupart des solvants organiques. Il est stable dans l'eau et les solvants organiques mais est sensible aux rayons UV [226]. Son temps de demi-vie est de 10 jours dans le sol, 1 à 2 jours sur les plantes et, moins d'1 jour dans l'eau s'il est exposé à la lumière et plus de 4 semaines dans l'obscurité [143]. Figure 26 : Structure chimique du S-methoprène Pharmacocinétique Le méthoprène est absorbé par les mammifères chez lesquels il est rapidement et complètement métabolisé, puis excrété surtout dans les urines et les fèces. Il semble que les métabolites de cette matière active soient incorporés dans les constituants biologiques. On a constaté que le méthoprène était excrété sans altération dans les fèces de bovins en quantité suffisante pour tuer les larves de mouches qui croissent dans le fumier [103]. Mécanisme d action Le méthoprène inhibe uniquement l'éclosion des œufs en bloquant l'embryogenèse. La plupart des œufs de couleur sombre issus de puces imprégnées de méthoprène n'éclosent pas car ils contiennent une larve morte. Si toutefois des

117 106 œufs arrivent à éclore, la larve qu'ils contiennent meurt dans les deux jours [184]. Toxicité pour les mammifères Chez les mammifères, le méthoprène est très peu toxique, non tératogène, non mutagène et non cancérigène [143]. Les DL 50 sont très élevées : o Chez le chien > mg/kg per os o Chez le rat > mg/kg per os > 2000 mg/kg en per cutanée Toxicité pour l environnement Le méthoprène ne résiste pas longtemps dans le milieu extérieur, étant donné qu il est dégradé par les UV [261]. Sa rémanence contre les puces dans le sol est relativement faible, 42 jours à 64,56 mg/m 2 [217]. Le méthoprène est actif sur certaines espèces d'arthropodes non cibles, aquatiques et terrestres [54] [117] Par contre, il est très peu toxique pour les poissons et les oiseaux : Pour la truite la CL 50 (96h)= 4,4 mg/l Pour la poule la CL 50 > mg/kg Pyriproxyfène Structure chimique et propriétés physico-chimiques Le pyriproxyfène est un dérivé de la pyridine (Fig.27). Il se présente sous la forme de cristaux incolores qui se dissolvent dans les solvants organiques (hexane, méthanol, xylène) [261] Il se caractérise pour sa grande photostabilité et une rémanence de longue durée. Son temps de demi-vie est de 200 jours en milieu extérieur. Figure 27 : Structure chimique du pyriproxyfène

118 107 Pharmacocinétique Lors de l application cutanée, le pyriproxyfène effectue une propagation radiale et reste détectable sur le pelage jusqu à au moins 42 jours après l application. En ce qui concerne la concentration plasmatique, l absorption cutanée du pyriproxyfène est faible avec une biodisponibilité absolue de 37% sur les 3 mois suivant l application du produit. Quant à la demi-vie d élimination, elle est de 6 jours [190]. Mécanisme d action Le pyriproxyfène agit sur deux stades de développement des arthropodes : le stade œuf et le stade larve. Au niveau de l œuf, le pyriproxyfène supprime la vitellogenèse et interfère avec la formation de blastomères ce qui entraîne l arrêt du développement embryonnaire [184]. Une étude démontre que la quantité d'œufs produits par des puces sous pyriproxyfène ne varie pas [242]. Pourtant, le pyriproxyfène comme le méthoprène a une action indirecte sur la reproduction en bloquant le transfert de sperme et son dépôt dans la spermathèque de la femelle [84]. Son activité larvicide consiste en l inhibition de la troisième mue larvaire, ce qui conduit à la formation de larves géantes, molles et non viables. La formation des nymphes et des adultes est ainsi interrompue [37]. Toxicité pour les mammifères En général le pyriproxyfène est faiblement toxique. La substance peut avoir des effets cytotoxiques chez les mammifères uniquement à forte dose. Dans ce cas, on observe des troubles hématologiques, hépatiques résultant d'une anémie, d'un dysfonctionnement et de lésions tissulaires [21]. Les DL 50 sont très élevées : o Chez le chien > mg/kg per os o Chez le rat > mg/kg per os > mg/kg en percutanée Toxicité pour l environnement Le pyriproxyfène est très toxique pour le milieu aquatique [193] Il peut alors occasionner des effets à long terme et est à l'origine d'une bioaccumulation dans la chaîne alimentaire.

