Voie orale : Influence de la forme pharmaceutique sur la pharmacocinétique du PA
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- Jean-Baptiste Lamarche
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1 UMR Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux de Montpellier Voie orale : Influence de la forme pharmaceutique sur la pharmacocinétique du PA Dr Sylvie Bégu 1
2 Intérêts de la formulation pharmaceutique Introduction Mise au point d un produit optimisé à partir d une molécule thérapeutique efficace et dotée de propriétés physico chimiques et/ou physiologiques optimales. La formulation permet d optimiser son efficacité tout en réduisant les effets secondaires : ratio bénéfice/risque Avantages du concept de formulation - choix de la voie d administration la plus économique - contrôle de la libération du PA - diminuer la fréquence des prises - amélioration de l observance - maintient de la concentration efficace - amélioration de la biodisponibilité - réduction des effets secondaires Limites de la formulation - cout - transposition d échelle 2
3 Forme pharmaceutique = Introduction 1 ou plusieurs principes actifs + des excipients de formulation et de biodisponibilité (solubilité, promoteur d absorption) + des procédés technologiques 3
4 Voie d administration Introduction Formes pharmaceutiques à libération modifiée À libération accélérée A libération retardée A libération ralentie Formes pharmaceutiques à libération contrôlée ou prolongée 4
5 Introduction Modulation des formes pharmaceutiques en fonction de la voie d administration: - Voie orale - Voie intraveineuse - Voie ophtalmique - Voie cutanée 5
6 Partie 1 Les formes pharmaceutiques de la voie orale 1. LES FORMES CONVENTIONNELLES liquides : solution, sirop, suspension solides : poudre, gélule, comprimé 2. LES FORMES A LIBERATION MODIFIEE Partie 2 Stratégie de formulation pour améliorer la biodisponibilité 6
7 Les formes pharmaceutiques de la voie orale Partie 1 Les formes pharmaceutiques de la voie orale Caractéristiques de la voie orale Bouche : - circulation sublinguale importante - villosités Estomac : - surface d absorption faible : 0.11 m 2 - ph acide : 1.2 (suc gastrique) Intestin grêle : -surface d absorption importante : 300 m 2 grâce aux microvillosités - ph neutre : 7 à 7.4 Colon : - faible surface : 0.3 m 2 - absorption des formes à libération prolongée 7
8 Étapes de la voie orale Trois étapes majeures : libération, dissolution et absorption Libération Médicament = P.A. + excipients + technologie Dissolution Dispersion solide du P.A. Dispersion moléculaire du P.A. Absorption sang 8
9 Les formes pharmaceutiques de la voie orale 1. Formes pharmaceutiques conventionnelles Formes pharmaceutiques liquides - solution (sirop) - suspension - émulsion Formes pharmaceutiques solides - poudre - granules - comprimé - gélule 9
10 Les formes pharmaceutiques de la voie orale Les formes liquides avantages - homogènes - facilement administrables - généralement bien tolérées - pas de problème de délitement ou de dissolution dans le TGI inconvénients - instabilité, contamination microbienne (solvant : eau ou sirop) - conditionnement lourd et fragile (verre) Les formes solides - formes dites sèches - petit volume - stabilité accrue = longue conservation - dose précise et déterminée par unité 10
11 Les formes pharmaceutiques LIQUIDES de la voie orale a. Formes galéniques liquides = liquide pour administration orale (Phée. Eur.) contenant un PA (1 ou plus) et des substances auxiliaires (ou excipients) Nature des formes liquides : - solution aqueuse, huileuse ou alcoolique - sirop - émulsion - suspension Utilisation : - prêt à l emploi - à reconstituer : poudre ou granulé - à diluer : préparations liquides concentrées Conditionnement : unidose ou multidose Administration : en fonction de la précision demandée par le PA : - volume (par ex : 5ml et ses multiples) - petit volume : compte goutte, seringue 11
