Identification de microarns régulateurs de l expression du Glypican-3 dans le carcinome hépatocellulaire

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1 69 ème Journées Scientifiques de l AFEF Mercredi 28 Septembre 2011 Identification de microarns régulateurs de l expression du Glypican-3 dans le carcinome hépatocellulaire Marion Maurel INSERM U1053 Bordeaux

2 DÉCLARATION DE CONFLITS D INTÉRÊTS : Aucun conflit

3 MICROARNS ET CANCER Fonctions physiopathologiques (développement, différenciation, inflammation, ) Préférentiellement localisés dans des régions chromosomiques instables Calin GA et al, Proc Natl Acad Sci, 2004 Amplifications, translocations, délétions, mutations Leur expression est globalement réprimée dans les tissus tumoraux Lu J et al, Nature 2005 mirs identifiés comme suppresseur de tumeur ( famille Let-7 ) ou oncogène (mir-21) Finoux AL et al, Med Sci 2008 Schikel R et al, Oncogene 2008

4 2009 Méthode basée sur une stratégie lentivirale Mesure quantitative de la régulation post-transcriptionnelle Comparative entre différents types cellulaires

5 2009 Gènes d intérêts dans le CHC sont dérégulés au niveau posttranscriptionnel entre des cellules normales et tumorales Le GPC3 est régulé au niveau post-transcriptionnel via sa région 3 NT Cette régulation participe à la surexpression du GPC3 dans les cellules de CHC vs hépatocytes normaux

6 LE GLYPICAN-3 (GPC3) Famille des héparanes sulfates protéoglycanes Protéine extracellulaire attachée à la membrane par une ancre GPI (Glycosyl Phosphatidyl Inositol ) Co-recepteur membranaire de Wnt Surexprimée dans 72% des CHC Stimule la prolifération des cellules de CHC en activant la voie Wnt

7 OBJECTIFS Rechercher l ensemble des mirs capables de contrôler l expression du GPC3 via sa région 3 NT Identifier les mirs dont l altération d expression pourrait contribuer à la surexpression du GPC3 dans le CHC

8 PRINCIPE DU CRIBLE FONCTIONNEL lignée cellulaire HuH-7 Tomato Transfection Transcription transitoire Noyau 5 ARNm Tomato-3 NT 3 5 ARNm GFP-3 NT GPC3 Human mirna Mimic 3 96 Set V13.0 Qiagen (876 microarns) Traduction Dégradation Traduction Dégradation Tom GFP Dégradation Dégradation Cytoplasme Mesure de la fluorescence de la GFP et de la Tomato En présence d un mir irrelevant : En présence d un mir à tester : GFP/Tomato = a GFP/Tomato = b

9 GFP / Tomato SÉLECTION DES MIRS PAR CRIBLE FUNREG 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0, mirnas (Qiagen) 8 mirs font varier significativement le rapport GFP/Tomato

10 EST-CE QUE LES MIRS SONT EFFICACES SUR LE GPC3 ENDOGÈNE? mir GPC3 Ctrl GAPDH **, p < 0.01 ***, p < mirs sont validés sur la protéine endogène Validation sur l ARNm endogène par qpcr

11 RÉSULTATS MIRWALK VS RÉSULTATS DU CRIBLE mirwalk algorythme qui regroupe plusieurs programmes de prédiction basés sur la complémentarité des bases entre un ARNm cible et un mir mir n 1 mir n 5 3 mirs non prédits : Effet indirect? mir-96 et mir-1271 ciblent directement la région 3 NT du GPC3

12 QUELS SONT LES MIRS QUI ONT UN INTÉRÊT DANS LE CHC? Données de Yannick Ladeiro et de Jessica Zucman Rossi INSERM U874 CHC HBV+ **, p < 0.01 ***, p < Le mir-1271 est sous exprimé dans le CHC L expression du mir-1271 corrèle négativement avec l expression du GPC3

13 LE MIR-1271 EST-IL IMPLIQUÉ DANS LA CROISSANCE DES CELLULES DE CHC? **, p < 0.01 ***, p < Le mir-1271 inhibe la croissance cellulaire des HuH-7 La surexpression du GPC3 restaure la croissance cellulaire

14 CONCLUSION mir-1271, mir-96 mir-n 2, mir-n 6, mir-n 7 ARNm GPC3 CHC HBV+: mir-1271 ARNm GPC3 Croissance des cellules de CHC

15 REMERCIEMENTS INSERM U1053 Christophe Grosset Jean Rosenbaum Sandra Jalvy Delvaille Benoît Laloo Chantal Combe Laetitia Vachet Sandrine Loriot Francis Sagliocco INSERM U874 Jessica Zucman Rossi Yannick Ladeiro Plateforme de cytométrie SFR Transbiomed Vincent Pitard Merci de votre attention

16 GFP/Tomato EST-CE QUE LE MIR-1271 RECONNAIT SPÉCIFIQUEMENT LA RÉGION 3 NT DU GPC3? GPC3 wt : GPC3 mut : GUGCCAAA GUCCGAUA 1,2 1 0,8 *** 0,6 0,4 0,2 0 mir irrelevant mir-1271 mir irrelevant mir-1271 ***, p < GPC3 wt GPC3 mut

17 GFP/Tomato EST-CE QUE LE MIR-1271 ENDOGÈNE CONTRÔLE LE GPC3? 1,4 1,2 *** 1 0,8 *** 0,6 0,4 0,2 0 mir irrelevant mir-1271 antimir-1271 ***, p < Le mir-1271 inhibe l expression du GPC3 dans les HuH-7 et les snu 398

18 EST-CE QUE LES MIRS SONT EFFICACES SUR L ARNM DU GPC3 ENDOGÈNE? *, p<0.1 **, p < 0.01 ***, p < 0.001

19 NIVEAU D EXPRESSION DES MIRS

20 mir-n 2 n est pas détectable NIVEAU D EXPRESSION DES MIRS

21 NIVEAU D EXPRESSION DU GPC3

22 LOCALISATION GÉNOMIQUE mir-96 : cluster mir-1271 : intron ARL10 (ADP rybosilation factor like 10) mir n 2,6 et 7 : isolés RNAHYBRID mir-96 mir n 2 mir n 6 mir n 7

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