119 108 La rémanence du pyriproxyfène contre les puces dans le sol est de 63 jours à 64,56 mg/m 2 [217]. Néanmoins, le pyriproxyfène est rapidement dégradé par une variété d'organismes dans la terre [226] Inhibiteurs de la paroi : Famille des benzoylphénylurées Les inhibiteurs de la synthèse de chitine ne sont pas des perturbateurs hormonaux puisqu ils agissent en bloquant la polymérisation de la chitine, le principal constituant de la cuticule des insectes ; la cuticule est alors trop peu résistante pour la survie de l insecte [205]. Parmi les benzoylphénylurées on retrouve le diflubenzuron, le lufénuron (Fig.28), l hexaflumuron, le flufénoxuron, le triflumuron et la buprofézine. F F F F C NH C NH O C C CF 3 F O O F F H Figure 28 : Structure chimique du lufénuron Propriétés physico-chimiques Les composés de la famille des benzoylphénylurées se présentent sous forme de solides cristallins, incolores [112]. Les benzoylphénylurées sont des bases faibles à caractère liposoluble et comportent tous au niveau de leur structure des halogènes [27] [42]. Pharmacocinétique L'absorption du lufénuron est rapide ; le pic plasmatique est obtenu 2 heures après administration. Elle atteint environ 50 % de la dose administrée, mais varie considérablement d'un animal à l'autre. Le lufénuron, très liposoluble, se concentre préférentiellement dans la graisse, puis est progressivement libéré dans le plasma où sa demi-vie est de 15 à 20 jours. Les concentrations plasmatiques supérieures aux concentrations minimales efficaces sont maintenues pendant plus de 30 jours. Le lufénuron est principalement excrété par voie fécale, sous forme inchangée. Après administration répétée, on ne note pas de bio-accumulation et le lufénuron n'est plus détectable dans le plasma 3 mois après la dernière administration [9].

120 109 Mécanisme d action Certains benzoylphénylurées agissent par contact, le lufénuron est actif après ingestion par la puce lors du repas de sang. Ce sont des inhibiteurs de la synthèse de la chitine. En effet, la chitine est un complexe aminopolysaccharide de N-acétylglucosamine, elle représente un composant important de la cuticule de l'insecte. Pendant chaque mue elle doit être formée par la polymérisation de différentes molécules réunies dans les chaînes, qui sont à leur tour réunies dans des microfibrilles. Ces inhibiteurs bloquent la polymérisation. En l absence de chitine, la cuticule est fine et fragilisée, incapable de soutenir l insecte [249]. Pour cette raison, ils ne sont actifs que sur les stades larvaires chez lesquels la cuticule est en formation ainsi que sur les œufs. Ce sont des insecticides larvicides qui induisent le développement anormal des pupes et exercent également une action ovicide. Ils interrompent ainsi le cycle de reproduction de la puce [27]. Spectre d activité Ils sont uniquement actifs sur les stades larvaires chez lesquels la cuticule est en formation ainsi que sur les œufs. Ce sont des insecticides larvicides qui induisent un développement anormal des pupes et exercent également une action ovicide. Ils interrompent ainsi le cycle de reproduction de la puce et n ont aucun effet sur puces adultes et les adultes pré-émergées (dans cocons) [27]. Toxicité pour les mammifères Les inhibiteurs de synthèse de la chitine ne sont pas toxiques pour les mammifères. La DL 50 chez le rat par voie orale est supérieure à mg/kg et elle est de plus de mg/kg en percutanée [261]. Toxicité pour l environnement Le flufénoxuron se transforme dans le sol en mélamine [261], sa biodégradation est très faible (dégradation anaérobie par diverses bactéries en acide cyanurique puis en CO 2 et NH 3 ). La toxicité de la mélamine est modérée pour le milieu aquatique [13] : o CL 50 (poisson, 96 heures)> 3000 mg/l o CL 50 (daphnies, 48 heures)> 2000 mg/l o CL 50 (algues)> 940 mg/l