12 Les formes pharmaceutiques LIQUIDES de la voie orale 1. Les solutions aqueuses SOLUTION STAGO DILUÉE Solution buvable : Flacon de 550 ml. Boldo, teinture Kinkéliba, teinture Camomille, teinture Solidage, teinture p c à s 2,7 mg 2,4 mg 4,05 mg 1,8 mg Excipients : huile essentielle de menthe poivrée, glycérol, alcool, tartrazine (E 102), arôme banane, carbonate monosodique, parahydroxybenzoate de méthyle sodé (E 219), macrogol 400, saccharine sodique, sorbitol à 70 % (cristallisable), eau purifiée. 12
13 Les formes pharmaceutiques Les formes pharmaceutiques LIQUIDES de la la voie voie orale orale 2. Les sirops Définition : Préparations aqueuses de saveur sucrée et de consistance visqueuse. Composition : - Eau - Saccharose (environ 65%, minimum 45% m/m) densité proche de 1,32 - PA - Substances auxiliaires Conservation : altération liée à la concentration en sucre : - faible : contamination microbienne - forte : cristallisation du saccharose 13
14 Les formes pharmaceutiques LIQUIDES de la voie orale EUPHON sirop Sirop : Flacons de 150 ml et de 300 ml, avec godet de 15 ml gradué à 2,5 ml, 5 ml, 7,5 ml, 10 ml et 15 ml. Codéine Érysimum officinale, extrait sec aqueux sur maltodextrine * p 15 ml 15 mg 45 mg Excipients : acide citrique monohydraté, rouge cochenille A (E 124), arôme naturel de framboise (alcoolat, alcoolature et extraits concentrés de framboise), alcool, solution de saccharose, eau purifiée. Conservateurs : parahydroxybenzoates de méthyle (E 218) et de propyle (E 216). Titre alcoolique : 2,7 % (v/v). Teneur en alcool absolu : 320 mg/15 ml. Teneur en saccharose : 10,28 g/15 ml. 14
15 Les formes pharmaceutiques Les formes pharmaceutiques LIQUIDES de de la la voie voie orale orale 3. Suspensions Définition : Préparations généralement liquides constituées par un ou plusieurs solides dispersés sous forme de fines particules dans un milieu de dispersion encore appelé phase dispersante ou externe ou continue. Cas des PA peu soluble dans l eau Composition : - PA sous forme solide - substances auxiliaires : épaississant (gomme arabique), stabilisant (tensio actif), dispersant (tensio actif) Conservation : Si sédimentation : étiquetage: «agiter emploi» TRES UTLISEES 15
16 Les formes pharmaceutiques LIQUIDES de la voie orale PANFUREX Gé nifuroxazide Suspension buvable à 4 % : Flacon de 90 ml, avec cuillère-mesure de 5 ml. Suspension buvable : Nifuroxazide (DCI) p c mes 220 mg Excipients : parahydroxybenzoate de méthyle, polysorbate 80, saccharine sodique, cellulose dispersible (Avicel RC 591), glycérol, eau purifiée, arôme banane (dont saccharose). Teneur en sodium : 39 mg pour 100 g, soit 2,14 mg par cuillère-mesure. INDICATIONS Traitement de la diarrhée aiguë. 16
17 Les formes pharmaceutiques SOLIDES de la voie orale *FLUVERMAL flubendazole Suspension buvable à 2 % : Flacon de 30 ml, avec cuillère-mesure de 5 ml, boîte unitaire. Suspension buvable : Flubendazole (DCI) Excipients : saccharose, carbomère (carbopol 974P), laurylsulfate de sodium, arôme banane, hydroxyde de sodium (qsp ph = 6,1-6,5), eau purifiée. Conservateur : parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219). Teneur en saccharose : 1,40 g/c mes p c mes 100 mg 17
18 Les formes pharmaceutiques SOLIDES de la voie orale b. Formes galéniques solides 1. Les poudres Définition : Préparations constituées par des particules solides, libres, sèches et plus ou moins fines. Les poudres contiennent un ou plusieurs PA additionnés ou non de substances auxiliaires, et, si nécessaire, de matières colorantes autorisées et d aromatisants. Catégories : Poudre simple ou poudre composée À utiliser tel quel ou à reconstituer dans de l eau avant administration Attention : homogénéité de taille sinon ségrégation 18
19 Les formes pharmaceutiques Les formes pharmaceutiques SOLIDES de la voie orale orale Problèmes spécifiques : - Substances volatiles : Cas du menthol, du camphre :volatilisation prévenue ou retardée par l utilisation de : sachets scellés papier glacé ou cireux double enveloppe - Mélanges eutectiques : = combinaison de solides qui donne un mélange liquide à t c ambiante phénol, camphre, menthol, thymol, antipyrine, phénacétine, acétanilide, aspirine - Mélanges hygroscopiques et déliquescents substances avec une affinité pour l humidité diluants inertes, double enveloppe 19
