Cholestase. hépatocytaires ou canalaires.

Transcription

1 Cholestase n Définition : diminution ou arrêt de la sécrétion biliaire (défaut de transport des acides biliaires du foie vers l intestin). n Conséquences : augmentation des concentrations sériques et tissulaires d acides biliaires (toxicité membranaire, mitochondriale, action pro-inflammatoire). n Causes : hépatocytaires ou canalaires.

2 Cholestase - Mécanismes (Hirschfield et al, Gastroenterology 2011)

3 "Enzymes de la Cholestase" (1) n Phosphatases Alcalines (PAL): n Non exclusivement hépatique n Foie : Membrane plasmique hépatocytaire (et cellules biliaires) Induction de la synthèse par les acides biliaires (mécanisme post-transcriptionnel) Non constamment élevées en cas de cholestase (CSP) n 5'-nucléotidase : n Forme circulante d'origine hépatique (membrane plasmique hépatocytaire, effet détergent des acides biliaires) n Plus spécifique mais moins sensible que les PAL

4 "Enzymes de la Cholestase" (2) Gamma-glutamyl transferase (GGT) n Non exclusivement hépatique n Foie : n Membranaire (canaliculaire++, microsomale) n Cellules biliaires +++, hépatocytes n Non spécifique de la cholestase (induction, alcool ) n Cholestase : origine biliaire +++ (réaction ductulaire) n Test le plus sensible de cholestase (mais il existe des cholestases à GGT normale)

5 Systèmes de Transport Hépatobiliaire

6 Conséquences et Causes d une Diminution de la Sécrétion Biliaire des Phospholipides Maladie de l hépatocyte à l origine de pathologies biliaires: «toxic bile concept»

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8 Maladies Génétiques Cholestatiques du Transport Canaliculaire

9 Inflammation et Transports Hépato-Biliaires (Geier et al, Biochim Biophys Acta 2007)

10 Défauts ACQUIS des Transporteurs Hépato-Biliaires n Réaction inflammatoire: Infection hépato-biliaire ou extra-hépatique Tumeur maligne (hépatique ou para-néoplasique) Granulomatose Maladie inflammatoire n Ischémie artérielle n Médicaments n Régénération hépatique

11 AUDC et Rifampicine Mécanismes d Action Hépatocytaire (Marschall et al, Gastroenterology 2006)

12 AUDC: Mécanismes d Action (Corpechot, 2008)

13 Récepteurs Nucléaires (Cai and Boyer, Expert Opin Ther Targets, 2006)

14 Cholestase Approche Pratique n Diminution prédominante de la sécrétion biliaire Exclusion des maladies caractérisées par une défaillance globale des fonctions de l'hépatocyte (cirrhoses, hépatites cytolytiques) n Syndrome de cholestase: n clinique : Prurit, ictère à urines foncées (inconstant +++) n biologique : phosphatases alcalines (>1,5 N) et/ou γgt (> 3 N), en l'absence d'élévation importante des transaminases. BC, en l'absence de signes d IHC. n Aiguë vs chronique (> 6 mois)

15 Cholestase Démarche Diagnostique Imagerie du foie et des voies biliaires (échographie scanner) Obstacle sur les voies biliaires? oui non Diagnostic (tumeurs, calculs, ) Diagnostic?

16 Cholestase - Mécanismes

17 Cholestase Chronique sans Obstacle Patent sur les Voies Biliaires Renseignements Fournis par la PBH Histologie Hépatique Anomalies des canaux biliaires Absence d anomalies des canaux biliaires N.B. Parfois, anomalies macroscopiques des voies biliaires présentes mais non vues (par exemple: échographie et CSP)

18 Cholestase Chronique Sans Anomalie des Canaux Biliaires Anomalies «morphologiques» hépatiques +++ Anomalies «morphologiques» Absentes (Causes hépatocytaires) Anomalies des canaux biliaires présentes mais non vues

19 Anomalies «Morphologiques» Hépatiques Compression à minima des voies biliaires? Cytokines? n Anomalies histologiques diagnostiques : n Infiltration tumorale (sein, lymphome). n Surcharges : amylose, glycogène, protoporphyrine, lipides complexes n Anomalies histologiques d'orientation («lésions élémentaires») n Granulomatoses (sans cholangite). n Péliose. n Dilatation des veines centrolobulaires et des sinusoïdes. n Hyperplasie nodulaire régénérative : +++.