121 Autres IGR Triazines Le seul représentant de cette famille est la cyromazine. Propriétés physico-chimiques La cyromazine (Fig.29) ou bien N-cyclopropyl1,3,5-triazine-2, 4,6-triamine [112]. Elle se présente sous la forme d un cristal incolore, insoluble. Elle résiste à de fortes températures < 310 C, 28 jours à 70 C [249] [261]. Sa dégradation dans le sol n est pas due à ses paramètres physiques et chimiques mais à une action microbienne qui varie entre 3 et 140 jours. Aucune dégradation apparente n a été observée à la surface des sols soumis à l irradiation lumineuse [226] Figura 29 : Structure chimique de la cyromazine Mécanisme d action La cyromazine est apparentée aux inhibiteurs de synthèse de la chitine mais son mode d action sur la paroi des insectes diffère légèrement [112]. La cyromazine provoque une rigidité croissante de la cuticule qui empêche l expansion nécessaire à la croissance normale de l insecte. Cela entraîne une pression interne à l origine de lésions de la paroi corporelle. La procuticule continue tout même à être secrétée sous l ancienne cuticule. Il en résulte un épaississement grossier de la cuticule, dû à des zones de microfibrilles désorganisées et sujettes à une sclérification et à une mélanisation anormales. Contrairement aux inhibiteurs de la chitine synthétase, la cyromazine perturbe la formation de la cuticule normale et fonctionnelle [79] [112] [237]. Toxicité pour les mammifères La cyromazine est peu toxique chez les mammifères. Aucun effet oncogène et tératogène n a été observé sur les rats et souris [112].

122 111 Toxicité pour l environnement La cyromazine est rapidement dégradée par les plantes ou les microorganismes du sol. Elle est peu toxique pour l'environnement [261] Dérivés de la pyrimidine : Dicyclanil Le dicyclanil (Fig.30) est un dérivé de pyrimidine, ayant une activité analogue aux IGR, utilisé en médecine vétérinaire pour le traitement des myiases et des infestations par les mouches. Figure 30 : Structure chimique du dicyclanil Pharmacocinétique Environ 5% de la dose appliquée sur la peau est résorbée. Le pic sanguin est atteint 12 à 48 heures après administration et représente moins de 0,025 mg d'équivalent dicyclanil/kg. Le dicyclanil est éliminée dans l'urine et les fèces. Le temps de demi-vie d'élimination varie entre 10 et 113 jours [79]. Mécanisme d action Le mode d'action du dicyclanil n'est pas connu, mais il serait similaire à celui de la cyromazine. Analogue des benzoylphénylurées, il interfère avec la mue et la pupaison mais sans agir directement sur la synthèse de la chitine [79]. Toxicité pour les mammifères Les études en laboratoire chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène [79]. Toxicité pour l environnement Aucune étude n a été menée sur l écotoxicité de cette substance.

123 Usages thérapeutiques 3.1. Indications Utilisé sur l animal ou dans son milieu pour la prévention des puces, et en produit traitant des fosses à lisier et litières pour la prévention contre les mouches [27] Formes pharmaceutiques Les formes destinées au traitement des animaux domestiques, comprennent des formes orales à action systémique (benzoylphénylurées) et des formes galéniques à application externe telles que les spots-on et les sprays. Les formes destinées au traitement de l'habitat comprennent : diffuseur, pulvérisateur, poudres mouillables, spray, fogger, bombe aérosol et autodiffuseur [27] Associations Comme les IGR ont seulement une action préventive et aucun effet curatif, ils sont toujours associés à des insecticides adulticides. Les adulticides sont le plus souvent des pyréthrinoïdes ou du fipronil. VII. NEONICOTINOIDES 1. Généralités 1.1. Définition Les néonicotinoïdes, sont des composés artificiels, synthétisés à la fin des années 90, dérivant de la nicotine. Ils représentent une nouvelle classe majeure d'insecticides et se subdivisent en trois sous-familles, les chloronicotinyles, les thianicotinyles et les nitrométhylènes. Ils sont largement employés pour la protection des cultures contre les parasites. Seuls l'imidaclopride et le nitenpyram, qui sont des chloronicotinyles, sont utilisés en médecine vétérinaire pour contrôler les puces chez les animaux de compagnie. Les chloronicotinyles agissent sur le système nerveux central en provoquant le blocage irréversible des récepteurs cholinergiques post-synaptiques de l acétylcholine et ont généralement une faible toxicité pour les mammifères, les oiseaux, et les poissons [260] Importance La famille chimique des chloronicotinyles est relativement nouvelle et semble aujourd'hui prendre de plus en plus d'importance. Elle représente à ce jour 10%