20 Les formes pharmaceutiques Les formes pharmaceutiques SOLIDES de la voie orale orale Contrôles : - granulométrie (QLS) - uniformité en teneur (UV, HPLC) - uniformité de masse (cas de unidoses) Conditionnement - Type de poudre En fonction de la dose : - unidose - multidose Nature des récipients : sachet (aluminium + film plastique thermosoudé) paquet (officinale) vrac gélules Nature du contenu : poudre effervescente substances acides + carbonates, bicarbonates + H 2 O -> CO 2 poudre stabilisée (traitement de mat. premières pour palier à la modification du PA) 20
21 Les formes pharmaceutiques Les formes pharmaceutiques SOLIDES de la voie orale orale Doliprane sachet Principe actif : Paracétamol (DCI) Excipient : Amidon de riz, Glycérol distéarate, Magnésium stéarate (E572), 21
22 Les formes pharmaceutiques Les formes pharmaceutiques SOLIDES de la voie orale orale 2. Les capsules Définition : Préparations de consistance solide, constituées d une enveloppe dure ou molle, de forme et de capacité variable, contenant généralement une dose unitaire de PA. Principe : Altération de la paroi de la capsule par les sucs digestifs -> libération du contenu donc du PA Composition : Enveloppe Contenu Consistance variable : solide, liquide ou pâteuse, ne doit pas générer de dégradation de l enveloppe. 22
23 Les formes pharmaceutiques Les formes pharmaceutiques SOLIDES de la voie orale orale 2.1. Capsules dures = gélules Définition : Comportent une enveloppe constituée par 2 parties cylindriques ouvertes à une extrémité et dont le fond est hémisphérique. Le ou les PA sont introduits dans l une des deux parties (corps) puis la seconde (coiffe) est emboîtée sur la première. Composition : Enveloppe : gélatine seule faible teneur en eau (15%) Contenu forme solide 23
24 Les formes pharmaceutiques Les formes pharmaceutiques SOLIDES de la voie orale orale DOLIPRANE 500 mg formes orales paracétamol Gélule (jaune et bleu) : Boîte de 16, sous plaquettes thermoformées. Composition p gélule Paracétamol (DCI) 500 mg Excipients : amidon de riz, distéarate de glycérol, stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E 171), jaune de quinoléine (E 104), oxyde de fer rouge (E 172), bleu patenté V (E 131). 24
25 Les formes pharmaceutiques Les formes pharmaceutiques SOLIDES de la la voie voie orale orale 2.2. Capsules molles Définition : Capsules à enveloppe molle dont l enveloppe est en une seule partie. Caractéristiques - composition : Enveloppe : composition : gélatine + glycérine ou sorbitol enveloppe plus épaisse que celle des gélules formées, remplies et fermées au cours du même cycle de fabrication Contenu : état liquide, solide ou pâteux solides dissous ou dispersés dans une substance auxiliaire appropriée 25
26 Les formes pharmaceutiques Les formes pharmaceutiques SOLIDES de la voie orale orale MÉTÉOSPASMYL alvérine, siméticone Capsule molle (blanche) : Étuis de 20 et de 30, sous plaquettes thermoformées de 10. Alvérine (DCF) citrate Siméticone (DCI) Excipients : gélatine, glycérol, dioxyde de titane. p capsule 60 mg 300 mg 26
27 Les formes pharmaceutiques Les formes pharmaceutiques SOLIDES de la la voie voie orale orale 3. Les comprimés Définition : Phée Eur. Préparations de consistance solide, contenant une unité de prise d un ou plusieurs PA et sont obtenus en agglomérant par compression un volume constant de particules. Classification : pelliculé filmé dragéifié Caractéristiques : - avalés, croqués, à dissoudre ou à désagréger dans de l eau avant la prise - libère le PA à différents étages du TGI - forme variable généralement cylindrique - solides mais certains sécables 27
28 Les formes pharmaceutiques Les formes pharmaceutiques SOLIDES de la la voie voie orale orale 28