20 Lésions Élémentaires Non Biliaires et Cholestase n Granulomatoses : sarcoïdose, infections, médicaments, affections malignes, vascularites, maladies intestinales. n Péliose ; dilatations sinusoïdales : œstroprogestatifs, androgènes, azathioprine, infections chroniques sévères, affections malignes, collagénoses, SIDA, Rendu-Osler, causes d élévation Pression veines hépatiques. n Dilatation des veines centrolobulaires : causes d élévation Pression veines hépatiques (insuffisance cardiaque). n HNR : PAR, insuffisance cardiaque, Rendu-Osler, médicaments: azathioprine, HAART

21 Hyperplasie Nodulaire Régénérative

22 Cholestase Chronique de Cause Hépatocytaire Diminution de la secrétion biliaire hépatocytaire en l'absence de souffrance cellulaire sévère. n Cholestase histologique pure : n Génétiques : cholestase récurrente bénigne. n Acquises : cholestase paranéoplasique (cytokines type TNF, IL1) Cancer du rein. Lymphomes. n Cholestase et fibrose : n Cholestase fibrosante des hépatites B et C chez l'immunodéprimé n PFIC N.B. : médicaments et cholestase chronique : atteinte canalaire.

23 Cholestase Chronique sans Obstacle Patent sur les Voies Biliaires Histologie Hépatique Anomalies des canaux biliaires Absence d anomalies des canaux biliaires

24 Cholangite Destructrice Granulomateuse

25 Cholangite Destructrice Lymphocytaire

26 Cholangite Fibreuse et Oblitérante

27 Lésions Elémentaires des Canaux Biliaires n Cholangite : n Destructrice non suppurée : Lymphocytaire (CBP, CSP, VHC, VHE, Medic, HAI) Granulomateuse (CBP, Medic, Sarcoïdose, VHC) n Fibro-oblitérante (CSP, CSS, Sarcoïdose) n Néoplasique (lymphome, mastocytose, histiocytose) n (Neutrophilique: dermatose neutrophilique) n Autres : n Réaction ductulaire n Ductopénie n Canaux multiples et dilatés dans tissu conjonctif (FHC) N.B. : échantillonnage, > 10 EP

28 Plan de coupe 1

29 Plan de coupe 2

30 Maladies Chroniques des Petites Voies Biliaires de l Adulte n Maladies cholestatiques primitives n CBP n CSP n Ductopénie idiopathique n Maladies de système n Sarcoïdose n Mucoviscidose n Etiologie spécifique n CS Secondaire n Médicaments n Rejet de greffe n Nutrition parentale n Anomalies génétiques: MDR3, protoporphyrie n GVH n Paranéoplasique (Hodgkin)

31 Maladies des Voies Biliaires Intrahépatiques (Mayo Clinic) CBP 65% 2082 patients CSP 28% Ductopénie médicamenteuse 0,5% Sarcoïdose 0,7% Ductopénie idiopathique 1,2% Ludwig, 1998 Rejet chronique 3% Paucité des CB intrahépatiques 1,6%

32 Cholestase Chronique de l Adulte Démarche Diagnostique EASL Guidelines, J Hepatol 2009

33 Cholangiopathies Médicamenteuses Chroniques n Principaux médicaments : n Neuroleptiques de type phénothiazine (chlorpromazine +++) n Antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, imipramine) n Dérivés arsenicaux, (Ajmaline) n Autres médicaments : n Ampicilline, flucloxacilline, erythromycine, tétracycline, triméthoprime - sulfaméthoxazole n Carbamazepine, halopéridol, phénytoine, barbituriques n Plantes médicinales : germandrée, chaparral n Mécanismes : immunoallergique?, production hépatocytaire d'un métabolite toxique? (Lakehal et al, Chem.Res.Toxicol, 2001)

34 Cholestase Chronique de l Adulte Démarche Diagnostique PBH ou cholangio? EASL Guidelines, J Hepatol 2009

35 Cholestases Chroniques Anictériques Inexpliquées (1) n = 79 (echo, anti-tissus, médicaments, virus Ө) (Sapey et al, GCB 1999) PBH CPRE * Diagnostics formels: n = 21 (27 %) CSP: n=10 (13%) (5 seulement avec PAL > 2N) HNR: n = 4, granulomatose: n = 3, cirrhose cryptogénétique: n = 2; Caroli (FHC): n = 1; ductopénie idiopathique: n = 1 * Aucun diagnostic: n = 5 (7%) * Lésions diverses: Cholangite histo: n = 22 (28%) (CBP sero Ө, CSP petits canaux?) lésions sinusoidales: n = 6, stéatose (+/- NASH): n = 6, «hépatites»: n = 7, VBIH anormales sans lésions histo: n = 1

36 Cholestases Chroniques Anictériques Inexpliquées (2) n CPRE anormales: n = 11 Associées quasi constamment à lésions histologiques biliaires (10/11) n Lésions histologiques: n = 74 (lésions biliaires majoritaires) PBH : examen de première intention pour cholestase chronique inexpliquée vs CPRE (Sapey et al, GCB 1999) N.B. Développement de la Bili-IRM: Bili-IRM (non invasif) vs PBH (invasif)!

37 Cholestase Chronique Démarche Diagnostique (Contexte, médicaments, anomalies extra-hépatiques, famille ) EASL Guidelines, J Hepatol 2009

38 Association de Plusieurs Mécanismes Exemple: Hodgkin n Infiltration tumorale: Foie Voies biliaires (+ adénopathies compressives) n Cholestase «cytokinique»: Hépatocytaire Canalaire (ductopénie)