124 113 du marché des insecticides au niveau mondial et serait susceptible de devenir la famille phare dans les prochaines années en matière de lutte contre les ravageurs en agriculture et la lutte contre les puces chez les animaux domestiques [6]. 2. Pharmacie chimique 2.1. Structure chimique L imidaclopride est un analogue structural de la nicotine (Fig.31) Imidaclopride Nicotine Acétylcholine Figure 31 : Structure de l imidaclopride - analogie structurale avec la nicotine et l acétylcholine (médiateur nerveux) 2.2. Propriétés physiques et chimiques L imidaclopride a un poids moléculaire de 255,7, il se présente à l état pur sous forme de cristaux sans couleur avec une odeur caractéristique faible. Les principales propriétés physico-chimiques sont résumées dans le tableau XII [210].

125 114 Tableau XII : Propriétés physico-chimique de l imidaclopride Propriétés Imidaclopride Remarques Solubilité dans l eau 0,61 g L -1 (20 C) Elevée log KOW Le composé (Coefficient de 0,57 est faiblement partage liposoluble octanol/eau) Tension de vapeur Pa à 25 C Non volatil Durée de demi vie DT jours Persistant En raison de ces propriétés physico-chimiques, l imidaclopride en tant qu insecticide utilisé en enrobage des semences de tournesol et de plusieurs autres plantes (GAUCHO ) a été suspendu en application du principe de précaution, par crainte sur sa participation aux mortalités anormales d abeilles déplorées depuis plusieurs années en France [216]. 3. Pharmacologie 3.1. Pharmacocinétique L imidaclopride, en application externe, se lie aux poils et aux kératinocytes. Il se répartit essentiellement dans les couches superficielles de l épiderme, notamment dans les squames à la base des follicules pileux. L effet de ce produit n est que de surface (aucun effet systémique). La distribution de l imidaclopride débute une minute suivant son application pour atteindre une distribution maximale en 24 heures et persiste 4 à 6 semaines. Les poils et les squames imprégnés d imidaclopride présents dans l environnement conservent leurs propriétés insecticides. C est lorsque les puces seront en contact avec l imidaclopride qu elles absorberont l insecticide à travers leurs membranes inter segmentaires [20] [216] [234]. Après une administration orale chez les mammifères, les néonicotinoïdes sont complètement résorbés [226]. Le nitenpyram est très rapidement et complètement résorbé par voie orale ; son action commence une trentaine de minutes après l ingestion et il atteint 90 % de son efficacité en moins de 6 heures [216]. Les biotransformations sont minimes et ne concernent qu environ 4% du total résorbé [163] [226]. L élimination est rapide, s effectue au bout de 48 heures. 96% de l imidaclopride est éliminé sous forme inchangée.