29 Partie 1 Les formes pharmaceutiques de la voie orale 1. LES FORMES CONVENTIONNELLES liquides : solution, sirop, suspension solides : poudre, gélule, comprimé 2. LES FORMES A LIBERATION MODIFIEE 3. LES FORMES A LIBERATION CONTROLEE Partie 2 Stratégie de formulation pour améliorer la biodisponibilité 29
30 Les formes pharmaceutiques à libération modifiée 2. Formes pharmaceutiques à libération modifiée Définition - Préparation dont la vitesse de libération du PA sera différente d une forme conventionnelle destinée à la même voie d administration. - Obtention d une cinétique différente Catégories - formes à libération accélérée ex : cpé effervescent - formes à libération retardée ex : gastro-résistance - formes à libération prolongée vitesse de libération ralentie =>augmentation de la durée d action 30
31 Les formes pharmaceutiques à libération modifiée Courbes de biodisponibilité de formes à libération modifiée 31
32 Les formes pharmaceutiques à libération modifiée Cas des comprimés La pharmacopée européenne définit les comprimés comme «des préparations solides contenant une unité de prise d un ou plusieurs PA. Il sont généralement obtenus en agglomérant par compression un volume constant de particules.» On distingue 8 catégories: - non enrobés - enrobés - effervescents - solubles - dispersibles - orodispersibles - gastro resistants - à libération contrôlée Comprimés matriciels Comprimés pelliculés 32
33 Les formes pharmaceutiques à libération modifiée A libération accélérée Principe - Augmenter la libération du PA, généralement pour obtenir une forme dont la dissolution est rapide voire flash. - Obtention de solution ou de suspension du PA qui est alors administrée ou de formes destinées à une dissolution dans la cavité buccale Avantages - facilité d administration - ne nécessité pas l avalement de la forme - facilité et rapidité de la prise - meilleure absorption du PA 33
34 Les formes pharmaceutiques à libération modifiée Comprimés effervescents provoque la désintégration rapide de la forme permet une dissolution donc plus rapide (< 1 min.) Excipients : - acide organique (acide citrique, fumarique ) - base (bicarbonate de Na, K) => génération de CO 2 Comprimés dispersibles meilleure dissolution dans un verre d eau qu in vivo Comprimés orodispersibles à faire fondre dans la bouche ex : Orosolupred Formes lyophilisées (pas comprimés) - combinaison d excipients solubles dans l eau avec le PA -formation dans un blister puis lyophilisation ex : Lyoc : Spasfon Lyoc Vogalib 34
35 Les formes pharmaceutiques à libération modifiée Ne pas confondre comprimés orodispersibles et comprimés sublinguaux! 35
36 Les formes pharmaceutiques à libération modifiée A libération ralentie : comprimés osmotiques formes flottantes Comprimés osmotiques Principe : Délivrance du PA à vitesse constante (cinétique d ordre zéro) Libération par phénomène osmotique grâce à un noyau soluble hypertonique Mode d action : - diffusion de l eau à l intérieur du système au travers d une membrane semi-perméable - gonflement du compartiment intérieur par absorption - expulsion du PA au travers d un orifice calibré 36
37 Les formes pharmaceutiques à libération modifiée Système push-pull OROS : - PA peu solubles et de 1/2 vie courte - PA très soluble rapidement résorbés Membrane semi-perméable H 2 O Micro-orifice de libération PA + excipients H 2 O H 2 O PA 37
38 Les formes pharmaceutiques à libération modifiée Composition des systèmes push-pull: -cp pelliculé avec agent d enrobage: acétate de cellulose =membrane semi-perméable -orifice de 250 à 500 µm - noyau en bicouche : partie sup.: PA + excipients partie inf.: agent osmotique (NaCl) + dérivé cellulosique 38
39 Les formes pharmaceutiques à libération modifiée Intérêt des comprimés osmotiques - libération indépendante du ph - vitesse constante - délai d action : 2 à heures - durée de libération : 8 heures - excrétion de la membrane - ne pas couper, ne pas broyer Exemples Chronadalate PA = nifédipine, inhibiteur calcique 1 cp/j le matin 39
40 Les formes pharmaceutiques à libération modifiée 40
41 Les formes pharmaceutiques à libération modifiée Formes flottantes Principe des systèmes flottants - rétention dans l estomac à la surface du liquide stomacal Formulation - formes à faible densité : PA+ hydrocolloïde + excipient - formes générant in situ des micro-réservoirs d air ou de gaz Mode d action - diffusion du suc gastrique dans le comprimé - solubilisation de l hydrocolloïde : formation d un gel - maintien de la forme et évite la désagrégation - densité faible = flotte - dissolution et diffusion du PA hors de la forme pharmaceutique 41
42 Les formes pharmaceutiques à libération modifiée Gaviscon Pansement digestif (reflux gastro-œsophagien) mélange : alginate (forme in situ un hydrogel) => flottabilité d une masse visqueuse de ph > ph gastrique 42
43 Les formes pharmaceutiques à libération modifiée A libération retardée Comprimés gastro résistant Principe Libération retardée dans le TGI, après le passage de l estomac : formes gastro-résistantes Intérêts - protection du PA contre les sucs gastriques : dégradation - éviter le contact PA - muqueuse gastrique : ulcère -cibler la portion du TGI pour l absorption ou pour l action du PA Formulation Pelliculage du comprimé en turbine ou en lit d air fluidisé 43
44 Les formes pharmaceutiques à libération modifiée Excipient d enrobage gastro résistants - acétophtalate de cellulose - phtalate d HPMC : type 5 et type 5.5 ph proximal : 5 ph distal : copolymères de l acide métacrylique (Eudragit ) gamme fonction du ph de libération Exemples : - comprimés GR : Voltarène protection de la muqueuse gastrique 44
45 Partie 1 Les formes pharmaceutiques de la voie orale 1. LES FORMES CONVENTIONNELLES liquides : solution, sirop, suspension solides : poudre, gélule, comprimé 2. LES FORMES A LIBERATION MODIFIEE 3. LES FORMES A LIBERATION CONTROLEE comprimés matriciels comprimés pelliculés Partie 2 Stratégie de formulation pour améliorer la biodisponibilité 45
46 Comprimés matriciels à libération contrôlée 3. Formes pharmaceutiques à libération contrôlée - comprimés matriciels - comprimés enrobés Comprimés matriciels Incorporation du PA dans une matrice polymérique Réaction du polymère aux liquides biologiques Libération contrôlée du PA Contrôle de la libération en fonction - du type de PA - du type de polymère - de l addition d autres excipients - de la composition relative du système 46
47 Comprimés matriciels à libération contrôlée 1. Processus de libération du PA dans les cpes matriciels - pénétration de l eau dans la matrice du fait des gradients de concentration - dissolution des cristaux et des agrégats de polymorphes de PA - dissolution des excipients - diffusion des ions/molécules de PA et/ou des excipients dissous du fait du gradient de concentration - gonflement et/ou dissolution du polymère Ces phénomènes peuvent être utilisés pour contrôler de manière efficace les cinétiques de libération : augmentation ou diminution. 47
48 Comprimés matriciels à libération contrôlée Trois types de processus de transport de masse sont impliqués dans le contrôle de la libération de PA à partir de comprimés matriciels polymériques: - processus diffusionnel - gonflement du polymère - dissolution du polymère Processus seul ou combinaison pour contrôle efficace. 48
49 1. Processus diffusionnels Comprimés matriciels à libération contrôlée Trois espèces peuvent diffuser: - l eau dans le comprimé - le PA hors du système - les molécules de polymère désenchevêtrées dans le milieu de libération Vitesse de diffusion d un e espèce suivant la loi de Fick dm/dt= -AD dc/dx La vitesse des processus diffusionnels de transport de masse (dm/dt) augmente proportionnellement à une augmentation - de la surface disponible pour la diffusion (A) - de la mobilité de l espèce diffusant (D) - de la différence de concentration (dc) une diminution des chemins de diffusion (dx) 49
50 Comprimés matriciels à libération contrôlée 2. Gonflement du polymère Grande importance suivant les propriétés du polymère Conséquences du gonflement du polymère - augmentation des chemins de diffusion pour le PA diminution de la vitesse de libération - augmentation de la mobilité des macromolécules augmentation mobilité des molécules/ions PA incorporés augmentation de la vitesse de libération Diffusion du PA limitée dans la partie sèche (non gonflée) 50