126 115 La voie d élimination est à (70 à 80%) urinaire et à (20 à 30%) fécale [163] [226] Activité antiparasitaire Mécanisme d action L imidaclopride et le nitenpyram sont des cholinomimétiques qui agissent comme la nicotine. Ils se fixent sur les récepteurs nicotiniques post-synaptiques de l acétylcholine, activant ainsi un canal ionique (sodium, calcium), d où la dépolarisation de la membrane post-synaptique essentiellement des motoneurones. Cette action est durable par rapport à celle de l acétylcholine car l imidaclopride est insensible à l action des cholinestérases. Ils provoquent ainsi des troubles de la conduction nerveuse, se traduisant au début par une hyperexcitabilité, puis par une paralysie. Cette action est adulticide, mais également larvicide. Il s ensuit une stimulation des synapses cholinergiques dont il résulte une hyperexcitation, des convulsions, une paralysie et la mort de l insecte. Ils tuent ainsi % des puces en 24 h [27] Spectre d activité Ces molécules ont un large spectre d action et agissent par contact et par ingestion. L imidaclopride et le nitenpyram sont en théorie aussi bien insecticides qu acaricides, mais sont présentés commercialement uniquement comme insecticides. Leur utilisation est ciblée essentiellement sur les puces adultes. Du fait de leur mécanisme d action sur le système nerveux, ils n ont aucune action ovicide. L imidaclopride est efficace contre les puces et les poux. Il peut être utilisé chez le chien, le chat et le lapin. Les néonicotinoïdes ont pour cible un récepteur spécifique des insectes, ce qui explique leur très grande marge de sécurité chez les mammifères [27] [37] [163]. 4. Toxicité 4.1. Toxicité pour l animal L imidaclopride présente des particularités structurales qui sont en relation avec l architecture des récepteurs nicotiniques des insectes, et c est ce qui lui confère une certaine spécificité de fixation sur les récepteurs de ces derniers, d où la faible toxicité chez les mammifères [290].

127 116 Toxicité aiguë Globalement, l imidaclopride est modérément toxique, les valeurs de la DL 50 chez certaines espèces sont moyennement élevées : o par voie orale la DL 50 est de 450 mg/kg chez le rat et de 131 mg/kg chez la souris. o par voie cutanée la DL 50 est > mg/kg après 24 heures. Il est considéré comme non irritant pour les yeux et la peau (lapins), et sans effet pour des cobayes [155]. Toxicité chronique Chez le rat, la thyroïde est particulièrement sensible à l'imidaclopride. Des lésions de cette glande sont provoquées par des doses à partir de 17 mg/kg de poids corporel par jour chez les mâles. Des doses légèrement plus élevées, 25 mg/kg par jour, ont réduit le gain de poids chez les femelles. A des doses plus élevées, 100 mg/kg par jour, les effets incluent l'atrophie de la rétine chez les femelles. Une étude de toxicité expérimentale chez des lapins alimentés par sonde gastrique avec des doses d'imidaclopride pendant les jours 6 à 19 de gestation, a eu comme conséquence un NOEL de 24 mg/kg/jour basé sur la diminution du poids corporel et les anomalies squelettiques observées à 72 mg/kg/jour (la dose la plus élevée) [106] Toxicité pour le manipulateur Après exposition à des médicaments vétérinaires, la plupart des réactions observées sont soit des réactions de type allergique soit des réactions d'irritation [75]. Bien qu'aucun empoisonnement humain n'ait été rapporté dans la littérature, les signes et les symptômes attendus d un empoisonnement seraient semblables aux signes et aux symptômes provoqués par la nicotine comme une fatigue, des contractures, des crampes et une parésie ou une paralysie des muscles, comprenant ceux nécessaires à la respiration [155] Toxicité pour l environnement L imidaclopride est très persistant dans le sol, sa demi-vie étant de plus de 180 jours et possède une toxicité non négligeable contre des espèces non nuisibles, de plus, il est cumulable dans la chaîne alimentaire de par son passage dans les plantes et dans la viande. Son utilisation peut s avérer dangereuse pour la faune et la flore, spécialement pour les abeilles : DL 50 par ingestion : 3,7 nanogrammes/ abeille DL 50 par contact : 81,0 nanogrammes/ abeille