51 Comprimés matriciels à libération contrôlée Gonflement = Relaxation des chaines polymériques : Atteinte de la concentration d eau critique (sp du polymère) : augmentation de la mobilité des macromolécules Apparition d un «front de gonflement» : séparation partie non gonflée (mobilité réduite)/partie gonflée (mobilité accrue 51
52 Comprimés matriciels à libération contrôlée 3. Dissolution du polymère En fonction des propriétés des polymères : dissolution ± rapide diminution des chemins de diffusion augmentation de la vitesse de libération des PA 52
53 Comprimés matriciels à libération contrôlée 1. Processus de libération du PA dans les cpes matriciels 2. Formulation de comprimés matriciels polymériques - Cas de HPMC hydroxypropylmethylcellulose : agent matriciel très courant Formule Contrôle de la libération par combinaison des 3 processus diffusion, gonflement et dissolution - Autres polymères utilisés - dérivés cellulosiques : ethyl cellulose - polymères acryliques - alginates 53
54 Comprimés matriciels à libération contrôlée 3. Contrôle de la vitesse de libération du PA avec les comprimés matriciels a. Nature du polymère (partie 2.) b. Ratio «charge initiale en PA/ solubilité du PA» - seuls les molécules/ions dissous sont disponibles à la diffusion - cristaux et agrégats amorphes de PA ne diffusent pas Si taux initial de PA est sup à solubilité du PA: tout le PA n est pas dissous et donc dispo lors de la pénétration de l eau dans le système. Coexistence PA dissous et non dissous : formation d un «front de diffusion» Schéma Font d érosion : sépare le milieu de libération de la matrice 54
55 Comprimés matriciels à libération contrôlée Les vitesses relatives d évolution des 3 fronts : érosion, diffusion et gonflement déterminent la longueur des chemins de diffusion et la mobilité du PA et donc la vitesse de libération. 55
56 Comprimés matriciels à libération contrôlée c. Interactions PA-polymère interactions ion/ion : Cas des PA et polymères chargés : Forces attractives ou répulsives entre PA et matrice Si on recherche ralentissement de la vitesse de libération d un PA chargé négativement: formuler dans une matrice chargée positivement et insoluble dans le tractus gastro intestinal d. Paramètres de procédés : pression de compression Action sur la porosité du comprimé et donc sur la diffusion 56
57 Partie 1 Les formes pharmaceutiques de la voie orale 1. LES FORMES CONVENTIONNELLES liquides : solution, sirop, suspension solides : poudre, gélule, comprimé 2. LES FORMES A LIBERATION MODIFIEE 3. LES FORMES A LIBERATION CONTROLEE comprimés matriciels comprimés pelliculés Partie 2 Stratégie de formulation pour améliorer la biodisponibilité 57
58 Comprimés pelliculés à libération contrôlée Comprimés pelliculés pelliculage ou enrobage par film 1. Techniques utilisées Enrobage Dragéification : Enrobage pharmaceutique dérive de la confiserie (dragées) Procédé multi étapes délicates et chronophages (3 jours pour 1 lot de cps) Enrobage à sec par double compression (1960) Nécessité de machines à comprimer spéciales Pelliculage par film (laboratoire Abbot 1964) : principale technique de macro enrobage - Procédé permettant de déposer sur support solide (cristaux, grains, granules, comprimés) une mince pellicule de film polymérique 20 à 100 µm - Procédé simple en 1 étape - Grande possibilité de fonctionnalités en fonction du polymère pour contrôler la libération du PA 58
59 Comprimés pelliculés à libération contrôlée Intérêts du pelliculage - suppression des caractères organoleptiques - amélioration de l aspect esthétique de la forme pharmaceutique - conserver les caractéristiques macroscopiques (gravures et barrettes de séccabilité) - réduction des poussières et protection contre les salissures - protection des PA fragiles (lumière, photolyse, oxygène et humidité) - résolution des pbs d incompatibilité entre PA : séparation physique par enrobage - amélioration des pptés mécaniques (transport) - modification des pptés de libération des PA 59
60 Comprimés pelliculés à libération contrôlée 2. Formulation pour pelliculage La formulation qualitative du liquide d enrobage intègre toutes les ingrédients nécessaires aux propriétés requises: - polymères - plastifiants - substances de charges ou pigments - solvants Formulation de comprimés présentant des profils de libération de PA différents. 60
61 Partie 1. Influence de la forme pharmaceutique sur la cinétique Partie 2. Stratégie de formulation pour améliorer la biodisponibilité Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés 1. Polymères 2. Transporteurs de bas PM 3. Lipides 61
62 Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés 1. Polymères Avantages de systèmes de libération à base de polymères: Ex : - libération localisée du PA : réduction des effets secondaires systémiques - libération prolongée du PA : diminution du nbre de prises, observance accrue - stabilisation du PA (ex proteines) Zoladex cancer de la prostate Gliadel tumeur au cerveau 62
63 Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés Carbopol Polymère hydrosoluble, de PM élevé (pas d absorption systémique) Réticulé et produit à partir de l acide acrylique Approuvé par la FDA : Carbopol 934P Rôle : Augmentation significative de l absorption intestinale de PA peptidique (héparine) Mode d action : Capacité à chélater les ions Ca2+ : interfère avec les jonctions intercellulaire et augmente la perméabilité paracellulaire Propriétés mucoadhésives 63
64 Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés Association polycaprolactone/eudragit Polycaprolactone : polymère biodégradable Eudragit polymère acrylique, polycationique et non biodégradable Formulation de nanoparticules d insuline pour voie orale Etude preclinique 64
65 Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés 2. Transporteurs de bas PM Utilisation de transporteurs ou agent complexant avec une affinité pour les structures des tissus tumoraux Tensio actifs Solubilisation de PA lipophiles par formation de micelles au dessus de la cmc Catégories de TA - non ioniques POE : polyoxyde d éthylène - anioniques SDS : sodium dodecyl sulfate attention aux interactions cellulaires - cationiques ammoniums quaternaires nbreux effets secondaires 65
66 Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés Vitamine Vitamine B12 Mécanisme naturel d absorption de la vitamine B12 Formulation et transport (laboratoire Acess) - de peptide ou proteines - de nanoparticules chargées en PA Limites Vitamine E-TPGS - faible capacité de chargement 66
67 Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés 3. Les lipides Les lipides formulés permettent d obtenir de nombreuses formes Les émulsions Les microémulsions Les systèmes auto émulsionnant: SEDDS et SMEDDS 67
68 Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés Microémulsions - fines gouttelettes (10 et 200 nm) - faible tension superficielle à l aide d un co-surfactant (0,6 nn/m) qui abaisse la TS et améliore la fluidité du film. - Formulation : -phase lipophile - phase hydrophile - tensioactif et d un co-surfactant - stable thermodynamiquement et transparentes. Les microémulsions : pas nécessairement des dispersions mais peuvent présenter une structure discontinue. Trois types de microémulsions : - huile dans l'eau (H/E) - eau dans l huile (E/H) - phases bicontinues 68
69 Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés Exemple : comparaison de 2 formulations galéniques de la cyclosporine A (classe BCS II) - Emulsion (Sandimmune ) 10% de cyclosporine A, huile de maïs, labrafil M2125 CS (HLB 3-4), glycérol, éthanol déshydraté 12,7%. Cette formulation est administrée dans de l eau, jus de fruit ou lait, et l émulsion huile dans eau se crée in situ. - Microémulsion (Neoral ) mélange de mono, di et triglycérides, d huile de maïs, d huile de ricin polyhydrogénées, de cremophor RH40 (HLB 14-16), de vitamine E (anti-oxydant), de propylène glycol, éthanol déshydraté (deux co-solvants). 69