128 117 En ce qui concerne la toxicité aiguë, l Imidaclopride se caractérise par une DL 50 par contact plus élevée que la DL 50 par ingestion. Pourtant pour la grande majorité des insecticides, la voie de contamination par contact serait plus toxique que celle par ingestion. En cas d une consommation prolongée de l Imidaclopride et de ses métabolites classiques, des effets létaux sont observés chez les abeilles: ainsi pour une consommation moyenne journalière de 1,2 pg, une surmortalité de 50 % est constatée après 10 jours de ce régime. Les symptômes de toxicité observés chez le ver de terre (Allolobophora icterica), placé dans un sol contaminé avec 1mg d Imidaclopride par kg de sol sec, soit 1 ppm, sont des renflements globulaires du corps [19] [55] [151] [159]. 5. Usages thérapeutiques 5.1. Indications/Contre indications Indications : L imidaclopride est utilisé dans la prévention et le traitement des infestations par les puces et le traitement des poux broyeurs (Trichodectes canis) chez les chiens, et dans le traitement des puces chez les chats [61]. Contre indications : Hormis le fait de ne pas traiter les chiots et les chatons non sevrés de moins de 8 semaines, il n existe aucune autre contre-indication à leur utilisation et ils peuvent même être administrés à la femelle gestante ou allaitante [67] Formes pharmaceutiques L imidaclopride est disponible sur le marché des médicaments vétérinaires uniquement sous forme spot-on. Le nitenpyram présenté sous forme de comprimés constitue aujourd hui une présentation unique pour traiter per os les puces chez les chiens de plus de 40 ou 50 kg [27] Associations En médecine vétérinaire les molécules qu on associe à l imidaclopride sont la moxidectine (Advocat ) et la perméthrine (Advantix ) 5.4. Protocoles thérapeutiques Pour les deux molécules néonicotinoïdes, l imidaclopride et le nitenpyram, voici les protocoles proposés :

129 118 Imidaclopride La dose de l imidaclopride préconisée pour le traitement des puces chez les carnivores domestiques est de 10 mg/kg. A partir de son point d application, grâce aux excipients particuliers des spécialités, l imidaclopride diffuse rapidement en une douzaine d heures sur l ensemble du pelage et l animal est protégé pendant 4 semaines [20] [27]. Nitenpyram La dose minimale efficace est de 1 mg/kg. La fréquence du traitement dépend du degré d infestation. Deux dosages sont disponibles : des comprimés dosés à 11,4 mg et des comprimés dosés à 57 mg. Pendant les deux premières heures suivant l administration du nitenpyram, on observe le triplement des démangeaisons dues aux puces, ce qui constitue l effet indésirable du médicament [67]. 6. Pharmacovigilance Pendant la période du 8 mars 1996 au 31 décembre 2003, la Commission Nationale de Pharmacovigilance en France a mené une étude sur les effets indésirables de l'imidaclopride. Chez les chats et les chiens, 1 animal sur traités est susceptible de réagir. Les effets indésirables observés chez les chats sont similaires à ceux observés chez le chien : o des réactions cutanées (irritation, alopécie, pyodermite et érythème), localisées ou non au site d application o des troubles comportementaux : décubitus, léthargie, hyperexcitation ou agression o des troubles digestifs : hypersalivation, vomissements, diarrhées, anorexie ou halithose o des troubles neurologiques : ataxie, convulsions, tremblement, faiblesse L utilisation hors AMM de spécialités chez diverses espèces (furet, perroquet, lapin) donne des réactions similaires à celles décrites pour le chat et le chien : réaction au site d'application, troubles du comportement, troubles digestifs, troubles neurologiques et enfin troubles généraux (non-spécifiques) [74] [75].

130 119 VIII. SEMICARBAZONES : LA METAFLUMIZONE 1. Définition La métaflumizone est un composé artificiel, appartenant à la nouvelle famille des semicarbazones. Cette famille regroupe des composés obtenus par ouverture du cycle central des insecticides pyrazolés. La métaflumizone, a été découverte par Nihon Nohyaku dans le début des années 90 [245]. 2. Pharmacie chimique 2.1. Structure La métaflumizone de sa formule brute C 24 H 16 F 6 N 4 O 2 a la structure chimique suivante (Fig.32). Figure 32 : Structure chimique de la métaflumizone (isomère E) On définit deux isomères : l isomère E et l isomère Z, avec les proportions respectivement : 90% et 10%, ainsi qu un analogue hydrogéné. L isomère E est dix fois plus actif que l isomère Z, l analogue hydrogéné possède la même activité que l isomère E [245] Propriétés physiques et chimiques La métaflumizone à l état pur se présente sous forme de poudre blanche, sa masse molaire est de 506,40 g mol -1. Les principales propriétés physico-chimiques sont résumées dans le tableau XIII [211].

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