70 Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés Contrôles: Taille des particules déterminée par dispersion dynamique par laser (PCS) : grande différence entre les deux formulations : Sandimmune : 900 à nm Neoral : 20 à 30 nm Stabilité thermodynamique : Sandimmune : instable Neoral : stable Biodisponibilité : Etude sur 24 hommes volontaires en bonne santé: augmentation de 40% de la biodisponibilité de la cyclosporine A avec Neoral. Avantages des microémulsions : Augmentation de la solubilité des substances actives Grande capacité de solubilisation Bonne stabilité Réduction de la variabilité intersujets Réduction de l effet des aliments 70
71 Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés Systèmes auto-émulsionnants Objectif : Maintenir le principe actif en solution après l administration. Composition - formulation sans eau - une phase lipophile, de tensioactifs et du principe actif. Principe : Formation spontanée d'une émulsion H/E ou E/H, au moment du contact avec le milieu gastro-intestinal. Les systèmes binaires : formulation simple Les systèmes d administration auto-émulsionnants (SEDDS) Les systèmes d administration auto-microémulsionnants (SMEDDS ) breveté par Gattefossé 71
72 Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés Amélioration de la biodisponibilité avec systèmes auto émulsionnants: - augmentation de la solubilité en maintenant le PA en dispersion moléculaire - augmentation de la surface d échange - rapidité d action - réduction de l effet des aliments - excellente reproductibilité - pas de variations inter sujets 72
73 Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés Systèmes binaires Composition : Simple mélange de PA et d excipients renforcateurs de la biodisponibilité : labrasol, gelucire, labrafil Catégorie Produit Nom chimique HLB TG à longues chaines TG à chaines moyennes Labrafil Gelucire 44/14 Labrasol Polyoxyethylated oleic glycerides Polyoxyethylated lauric glycerides Caprylacaproyl mono glycerides Mode d action Excipients capables de s auto émulsionner au contact de l eau de liquides du TGI: fine émulsion huile/eau avec dispersion très fine du PA
74 Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés Système SEDDS (self emulsifying drug delivery systems) Composition Solution d huile et de TA non ioniques avec HLB (hydrophile) (30 à 60% m:m). Mode d action Formation d une microémulsion H/E après une légère agitation dans l eau ou liquides biologiques. Forte concentration en TA : évite la précipitation des PA dans le lumen intestinal Grand pouvoir de solubilisation et de dispersion de PA donc augmentation de l absorption de PA lipophiles 74
75 ABSORPTION DES SYSTEMES AUTO-EMULSIONNANTS SEDDS SMEDDS Émulsion fine Fluides intestinaux Microémulsion Lipases pancréatiques AG + β-monoglycérides LIPOLYSE Micelles mixtes Sels biliaires : T.A. SOLUBILISATION A B S O R P T I O N Pgp CytP450 ph Réestérification TG + cholestérol + PL chylomicrons Voie lymphatique Veine porte 75
76 Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés Système SMEDDS : Application à la formulation de la SIMVASTATINE (classe II, ttt d hypercholesterolemie) Comparer la biodisponibilité de la simvastatine à partir du Zocor 20 mg et d une formulation SMEDDS. Formule SMEDDS Lipide Surfactant Co-surfactant Capryol 90 Propylène glycol monocaprylate HLB = 4 37% Bok Ki Kang et al. IJP Vol Cremophor EL Éther oxyde d huile de ricin HLB = 13 28% Carbitol Ethyldiéthylène glycol HLB = 17 28% 76
77 Agents améliorant la biodisponibilité de PA faiblement absorbés SMEDDS % libéré CAS DE LA SIMVASTATINE : RESULTATS IN VITRO Temps (h) Zocor cpe Profils de dissolution de la simvastatine à partir de formulations SMEDDS et Zocor 20 mg. Bok Ki Kang et al. IJP Vol Simvastatine solubilisée en fines gouttelettes ( : 33nm) dans le fluide intestinal biodisponibilité du P.A. classe II. % de libération de la simvastatine en 24h : - Zocor 20 mg : 40% - SMEDDS : 80% 77
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